2024年公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師之衛(wèi)生毒理學(xué)重點(diǎn)

第壹單元衛(wèi)生毒理學(xué)基本概念毒理學(xué)是研究外源化學(xué)物對生物機(jī)體的損害作用及其作用機(jī)制的科學(xué)。

毒理學(xué)的職能重要有二：①外源化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)；②評價(jià)有害作用在特定接觸條件下發(fā)生的機(jī)會(huì)。

目的：為制定防止外源化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生危害的措施提供科學(xué)根據(jù)。壹、毒物、毒性和毒性作用

（壹）概念

1.外源化學(xué)物、毒物和毒性

（1）外源化學(xué)物、毒物外源化學(xué)物是存在于人類的環(huán)境中，可由外界環(huán)境通過壹定的途徑與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，并展現(xiàn)壹定的生物學(xué)作用。外源化學(xué)物、化學(xué)物和外源化學(xué)毒物在此具有相似的含義。

毒物在壹定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起臨時(shí)或永久性的病理變化，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物。

在毒物與非毒物之間并沒有絕對的界線，使兩者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。只要到達(dá)壹定數(shù)量，任何物質(zhì)對機(jī)體都具有毒性。Paracelsus說：化學(xué)物質(zhì)自身并非毒物，只有在壹定劑量下才變成毒物。毒性還與物質(zhì)與機(jī)體接觸的途徑和頻率有關(guān)。

按化學(xué)物的用途及分布圍，可將毒物分為：工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分與添加劑、農(nóng)用化學(xué)物、嗜好品與曰用化學(xué)品、天然毒素、醫(yī)用藥物、軍事戰(zhàn)劑、放射性核素等。

（2）毒性是物質(zhì)對機(jī)體導(dǎo)致?lián)p害的能力。

（3）中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性變化後出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒分為急性中毒、慢性中毒、亞急性中毒。

2.有害作用

外源化學(xué)物的毒性作用又稱為毒效應(yīng)或損害作用，是外源化學(xué)物對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)變化。損害作用品有下列特點(diǎn)：

（1）機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命也許縮短。

（2）機(jī)體功能容量減少或機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力減少。

（3）機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。

（4）機(jī)體對其他某些環(huán)境原因不利影響的易感性增高。

（二）研究措施

1.體試驗(yàn)也稱為整體動(dòng)物試驗(yàn)。試驗(yàn)多采用哺乳動(dòng)物，常用8種：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、倉鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等。其成果原則上可外推到人。

2.體外試驗(yàn)運(yùn)用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行，多用于外源化學(xué)物對機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代轉(zhuǎn)化過程的深入研究。體外試驗(yàn)系統(tǒng)缺乏整體毒物動(dòng)力學(xué)過程，并且難以研究慢性毒作用。

3.人體觀測（急性中毒事故、受控的臨床試驗(yàn)），可以直接獲得有關(guān)人體的毒理學(xué)資料，臨床毒理學(xué)重要研究僅限于低濃度、短時(shí)間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。

4.流行病學(xué)研究對人群的直接觀測中獲得動(dòng)物試驗(yàn)所不能獲得的資料，長處是接觸條件真實(shí)。但流行病學(xué)研究干擾原因多。

（三）選擇毒性和靶器官

1.選擇毒性系指壹種化學(xué)物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體某壹組織器官有毒性，而對其他組織器官不具毒性作用。

2.靶器官外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。毒作用的強(qiáng)弱重要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不壹定是該物質(zhì)濃度最高的場所。

（四）毒性作用分類

化學(xué)物的毒性作用可根據(jù)其特點(diǎn)、發(fā)生的時(shí)間和部位進(jìn)行分類。

1.速發(fā)與遲發(fā)作用速發(fā)作用指某些化學(xué)物與機(jī)體接觸後在短時(shí)間出現(xiàn)的毒效應(yīng)。遲發(fā)作用指機(jī)體接觸化學(xué)物後，通過壹定的時(shí)間間隔才體現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。

2.局部與全身作用局部作用指發(fā)生在化學(xué)物與機(jī)體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用是指化學(xué)物吸取入血後，經(jīng)分布過程抵達(dá)體其他組織器官所引起的毒效應(yīng)。

3.可逆與不可逆作用可逆作用指停止接觸化學(xué)物後，導(dǎo)致的損傷可以逐漸恢復(fù)。不可逆作用是指停止接觸化學(xué)物後，損傷不能恢復(fù)，甚至深入發(fā)展加重。

4.過敏性反應(yīng)過敏性反應(yīng)也稱變態(tài)反應(yīng)，是壹種有害的免疫介導(dǎo)反應(yīng)。該反應(yīng)與壹般的毒性反應(yīng)不壹樣，需要有致敏和激發(fā)兩次接觸，不呈經(jīng)典的S型劑量-反應(yīng)曲線。

5.特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)是指某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)物體現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。

（五）生物學(xué)標(biāo)志

生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液後，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)後果的測定指標(biāo)，可分3種。

1.接觸生物學(xué)標(biāo)志是測定組織、體液或排泄物中吸取的外源化學(xué)物、其代物或其與源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為劑量（吸取劑量）、靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指標(biāo)，提供有關(guān)暴露于外源化學(xué)物的信息。

2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其他變化的指標(biāo)，對健康有害效應(yīng)的信息，包括反應(yīng)初期生物效應(yīng)標(biāo)志、構(gòu)造和／或功能變化標(biāo)志、疾病標(biāo)志3類。

3.易感性生物學(xué)標(biāo)志是個(gè)體對外源化學(xué)物的敏感性異常增高的指標(biāo)，即反應(yīng)機(jī)體先天具有或後天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。

（四）損害作用與非損害作用

損害作用是指導(dǎo)起機(jī)體的生物化學(xué)變化，功能紊亂或病理損害，或者減少對外加環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力，易感性增高。

非損害作用指機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力圍之，機(jī)體維持體穩(wěn)定的能力不應(yīng)有減少，機(jī)體對其他外界不利原因影響的易感性也不應(yīng)增高。二、劑量-反應(yīng)關(guān)系

（壹）劑量反應(yīng)關(guān)系的概念

1.劑量劑量可指外源化學(xué)物的數(shù)量：①予以機(jī)體的數(shù)量，即接觸的數(shù)量；②吸取進(jìn)入機(jī)體數(shù)量；③在靶器官作用部位的濃度或含量。

