遺傳性血色沉積病的研究

遺傳性血色素沉著病是一種以鐵過度沉積導(dǎo)致組織損傷為特征的遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)包括全身癥狀、肝臟病變、心肌病、糖尿病、勃起功能障礙及關(guān)節(jié)病?？筛鶕?jù)血清鐵蛋白水平、鐵含量及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高以及基因檢測(cè)進(jìn)行確診。治療通常為連續(xù)性靜脈放血。病因遺傳性血色病有4種類型，分為1到4，取決于基因的突變1型：HFE基因突變2型(青少年血色病)：HJV和HAMP基因突變3型：TFR2基因突變4型(轉(zhuǎn)鐵蛋白病)：SLC40A1基因突變其他罕見的遺傳性疾病可引起肝臟鐵過載，但臨床癥狀常以其他器官功能衰竭所引起的癥狀和體征為主(如，低轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白血癥或無轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白血癥引起的貧血，或無銅藍(lán)蛋白血癥所引起的神經(jīng)障礙)。盡管不同類型的發(fā)病年齡有很大差異，但鐵過載的臨床結(jié)局是相似的。1型遺傳性血色病1型是經(jīng)典的遺傳性血色病，也稱為HFE-相關(guān)的血色素沉著癥。80%以上的患者是C282Y純合突變或C282Y/H63D復(fù)合型雜合突變。該病為常染色體隱性遺傳，在北歐血統(tǒng)中，該病的純合子頻率為1:200，雜合子頻率為1：8。在黑人和極少的亞洲人中，該病不常見。伴有臨床血色病的患者，83%是純合子。然而，原因仍不明確的是，通過基因頻率所預(yù)測(cè)的疾病表型(臨床疾病)不常見(即，許多純合的人不出現(xiàn)該疾病)。2型遺傳性血色病2型遺傳性血色病(青少年血色病)是一種罕見的由HJV基因或HAMP基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病，HJV基因可影響轉(zhuǎn)錄蛋白鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白，HAMP基因則直接編碼鐵調(diào)素。其常出現(xiàn)在青少年中。3型遺傳性血色病轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2(TFR2)是一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的蛋白，它的突變可導(dǎo)致一種罕見的常染色體隱性遺傳的血色病。4型遺傳性血色病4型遺傳性血色病(鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病)大多發(fā)生于南歐血統(tǒng)的人群中。它由常染色體顯性基因SLC40A1突變所引起，并影響膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合鐵調(diào)素的能力。轉(zhuǎn)鐵蛋白和銅藍(lán)蛋白缺乏在轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏時(shí)(低轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥或無轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥)，被吸收的鐵進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)不與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合而沉積于肝臟中。由于轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏，轉(zhuǎn)運(yùn)至紅細(xì)胞生成部位的鐵減少。在銅藍(lán)蛋白缺乏癥(無銅藍(lán)蛋白血癥)時(shí)，亞鐵氧化酶的缺乏會(huì)使Fe2+無法轉(zhuǎn)化為Fe3+;而這種轉(zhuǎn)換是與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合所必須的。轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的缺陷損害了鐵從細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存部位轉(zhuǎn)運(yùn)到血漿的運(yùn)輸，從而導(dǎo)致鐵在組織中沉積。病理生理正常人體鐵含量女性約為2.5g，男性約為3.5g。由于癥狀可在鐵過度沉積時(shí)才出現(xiàn)(如，>10to20g)，因此血色病可能在很晚的時(shí)候才可能識(shí)別，即使它是一種遺傳性疾病。女性中，絕經(jīng)前出現(xiàn)臨床癥狀并不常見，因?yàn)樵陆?jīng)(有時(shí)懷孕和生育)導(dǎo)致的鐵丟失延緩了鐵沉積。在HFE和非-HFE的血色病中，鐵過載的機(jī)制是胃腸道吸收的鐵增多，導(dǎo)致組織發(fā)生慢性鐵沉積。鐵調(diào)素是一種肝臟來源的多肽，它是鐵吸收重要的調(diào)控因素。當(dāng)鐵儲(chǔ)存增加時(shí)，鐵調(diào)素上調(diào)，通過膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用(參與鐵的吸收)，可防止正常人吸收和儲(chǔ)存過多的鐵。1型到4型的血色病有相同的病理基礎(chǔ)(如，鐵調(diào)素合成減少或活性缺乏)和主要的臨床特征?？偟膩碚f，當(dāng)鐵在器官內(nèi)沉積時(shí)，可催化反應(yīng)性游離氧自由基的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致組織損傷。其他機(jī)制可能影響特定的器官(如，皮膚色素沉著可由黑色素增加和鐵沉積導(dǎo)致)。在肝臟中，鐵相關(guān)的脂質(zhì)過氧化作用可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，從而刺激庫(kù)普弗細(xì)胞活化并釋放促炎細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子可激活肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白，導(dǎo)致肝纖維化的病理變化。癥狀和體征無論鐵過載的病因和病理生理學(xué)如何，鐵過載的臨床后果是類似的。