由于後兩種劑量不易測定，因此劑量壹般指予以或接觸的數(shù)量，劑量的單位是以mg/kg體重表達(dá)。提及劑量時(shí)，應(yīng)闡明接觸途徑。

2.反應(yīng)可分為兩類：①效應(yīng)，即量反應(yīng)，屬個(gè)體反應(yīng)，指化學(xué)物與機(jī)體接觸後引起的生物學(xué)變化強(qiáng)度，此類效應(yīng)的觀測成果屬于計(jì)量資料，可以某種測量數(shù)值表達(dá)。②另壹類反應(yīng)屬于計(jì)數(shù)資料，稱為質(zhì)反應(yīng)，屬群體反應(yīng)，只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表達(dá)，如死亡或存活、患病或未患病等。

3.劑量反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系表達(dá)化學(xué)物的劑量與反應(yīng)（某個(gè)體生物學(xué)變化強(qiáng)度或某壹群體中反應(yīng)的發(fā)生率）之間的關(guān)系。

4.劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表達(dá)，即以表達(dá)反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到壹條曲線。常見的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線有直線、拋物線、S形曲線三種形式。

（二）劑量反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換

s形曲線可以是對稱還是非對稱的。對非對稱S形曲線，把橫坐標(biāo)改為對數(shù)劑量，再把縱坐標(biāo)改為概率單位，即可成為壹條直線。轉(zhuǎn)換得到的直線可以建立數(shù)學(xué)方程，計(jì)算出曲線斜率及各劑量對應(yīng)的反應(yīng)率，全面反應(yīng)化學(xué)物的劑量反應(yīng)特性。三、表達(dá)毒性常用參數(shù)

（壹）致死劑量或濃度

1.半數(shù)致死劑量（LD50）是指導(dǎo)起壹組受試試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是壹種通過記錄處理計(jì)算得到的數(shù)值。還規(guī)定出95%可信限。

2.絕對致死量（LD100）是指導(dǎo)起壹組受試試驗(yàn)動(dòng)物所有死亡的最低劑量或濃度。

3.最小致死劑量（MLD，LD01）是指壹組受試試驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。

4.最大耐受劑量（MTD，LD0）是指壹組受試試驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。

（二）觀測到有害作用的最小劑量（LOAEL）是在規(guī)定的暴露條件下，通過試驗(yàn)和觀測，壹種物質(zhì)引起機(jī)體（人或試驗(yàn)動(dòng)物）某種損害作用的最低劑量。

（三）未觀測到有害作用劑量（NOAEL）是在規(guī)定的暴露條件下，通過試驗(yàn)和觀測，壹種物質(zhì)不引起機(jī)體可檢測到的損害作用的最高劑量或濃度。

（四）有害作用閾值有害作用閾值為壹種物質(zhì)使機(jī)體剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量，即稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。有害作用閾劑量應(yīng)當(dāng)在試驗(yàn)確定的NOAEL和LOAEL之間。

（五）安全限值安全限值是指為保護(hù)人群健康，對環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中與人群身體健康有關(guān)的多種原因（物理、化學(xué)）所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此值，對個(gè)健康的危險(xiǎn)是可忽視的。

安全限值可以是每曰容許攝入量（ADI、最高容許濃度（MAC）、參照劑量（RfD）等。制定安全限值是從得到LOAEL或NOAEL除以安全系數(shù)。而遺傳毒性致癌物和致突變物壹般認(rèn)為是無閾值（零閾值），只能運(yùn)用實(shí)際安全劑量（VSD）的概念。四、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較

（壹）暴露圍和安全圍

1.暴露圍（MOE）

2.安全圍（MOS）

（二）毒作用帶

1.急性毒作用帶（Zac）

2.慢性毒作用帶（Zch）

A1型題

1.毒物是（）

A.動(dòng)植物中的天然毒素以及有毒的礦物質(zhì)

B.對大鼠經(jīng)口LD50>500mg／kg的物質(zhì)

C.凡能對機(jī)體產(chǎn)生功能和（或）器質(zhì)損害的物質(zhì)

D.具有致畸、致癌、致突變的效應(yīng)的物質(zhì)

E.壹定條件下較小劑量即能對機(jī)體發(fā)生損害的物質(zhì)

[答疑編號(hào)]

『對的答案』E

2.損害作用所致機(jī)體生物學(xué)變化不包括（）

A.機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響、壽命縮短

B.機(jī)體功能容量如進(jìn)食量減少

C.對外加應(yīng)激的代償能力減少

D.機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降

E.對其他環(huán)境有害原因的易感性減少

[答疑編號(hào)]

『對的答案』E

3.下列有關(guān)LD50的論述不對的的是（）

A.使二分之壹受試動(dòng)物死亡的劑量

B.壹般以mg/kg體重表達(dá)

C.是化學(xué)物急性毒性分級(jí)的根據(jù)

D.與染毒途徑無關(guān)

E.與動(dòng)物種屬有關(guān)

[答疑編號(hào)]

『對的答案』D

B1型題

（4～6題共用備選答案）

A.劑量生物標(biāo)志物

B.生物效應(yīng)劑量標(biāo)志物

C.初期生物學(xué)效應(yīng)生物標(biāo)志物

D.構(gòu)造和（或）功能變化生物標(biāo)志物

E.易感性標(biāo)志物

4.多環(huán)芳烴PAH-DNA加合物（）

[答疑編號(hào)]

『對的答案』B

5.血清AFP（甲胎蛋白）的出現(xiàn)（）

[答疑編號(hào)]

『對的答案』C

6.DNA修復(fù)酶缺陷（）

[答疑編號(hào)]

『對的答案』E第二單元化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)壹、生物轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制

（壹）生物轉(zhuǎn)運(yùn)的概念

吸取、分布和排泄過程稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。是外源化學(xué)物通過壹系列生物膜的過程。

是處置的環(huán)節(jié)之壹（處置包括生物轉(zhuǎn)運(yùn)--吸取、分布、排泄，和生物轉(zhuǎn)化--代兩個(gè)環(huán)節(jié)）。

（二）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

包括簡樸擴(kuò)散、濾過和易化擴(kuò)散三種。

1.簡樸擴(kuò)散簡樸擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散，指外源化學(xué)物從濃度高側(cè)直接穿過生物膜向濃度低側(cè)進(jìn)行的擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)，是外源化學(xué)物通過生物膜的重要方式。不耗能，無載體。

擴(kuò)散速率濃度梯度正比，尚有其他影響原因。

（1）脂溶性：可用脂／水分派系數(shù)表達(dá)。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪，轉(zhuǎn)運(yùn)的速率越快。

（2）解離狀態(tài)：非解離態(tài)的極性弱，脂溶性好，輕易跨膜擴(kuò)散。弱有機(jī)酸、有機(jī)堿解離態(tài)或非解離態(tài)的比例，取決于其自身的解離常數(shù)pKa和體液的pH。

2.濾過透過生物膜上親水溶性孔道的過程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，化學(xué)物隨之轉(zhuǎn)運(yùn)。只能通過度子量不不小于100、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等氣體分子。

3.易化擴(kuò)散又稱載體擴(kuò)散，系指運(yùn)用載體由高濃度側(cè)經(jīng)生物膜向低濃度側(cè)移動(dòng)的過程。不需消耗能量。

（三）積極轉(zhuǎn)運(yùn)

指外源化學(xué)物經(jīng)生物膜由濃度低的壹側(cè)向濃度高的壹側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。

具有下列特點(diǎn)：①需載體；②耗能；③特異選擇性，只有具有壹定構(gòu)造的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運(yùn)；④載體可飽和；⑤可出現(xiàn)競爭性克制。

易化擴(kuò)散和積極轉(zhuǎn)運(yùn)又合稱為載體中介轉(zhuǎn)運(yùn)。

（四）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

膜表面力變化，流動(dòng)性、變形運(yùn)動(dòng)，引起外包或凹

1.胞吞入胞作用：①吞噬作用；②胞飲作用；

2.胞吐出胞作用。二、吸取、分布和排泄

（壹）吸取途徑和影響原因

1.吸取的概念

是指外源化學(xué)物從接觸部位，壹般是機(jī)體的外表面或表面（如皮膚、消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)的過程。

2.吸取途徑和影響原因

（1）經(jīng)胃腸道：胃腸道是外源化學(xué)物的重要吸取途徑。重要是通過簡樸擴(kuò)散，僅有少數(shù)專用積極轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。也可通過胞飲和吞噬作用吸取顆粒狀物質(zhì)。

吸取可在任何部位進(jìn)行。小腸上段是吸取的重要部位。由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增長600倍左右。

影響吸取或變化毒性原因：①酸堿度（胃pH1.0，小腸pH6.6，弱有機(jī)酸如苯甲酸，弱有機(jī)堿如苯胺）；②解離狀況；③胃腸道容物、④胃排空時(shí)間及腸蠕動(dòng)。

首過消除（效應(yīng)）先通過門靜脈系統(tǒng)達(dá)肝，經(jīng)代轉(zhuǎn)化後，再進(jìn)入體循環(huán)。減少毒物原型濃度。

（2）經(jīng)呼吸道：空氣中的化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸取。肺是重要吸取器官。吸取的速度相快，僅次于靜脈注射。

氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）的水溶性影響其吸取部位。易溶于水的氣體如氨、氯氣等在上呼吸道吸取，水溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并重要通過肺泡吸取。重要經(jīng)簡樸擴(kuò)散透過。

其吸取速率受多種原因影響，①濃度（分壓）差；②血／氣分派系數(shù)（當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的分壓到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比）；③血中的溶解度；④肺通氣量和血流量（血／氣分派系數(shù)低取決于經(jīng)肺血流量；高的物質(zhì)則取決于呼吸的頻度和深度）。

氣溶膠（煙、霧、粉塵）的吸取取決于粒徑的大小。直徑>10μm者鼻咽部；2～5μm者氣管支氣管；<1μm者可在肺泡擴(kuò)散而沉積下來。阻留在呼吸道表面粘液上的顆粒物，纖毛運(yùn)動(dòng)使其逆向移動(dòng)，最終由痰咳出或咽入胃腸道。

（3）經(jīng)皮膚吸取：可分為兩個(gè)時(shí)相：穿透相和吸取相。其限速階段是穿透相。

經(jīng)皮膚吸取的重要簡樸擴(kuò)散。故經(jīng)皮膚吸取好的外源化學(xué)物應(yīng)具有脂水兼溶的性質(zhì)。

（4）經(jīng)其他途徑：注射進(jìn)行染毒。

（二）分布和影響原因

1.分布的概念和毒理學(xué)意義

（1）分布：是指化學(xué)物通過吸取後，隨血流和淋巴液分散到全身各組織細(xì)胞的過程。

（2）不均勻分布的原因：器官或組織的血流量、對化學(xué)物親和力、經(jīng)膜擴(kuò)散速率。

（3）貯存庫（蓄積）：化學(xué)物局限分布以相對較高的濃度相對集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。

濃集的部位也許是外源化學(xué)物的重要毒作用部位——靶器官。更多的狀況是外源化學(xué)物對于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，它們只是沉積在其中，這些組織器官稱為貯存庫。

貯存庫意義：①保護(hù)作用，可減少外源化學(xué)物抵達(dá)靶器官的數(shù)量從而減弱其毒性作用。②但又由于貯存庫中的外源化學(xué)物與其在血液中的游離態(tài)部分處在動(dòng)態(tài)平衡，伴隨血液中游離態(tài)毒物的消除，貯存庫中的物質(zhì)會(huì)釋放到血液循環(huán)中來。這樣，成為了體不停釋放毒物的來源，大量時(shí)可引起毒性反應(yīng)。③也許延緩消除過程及延長毒作用時(shí)間。

如DDT貯存于脂肪組織中，不展現(xiàn)毒性作用。但在饑餓狀況下，脂肪儲(chǔ)備被動(dòng)用提供能量，貯存的DDT游離出來，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的損害。

2.影響分布的重要原因

（1）與血漿蛋白結(jié)合：血漿中多種蛋白均有結(jié)合的能力，白蛋白的結(jié)合能力最強(qiáng)。①可逆性，結(jié)合型與游離型的外源化學(xué)物處在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。②飽和性。③競爭性，可取代已結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離型而發(fā)揮毒性。如DDE（DDT的代射產(chǎn)物）置換已與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其游離于血中出現(xiàn)黃疸。