專家曾經(jīng)認(rèn)為，除非發(fā)生顯著的器官損害，否則不會(huì)產(chǎn)生臨床癥狀。然而，器官損害是緩慢隱匿的，而乏力及非特異性的軀體癥狀常發(fā)生較早。例如，肝功能障礙可以表現(xiàn)為疲勞、右上腹痛及肝腫大。鐵過載和肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查異常常先于癥狀出現(xiàn)。在1型遺傳性(HFE)血色病中，癥狀與鐵沉積最嚴(yán)重的器官相關(guān)(見表遺傳性血色素沉著癥的常見表現(xiàn))。在男性患者中，早期的癥狀可能是性腺鐵沉積所致的性欲減退和陽痿。糖耐量減低或糖尿病是另一種常見的首發(fā)表現(xiàn)。有些患者可表現(xiàn)為甲狀腺功能減低。肝臟疾病是最常見的并發(fā)癥，并可能進(jìn)展為肝硬化;約20%～30%的肝硬化患者可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。肝臟疾病是最常見的死亡原因。心肌病伴心功能衰竭是第二常見的致命性并發(fā)癥。皮膚色素沉著(青銅色糖尿病)、遲發(fā)性皮膚卟啉病及手部癥狀性關(guān)節(jié)病也很常見。在2型血色病中，癥狀和體征包括進(jìn)展性肝腫大和性腺機(jī)能減退。在3型血色病中，癥狀和體征與1型(HFE)血色病類似。在4型血色病中，表現(xiàn)為前10年血清轉(zhuǎn)鐵蛋白升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度正?；蚪档?在患者20歲和30歲時(shí)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度進(jìn)行性增加。臨床表現(xiàn)較1型血色病輕，并伴有輕度肝功能異常和輕度貧血。診斷1、血清鐵蛋白水平、空腹血清鐵含量和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。2、基因檢測(cè)3、有時(shí)需肝活檢。癥狀和體征可能是非特異性的、隱匿的和逐步發(fā)展的，所以應(yīng)高度重視指標(biāo)的異常。當(dāng)患者出現(xiàn)典型的臨床癥狀，特別是同時(shí)出現(xiàn)上述表現(xiàn)，經(jīng)常規(guī)評(píng)估后仍無法明確病因，應(yīng)懷疑原發(fā)性血色病的可能。血色素沉著癥、肝硬化或肝細(xì)胞癌的家族史為一更為具體的線索。所有慢性肝病的患者應(yīng)對(duì)鐵過載進(jìn)行評(píng)估。血清鐵蛋白檢測(cè)是最簡(jiǎn)單最直接的早期檢查。遺傳性血色病通常存在鐵蛋白水平增高(女性>200ng/ml[>200mcg/L]，男性>250ng/ml[>250mcg/L])，但也可由其他疾病所引起，如炎性肝病(如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病)、癌癥、某些系統(tǒng)性炎性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥)或肥胖。如果鐵蛋白水平正常，還需進(jìn)一步檢查，包括空腹血清鐵(常>300mg/dL[>53.7mcmol/L])、鐵結(jié)合力(轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度;水平通常>50%)。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<45%對(duì)鐵過載有97%的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。在2型血色病中，鐵蛋白水平>1000ng/mL(>1000mcg/L)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>90%。在轉(zhuǎn)鐵蛋白或銅藍(lán)蛋白缺乏時(shí)，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(即，鐵結(jié)合能力)和血漿銅藍(lán)蛋白水平極低或難以測(cè)出?；驒z測(cè)可以診斷HFE基因突變導(dǎo)致的原發(fā)性血色病。約70%HFE基因C282Y純合子突變的患者，其鐵蛋白水平升高，但這些患者中僅有約10%有器官功能障礙的證據(jù)。臨床上顯著的鐵過載在HFE基因(即C282Y/H63D)雜合子突變的患者中更不常見。在不常見的情況下，即鐵蛋白和血清鐵檢查提示鐵過載，但基因檢測(cè)不存在HFE基因突變，尤其在年輕患者中，應(yīng)懷疑2型到4型原發(fā)性血色病。確診這些疾病的方法還在發(fā)展。高達(dá)80%的肝硬化和純合C282Y突變的患者，其鐵蛋白>1000ng/mL，AST和ALT升高，且血小板計(jì)數(shù)<200x103/μL(<200×109/L)。因肝硬化可影響預(yù)后，故當(dāng)鐵蛋白>1000ng/mL時(shí)，常需進(jìn)行肝活檢和組織鐵含量測(cè)定(如果可以的話)。肝穿刺活檢也被推薦用于血清鐵超載但遺傳評(píng)估陰性的患者。平掃M(jìn)R彈性成像是評(píng)估肝臟鐵含量及纖維化程度的一種無創(chuàng)性替代性檢查，已越來越精確。放血療法伴有臨床表現(xiàn)、血清鐵蛋白水平升高(特別是水平>1000ng/ml)或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高的患者，應(yīng)接受治療。無癥狀的患者僅需定期(如每年一次)進(jìn)行臨床評(píng)估，檢測(cè)血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及肝酶水平。放血療法是最簡(jiǎn)單最有效的去除過多鐵的方法。放血療法可延緩肝纖維化向肝硬化的發(fā)展，有時(shí)甚至可逆轉(zhuǎn)肝硬化而延長(zhǎng)生存期，但其不能防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生。每周或每?jī)芍芊叛s500ml(約250mg鐵)直到血清鐵降至50-100ng/mL。每周或每?jī)芍芊叛委熆赡苄枰掷m(xù)數(shù)月(如，若每周去除250mg鐵，去除10g鐵就需要40周)。當(dāng)血清鐵水平正常時(shí)，可間斷進(jìn)行放血治療以維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度在50-100ng/mL。糖尿病、心肌病、陽痿和其他性繼發(fā)性臨床表現(xiàn)按指征進(jìn)行處理。晚期纖維化或肝硬化的患者，由于鐵過載應(yīng)進(jìn)行肝細(xì)胞癌的篩查，可每6個(gè)月進(jìn)行一次肝臟超聲檢