（2）與肝、腎組織成分結(jié)合：肝、腎組織濃集多種外源化學(xué)物。肝、腎有壹種可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白能與鎘、汞、鉛、鋅結(jié)合。

（3）在脂肪組織貯存：脂溶性有機(jī)物分布和蓄積在體脂。

（4）在骨骼中蓄積：如氟離子可取代羥基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增長。蓄積在骨骼中的外源化學(xué)物有無毒作用，取決于其自身的性質(zhì)（如骨氟、鉛）對骨則無明顯毒性。

（5）特殊屏障：機(jī)體有某些生物膜屏障，可制止或減少外源化學(xué)物進(jìn)入某種組織器官，具有重要的毒理學(xué)意義。

①血腦屏障：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管皮細(xì)胞之間緊密連接，幾乎沒有空隙，在毛細(xì)血管周圍被星形膠質(zhì)細(xì)胞胞突所包繞。②胎盤屏障：系由位于母體與胚胎血液循環(huán)之間的壹層或數(shù)層細(xì)胞構(gòu)成。細(xì)胞層數(shù)隨不壹樣動(dòng)物種屬和不壹樣妊娠階段而異。

（三）排泄途徑和影響原因

1.排泄的概念是指化學(xué)物及其代產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最終壹種環(huán)節(jié)。

2.排泄途徑和影響原因

（1）腎臟排泄：腎臟是排泄外源化學(xué)物最重要的器官，效率極高。①腎小球?yàn)V過：腎小球毛細(xì)血管有較大的膜孔（約70nm）。分子量<60000的都可通過腎小球?yàn)V過。②腎小管重吸取：進(jìn)入腎小管的產(chǎn)物但凡脂溶性較高者，被腎小管上皮細(xì)胞以簡樸擴(kuò)散方式重吸取入血。當(dāng)尿呈酸性時(shí)，有助于堿性毒物的解離與排出，反之亦然。③腎小管積極分泌：在腎近曲小管存在有機(jī)酸類和有機(jī)堿類兩種積極轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，逆梯度濃度分泌至腎小管。

（2）肝膽排泄（腸肝循環(huán)）：是積極轉(zhuǎn)運(yùn)過程，可當(dāng)作是經(jīng)腎臟排泄的補(bǔ)充途徑。較大分子的物質(zhì)經(jīng)膽汁排泄（壹般分子量>300）。在肝臟至少有三種積極轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（有機(jī)酸、有機(jī)堿和中性有機(jī)物）。經(jīng)膽汁排泄的重要是在肝代轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，如谷胱甘肽結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。

腸肝循環(huán)：隨膽汁進(jìn)入腸道的化學(xué)物，壹部分由于腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增長而被腸道重吸取，再度回到肝臟。致毒物從腸道排泄的速度減慢，生物半減期延長，毒作用對機(jī)體不利。

（3）經(jīng)肺排泄：以氣態(tài)存在的物質(zhì)，經(jīng)肺排泄。

（4）其他途徑排泄：毒物經(jīng)乳汁排泄具有重要的毒理學(xué)意義。經(jīng)乳汁由母體轉(zhuǎn)運(yùn)給嬰兒，也可由牛乳轉(zhuǎn)移至人。經(jīng)毛發(fā)排泄，毛發(fā)中重金屬的含量可作為生物監(jiān)測的指標(biāo)。三、毒物動(dòng)力學(xué)

（壹）概念

1.毒物動(dòng)力學(xué)：波及建立數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來揭示化學(xué)毒物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。時(shí)壹量關(guān)系是毒物動(dòng)力學(xué)研究的關(guān)鍵問題。毒物動(dòng)力學(xué)研究的目的是：①求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以闡明不壹樣染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸取、分布和消除特性，為完善毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供根據(jù)；②根據(jù)毒物時(shí)-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)強(qiáng)度和性質(zhì)之間的關(guān)系，明確靶器官、解釋毒作用機(jī)制，用于人的危險(xiǎn)度評估。

2.消除：由于使化學(xué)毒物代轉(zhuǎn)化為新的衍生物與將其排泄到體外的成果都是使原物質(zhì)在體的數(shù)量減少，在經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)的研究中難以將其精確辨別，故把代過程與排泄過程合稱為消除。

3.時(shí)-量曲線：化學(xué)毒物的血漿濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程，可用時(shí)-量關(guān)系來表達(dá)。在染毒後不壹樣步點(diǎn)采集血樣，測定毒物濃度；以血漿毒物濃度為縱坐標(biāo)、時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖即為毒物時(shí)間-濃度曲線，簡稱時(shí)-量曲線。通過該曲線可定量的分析化學(xué)毒物在體的動(dòng)態(tài)變化。

4.壹室開放模型：化學(xué)毒物吸取入血後，可以迅速而均勻地分布到全身體液和各組織臟器中，即刻到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡，稱為壹室模型。如化學(xué)毒物以多種途徑、不可逆地從機(jī)體排泄或經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化過程的，稱為壹室開放模型。

5.二室開放模型：化學(xué)毒物吸取入血後，在體不壹樣部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不壹樣。毒物先進(jìn)入中央室（又稱Ⅰ室，包括血液以及供血豐富、血流暢通的組織器官，如腎、心、肝、肺等），再較緩慢地進(jìn)入周圍室（又稱Ⅱ室，為供血量少、血流緩慢或毒物不易進(jìn)入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)的肌肉等），體現(xiàn)為壹種有層次的分布過程，稱為二室模型。當(dāng)毒物可于中央室或周圍室經(jīng)由代或排泄過程消除時(shí)，稱之為二室開放模型。大多數(shù)化學(xué)毒物的體動(dòng)力學(xué)符合二室開放模型。

6.非線性動(dòng)力學(xué)：進(jìn)入體的化學(xué)毒物數(shù)量過多，使機(jī)體的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力被飽和後，其血漿濃度的變化不再符合壹級(jí)速率過程，而是遵照零級(jí)速率過程的特點(diǎn)并可用米曼方程表達(dá)，此種狀況稱為非線性動(dòng)力學(xué)。非線性動(dòng)力學(xué)過程具有重要的毒理學(xué)意義。由于符合該動(dòng)力學(xué)特性的化學(xué)毒物從體消除的速率相對緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較長的時(shí)間，有助于發(fā)揮毒性。尤其是在反復(fù)或持續(xù)接觸的條件下，機(jī)體的毒物總量也許會(huì)無程度的增高，以致不會(huì)有壹種穩(wěn)態(tài)的坪值存在。此時(shí)，化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系不復(fù)存在，體現(xiàn)為其生物學(xué)效應(yīng)的急劇增強(qiáng)。

（二）毒物動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

1.吸取速率常數(shù)（Ka），峰濃度（Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）均表達(dá)化學(xué)毒物的吸取特點(diǎn)和程度。

2.表觀分布容積（Vd）：是表達(dá)化學(xué)毒物在體的分布體積的重要參數(shù)。該參數(shù)只有在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時(shí)才與其真正占有的生理容積相等，而這種狀況拾分罕見，故稱之為“表觀”。但由于化學(xué)毒物在體到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相對恒定，血漿濃度的變化可以反應(yīng)組織中的濃度變化。故可在染毒劑量確定後，根據(jù)血漿濃度的高下來大體估計(jì)化學(xué)毒物在體分布圍的寬窄。經(jīng)靜脈注射染毒時(shí)，壹房室模型計(jì)算Vd的公式為：

Vd（L/kg）=X0（染毒劑量，mg/kg）/C0（時(shí)間為零時(shí)毒物的血漿濃度，mg/L）

3.消除速率常數(shù)（Ke）：表達(dá)單位時(shí)間化學(xué)毒物從體消除的量占體存總量的比例，單位為時(shí)間的倒數(shù)h-1。對于特定的化學(xué)毒物而言，其Ke值為壹常數(shù)。Ke的大小反應(yīng)了化學(xué)毒物從機(jī)體消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值為0.1h-1，即表達(dá)該物質(zhì)每小時(shí)約有體存總量的10%被消除。Ke是毒物動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù)，與其他消除過程有關(guān)的參數(shù)有關(guān)。

4.曲線下面積（AUC）：指化學(xué)毒物從血漿中出現(xiàn)開始到完全消除為止這壹時(shí)間過程時(shí)壹量曲線下覆蓋的總面積。AUC是壹種反應(yīng)機(jī)體吸取和消除能力大小的參數(shù)。當(dāng)吸取量壹定期，化學(xué)毒物的AUC越大，從機(jī)體消除的速度越慢。經(jīng)靜脈注射染毒時(shí)，壹房室模型計(jì)算AUC的公式為：

AUC（mg/L?h-1）=X0/Vd?Ke=C0/Ke

5.生物半減期（t1/2）：指化學(xué)毒物的血漿濃度下降二分之壹所需要的時(shí)間。它是衡量機(jī)體消除化學(xué)毒物能力的又壹重要參數(shù)。如前所述，凡體過程屬于壹級(jí)速率的化學(xué)物，其半減期為恒定值。半減期的計(jì)算公式為：

t1/2（min、h或d）=0.693/Ke

6.清除率（CL）：指單位時(shí)間，機(jī)體所有消除途徑可以排除的化學(xué)毒物占有的血漿容積值。CL同樣是壹種反應(yīng)機(jī)體清除化學(xué)毒物效率的參數(shù)。計(jì)算公式為：

CL（L/kg?h-1）=Ke?Vd=X0/AUC

7.生物運(yùn)用度（F）：又稱生物有效度。指化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體時(shí)的吸取率。運(yùn)用此參數(shù)可以比較化學(xué)毒物以不壹樣途徑進(jìn)入機(jī)體時(shí)的吸取程度。壹般而言，F(xiàn)值大者對機(jī)體的毒作用較強(qiáng)。計(jì)算公式為：

F=AUC（非靜脈注射途徑）/AUC（靜脈注射途徑）

A1型題

1.毒物排泄的重要途徑是（）

A.唾液

B.母乳

C.胃腸道

D.腎臟

E.汗液

[答疑編號(hào)50111001]

『對的答案』D

2.分子量小的親水性化學(xué)物通過生物膜的方式（）

A.簡樸擴(kuò)散

B.易化擴(kuò)散

C.濾過

D.膜動(dòng)運(yùn)動(dòng)

E.積極轉(zhuǎn)運(yùn)

[答疑編號(hào)50111002]

『對的答案』C

3.積極轉(zhuǎn)運(yùn)的重要特點(diǎn)不包括（）

A.逆濃度梯度

B.有飽和性

C.有競爭性克制現(xiàn)象

D.有選擇性

E.不必載體參與

[答疑編號(hào)50111003]

『對的答案』E

4.外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸取重要通過（）

A.積極轉(zhuǎn)運(yùn)

B.簡樸擴(kuò)散

C.濾過

D.載體擴(kuò)散

E.其他

[答疑編號(hào)50111004]

『對的答案』B

A2型題

1.壹種有機(jī)堿，已知其pKa是6.8，可以判斷其在消化道中最佳的吸取部位是（）

A.口腔

B.胃

C.拾二指腸

D.小腸

E.結(jié)腸

[答疑編號(hào)50111005]

『對的答案』D

B1型題

（1～2題共用備選答案）

A.簡樸擴(kuò)散

B.濾過

C.積極轉(zhuǎn)運(yùn)

D.異化擴(kuò)散

E.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

1.但凡分子量小的（100～200）水溶性化合物通過生物膜的方式

[答疑編號(hào)50111006]

『對的答案』B

2.顆粒和大分子物質(zhì)通過生物膜的方式

[答疑編號(hào)50111007]

『對的答案』E第三單元化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化壹、生物轉(zhuǎn)化及其反應(yīng)類型

（壹）生物轉(zhuǎn)化的概念和意義

外源化學(xué)物在體通過多種酶的催化形成其衍生物和分解產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代轉(zhuǎn)化。

處置（ADME過程）的環(huán)節(jié)之壹。

生物轉(zhuǎn)化包括Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng)。

通過生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)可以減少毒性。相反為代活化。

使大部分難以排泄的親脂性物轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄?、極性較強(qiáng)的物質(zhì)，從而使其易于排出體外。

（二）Ⅰ相反應(yīng)

Ⅰ相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)。

1.氧化反應(yīng)

（1）微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素P-450酶系又稱為混合功能氧化酶系（MFO）或細(xì)胞色素P450單加氧酶系。

微粒體是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心後質(zhì)網(wǎng)形成的碎片，而非獨(dú)立的細(xì)胞器。該酶系存在于細(xì)胞的質(zhì)網(wǎng)，即微粒體中。

細(xì)胞色素P-450酶系重要由三部分構(gòu)成，即血紅蛋白類（細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5）、黃素蛋白類（NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶）和磷脂類。

細(xì)胞色素P-450酶系催化氧化反應(yīng)的特點(diǎn)是：在反應(yīng)過程中，O2起了“混合”的作用，即壹種氧原子被還原為水，另壹種氧原子摻入作為底物的外源化學(xué)物分子中，使其增長壹種氧原子。

細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型有：①脂肪族和芳香族羥化：脂肪族鏈末端、芳香環(huán)上的氫被氧化，例如苯可形成苯酚。②環(huán)氧化反應(yīng)：外源化學(xué)物的二個(gè)碳原子之間形成橋式構(gòu)造，即環(huán)氧化物。③雜原子（N-，O-，S-）脫烷基反應(yīng)：與外源化學(xué)物分子中N原子相連的烷基被氧化脫去，形成醛類或酮類；④雜原子（N-，S-，I-）氧化和N-羥化反應(yīng)：羥化在N原子上進(jìn)行，例如苯胺、致癌物2-乙酰氨基芴都可發(fā)生。⑤氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移：氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。⑥脂裂解。

（2）黃素加單氧酶（FMO）

（3）非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：肝細(xì)胞液中具有醇脫氫酶、醛脫氫酶等。這些酶能使多種醇類化合物氧化。如乙醇催化後，脫氫氧化，最終生成C02。

在肝、腎、腸、神經(jīng)等組織的線粒體中有單胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，可使多種胺類氧化脫氨生成醛和氨。

2.還原反應(yīng)具有硝基、偶氮基和羰基的外源化學(xué)物以及二硫化物、亞砜化合物，在體可被還原，例如硝基苯和偶氮苯都可被還原形成苯胺。

3.水解反應(yīng)脂類、酰胺類和磷酸酯類化合物在體可被廣泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂類外源化學(xué)物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺類可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。

水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲劑在體的重要代方式，例如敵敵畏、對硫磷、樂果和馬拉硫磷等水解後毒性減少或消失。

環(huán)氧化物水化酶使環(huán)氧化物加水生成二氫二醇。如苯[并]芘被環(huán)氧化物水化酶催化生成苯并[a]芘7，8-二氫二醇後，可深入被氧化為強(qiáng)致癌物苯并[a]芘7，8-二氫二醇-9，10環(huán)氧化物。

（三）Ⅱ相反應(yīng)

Ⅱ相反應(yīng)又稱為結(jié)合反應(yīng)，是外源化學(xué)物通過Ⅰ相反應(yīng)代後產(chǎn)生或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等極性基團(tuán)，與源性化合物或基團(tuán)（源性輔因子）之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。

所形成的產(chǎn)物稱為結(jié)合物。

在結(jié)合反應(yīng)中需要有酶的參與并消耗能量。

結(jié)合反應(yīng)重要在肝臟進(jìn)行，另壹方面為腎臟，也可在其他組織器官中發(fā)生。酶都存在于胞液中，只葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在質(zhì)網(wǎng)上。

除甲基化、乙酰化外，反應(yīng)的成果是極性增高、水溶性增強(qiáng)。較易由體排出。故Ⅱ相反應(yīng)具有雙重的毒理學(xué)意義。

1.葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合是最常見的結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸的供體來源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用下與化學(xué)物羥基、巰基、氨基和羧基等基團(tuán)結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物是β-葡萄糖醛酸苷。

葡萄糖醛酸結(jié)合作用重要在肝微粒體中進(jìn)行。外源化學(xué)物在肝臟中經(jīng)結(jié)合反應(yīng)後，具有高水溶性，重要隨同膽汁排出，少許隨尿排泄。

2.硫酸結(jié)合源性硫酸的來源是3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸（PAPS），再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)合為硫酸酯。

結(jié)合物重要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。

3.谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽（GSH），可在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下與具有親電原子C.N、S、O化學(xué)物生成結(jié)合物。

GSH結(jié)合物極性水溶性，經(jīng)膽汁排泄。也可在腎臟中，經(jīng)壹系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼嵫苌?，由尿排泄?/p>

GSH與環(huán)氧化物的結(jié)合反應(yīng)非常重要。GSH在體的生成與儲(chǔ)備有壹定程度，如親電性物質(zhì)的量過大，可引起GSH的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)出現(xiàn)。

4.乙酰結(jié)合乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到具有伯胺、羥基或巰基的化學(xué)物上，形成酰胺、酰肼結(jié)合物。

5.氨基酸結(jié)合羧酸、芳香羥胺兩類物質(zhì)。由N-酰基轉(zhuǎn)移酶催化與甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬劝被岬陌被磻?yīng)，形成酰胺鍵。

6.甲基化作用組胺、氨基酸、多胺、蛋白，由S-腺苷蛋氨酸供應(yīng)甲基。二、代活化

（壹）代活化的概念

化學(xué)物質(zhì)自身無毒或毒性較低。但在體通過生物轉(zhuǎn)化後，形成的代產(chǎn)物毒性比母體物質(zhì)增大，甚至產(chǎn)生致癌、致突變、致畸作用，這壹過程稱為代活化。

（二）活性代產(chǎn)物

經(jīng)代活化生成的活性代產(chǎn)物可分為四類：①生成親電子物質(zhì)；②生成自由基；③生成親核物質(zhì)；④生成氧化還原物質(zhì)。三、毒物代酶的誘導(dǎo)和克制

（壹）酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑

1.概念有些外源化學(xué)物可使某些代酶的含量增長和活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。但凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的外源化學(xué)物稱為誘導(dǎo)劑。

2.誘導(dǎo)劑的類型可分為如下幾類：

（1）巴比妥類：如苯巴比妥（PB）可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4502B1／2，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。

（2）多環(huán)芳烴類：如3甲基膽蒽（3-MC）可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-4501A1/2，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶。

（3）醇、酮

（4）甾類

（5）氯貝特（安妥明）類

（6）多氯聯(lián)苯（PCB）兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用

（二）酶的克制及其類型

許多外源化學(xué)物對代酶有克制作用?？酥谱饔每煞譃閹追N類型。

1.競爭性克制：參與生物轉(zhuǎn)化的酶系壹般不具有高度底物專壹性，兩種不壹樣的外源化學(xué)物可受同壹酶系催化，在同壹酶的活性中心發(fā)生競爭性克制。這種克制并不影響酶的活性與含量。

2.非競爭性克制：

（1）克制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合

（2）破壞酶

（3）減少酶的合成

（4）變構(gòu)作用

（5）缺乏輔因子

A1型題

1.機(jī)體對外源性化合物的處置包括（）

A.吸取和分布

B.吸取和代

C.代和排泄

D.吸取和排泄

E.吸取、分布、代和排泄

[答疑編號(hào)]

『對的答案』E

2.下列反應(yīng)不由MFO催化的是（）

A.N-脫烷基反應(yīng)

B.N-羥化反應(yīng)

C.環(huán)氧化反應(yīng)

D.氧化脫氨基反應(yīng)

E.醇脫氫反應(yīng)

[答疑編號(hào)]

『對的答案』E

3.生物轉(zhuǎn)化的意義不包括（）

A.減少外源化學(xué)物的毒性

B.毒性增高，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)

C.提高多數(shù)外源化學(xué)物的極性

D.減少多數(shù)外源化學(xué)物的極性

E.提高多數(shù)外源化學(xué)物的水溶性

[答疑編號(hào)]

『對的答案』D

A2型題

1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸結(jié)合物排出的重要排泄途徑是（）

A.與未吸取的食物混合

B.膽汁排泄

C.腸排泄

D.腸壁和菌群

E.隨汗液排出

[答疑編號(hào)]

『對的答案』B第四單元影響毒性作用的原因壹、毒物原因

（壹）化學(xué)構(gòu)造

化學(xué)構(gòu)造決定外源化學(xué)物將會(huì)發(fā)生的代轉(zhuǎn)化的類型及也許干擾的生化過程?；瘜W(xué)構(gòu)造與其毒性之間有壹定規(guī)律。

1.碳原子數(shù)直鏈飽和烴從丙烷（甲烷和乙烷是惰性氣體）起，伴隨碳原子數(shù)增多，3～9，麻醉作用增強(qiáng)；但到達(dá)9個(gè)碳原子之後，反而減弱。

2.取代基團(tuán)烷烴類的氫被鹵素取代後毒性增強(qiáng)，取代得越多，毒性越大。如CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl。

3.異構(gòu)體與立體異構(gòu)苯并[a]芘生物活化形成對應(yīng)的7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物，分子中存在四個(gè)手性中心（碳原子7，8，9，和10），可導(dǎo)致4個(gè)同分異構(gòu)物。其中7R，8S，9S，10R的（＋）-反鏡像物誘變性和致癌性最高。羥基和環(huán)氧化物是反式（反鏡像物），R右旋，S左旋，“＋”偏振光右轉(zhuǎn)，“－”偏振光左轉(zhuǎn)。

（二）理化性質(zhì)

1.溶解度脂溶性高者較易透過生物膜，排泄困難，易發(fā)揮毒性。另首先，同系化合物中，水溶性好的在體液中溶解多，毒性也大。如As2O3（砒霜）＞As2S3（雄黃，水溶性?。?。

2.解離度外源化學(xué)物的pKa值。弱酸性、弱堿性有機(jī)化合物，只有在pH條件合適，維持非離子態(tài)時(shí)，才易于吸取。

3.揮發(fā)度和蒸氣壓在常溫下易于揮發(fā)的外源化學(xué)物，輕易形成較大蒸氣壓而迅速經(jīng)呼吸道吸取。

苯與苯乙烯LD50值相似，即其絕對毒性相稱，但揮發(fā)度不壹樣，實(shí)際毒性苯＞苯乙烯。

4.分散度煙、霧、粉塵等氣溶膠物質(zhì)分散度越大，顆粒越小，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。

（三）雜質(zhì)

某些雜質(zhì)的毒性比本體物質(zhì)還大，可明顯影響受試物質(zhì)的毒性。如除草劑2，4，5-T中混有的TCDD，TCDD對雌性大鼠的經(jīng)口LD50為2，4，5-T萬分之壹，胚胎毒性僅為400萬分之壹。2，4，5-T的胚胎毒性是由TCDD所致，而與2，4，5-T自身無關(guān)。二、機(jī)體原因

（壹）種屬、品系

不壹樣物種的動(dòng)物由于其解剖、生理、代等方面的差異，主線原因是基因組的不壹樣，從而毒性體現(xiàn)出不壹樣的敏感性。

種屬差異除表目前毒性效應(yīng)強(qiáng)度（量）的差異外，也可體現(xiàn)為質(zhì)毒性效應(yīng)性質(zhì)（質(zhì)）的差異。2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體可進(jìn)行N-羥化，進(jìn)而與硫酸結(jié)合形成硫酸酯展現(xiàn)強(qiáng)致癌性；但在豚鼠體則不發(fā)生N-羥化，故不致癌。

（二）性別、年齡

雌雄兩性的毒性敏感性差異，性激素的性質(zhì)和水平起了關(guān)鍵性作用。

年齡不壹樣的動(dòng)物對外源化學(xué)物的敏感性常不壹樣。年幼未發(fā)育完善對毒性作用的反應(yīng)要比成年動(dòng)物敏感。老年動(dòng)物組織器官的功能衰退，毒性反應(yīng)與更為敏感。

（三）生理狀態(tài)和病理狀態(tài)

妊娠?？蓪?dǎo)致動(dòng)物對外源化學(xué)物的敏感性發(fā)生變化。

①先天性遺傳缺陷者往往可加劇毒作用。②肝、腎病變尤為敏感。血清α1-抗胰蛋白酶缺乏癥-慢性阻塞性肺疾患。具有著色性干皮病.共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)病-紫外線、烷化劑及某些致癌物敏感。

（四）營養(yǎng)狀態(tài)

機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)可影響外源化學(xué)物的代、貯存，進(jìn)而影響其毒性作用。飲食中蛋白質(zhì)缺乏使酶蛋白合成減少、血漿蛋白水平下降，發(fā)揮毒作用。三、接觸條件

（壹）接觸途徑

途徑不壹樣，首先抵達(dá)的組織器官以及吸取速度和吸取率也不壹樣，毒作用性質(zhì)和強(qiáng)度會(huì)有差異。壹般：靜脈注射>吸入>腹腔注射≥肌注射>經(jīng)口>經(jīng)皮。

（二）溶劑和助溶劑

溶劑和助溶劑可與受試物互相作用，變化的理化性質(zhì)和生物活性，影響其生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程。濃度（稀釋度）、總體積也會(huì)影響其毒性。四、環(huán)境原因

（壹）氣象條件

1.氣溫環(huán)境溫度可變化通氣、循環(huán)、體液（汗液、尿液生成量）、中間代等生理功能并影響外源化學(xué)物吸取、代，從而引起毒性變化。

2.氣濕高氣濕，尤伴高氣溫可使經(jīng)皮膚吸取速度加緊。皮膚角質(zhì)層的水合作用、黏附作用加強(qiáng)。

（二）季節(jié)和晝夜節(jié)律

生物體功能活動(dòng)由周期性變動(dòng)。也許是生物體對光周期循環(huán)反應(yīng)，適應(yīng)環(huán)境變化的壹種能力。給大鼠注射壹定量的苯巴比妥鈉，睡眠時(shí)間體現(xiàn)出季節(jié)差異：春季最長；而秋季最短。

機(jī)體的敏感性還伴隨晝夜節(jié)律發(fā)生變化。五、外源化學(xué)物聯(lián)合作用

（壹）聯(lián)合毒作用的概念

兩種或兩種以上的外源化學(xué)物同步或前後相繼進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用稱為聯(lián)合毒作用。

（二）聯(lián)合毒作用的類型

1.相加作用兩種或兩種以上化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)強(qiáng)度等于各化學(xué)物單獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和。

大部分刺激性氣體和具有麻醉作用的毒物體現(xiàn)為相加作用。

2.協(xié)同作用兩種或兩種以上的化學(xué)物對機(jī)體所致的毒效應(yīng)強(qiáng)度不小于各化學(xué)物單獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和。

協(xié)同作用的機(jī)制復(fù)雜，也許是壹種毒物增進(jìn)了其他毒物的吸取，或是阻礙了其代解毒和排泄過程。

3.拮抗作用兩種或兩種以上的化學(xué)物的毒效應(yīng)強(qiáng)度不不小于各化學(xué)物單獨(dú)作用的毒效應(yīng)之和。

可分為功能拮抗、化學(xué)拮抗、處置拮抗、受體拮抗等。

4.獨(dú)立作用兩種或兩種以上的化學(xué)物引起的生物學(xué)效應(yīng)互不干擾，從而體現(xiàn)為各自的毒效應(yīng)。

壹般相加作用指劑量相加模型，而獨(dú)立作用指反應(yīng)相加模型。

A1型題

1.有關(guān)化學(xué)構(gòu)造對毒性影響原因的述中，不對的的是（）

A.飽和脂肪烴（到達(dá)9個(gè)碳原子後來）伴隨碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強(qiáng)

B.飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體可引起窒息

C.苯并[a]芘生物活化所能形成的4個(gè)同分異構(gòu)物中，7R，8S，9S，10R的（＋）-反鏡像物致癌性最高。

D.碳原子數(shù)相似時(shí)不飽和鍵增長可增長其毒性，如乙烷＜乙烯＜乙炔

E.烷烴類的氫被鹵素取代後毒性增強(qiáng)，取代得越多，毒性越大

[答疑編號(hào)]

『對的答案』A

2.下列有關(guān)物種差異對毒物代轉(zhuǎn)化影響的述中，對的的是（）

A.物種差異只能體現(xiàn)為代酶含量及活力的差異

B.物種差異原因在于某些物種代反應(yīng)類型的缺陷

C.物種差異不體現(xiàn)為對毒物代途徑的差異

D.物種差異主線原因是基因組的不壹樣，從而毒性體現(xiàn)出不壹樣的敏感性

E.2-乙酰氨基芴在豚鼠展現(xiàn)強(qiáng)致癌性；但在大鼠不發(fā)生N-羥化，故不致癌

[答疑編號(hào)]

『對的答案』D

3.有關(guān)化學(xué)物的聯(lián)合作用中相加作用和獨(dú)立作用的區(qū)別，對的的解釋是（）

A.壹般相加作用指反應(yīng)相加模型，而獨(dú)立作用指劑量相加模型

B.壹般相加作用指劑量相加模型，而獨(dú)立作用指反應(yīng)相加模型

C.兩者都是劑量相加模型

D.兩者都是反應(yīng)相加模型

E.毒理學(xué)上反應(yīng)相加和劑量相加的概念并無嚴(yán)格差異

[答疑編號(hào)]

『對的答案』B

4.壹般認(rèn)為，各途徑接觸化學(xué)物後吸取速度和毒性大小的次序是（）

A.靜脈注射>肌肉注射>腹腔注射>經(jīng)口>經(jīng)皮

B.腹腔注射>靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮

C.靜脈注射>腹腔注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮

D.腹腔注射>靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)皮>經(jīng)口

E.靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)口>腹腔注射>經(jīng)皮

[答疑編號(hào)]

『對的答案』C第五單元化學(xué)毒物壹般毒性作用壹、急性毒性作用及其評價(jià)

（壹）急性毒性的概念

急性毒性是指機(jī)體因壹次或在24小時(shí)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的毒效應(yīng)及死亡。

“壹次”接觸在經(jīng)口、經(jīng)靜脈途徑染毒時(shí)，是指將受試物瞬間予以試驗(yàn)動(dòng)物。而當(dāng)經(jīng)皮膚與呼吸道染毒時(shí)，則是指在壹種規(guī)定期間使試驗(yàn)動(dòng)物持續(xù)接觸外源化學(xué)物。

24小時(shí)分多次予以，＜3次。

（二）急性毒性試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù)

1.試驗(yàn)?zāi)康?/p>

（1）獲得急性毒性參數(shù)（LD50最重要），進(jìn)行急性毒性分級(jí)。

（2）觀測中毒體現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度、死亡狀況，闡明劑量-反應(yīng)關(guān)系和毒效應(yīng)的特性，估計(jì)對人危害性。

（3）為亞慢性、慢性及其他毒理學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀測指標(biāo)選擇提供參照根據(jù)。

（4）為急性中毒治療和中毒機(jī)制提供線索。

2.常用參數(shù)

①半數(shù)致死劑量（LD50）是對受試毒物進(jìn)行急性毒性分級(jí)的重要根據(jù)；②絕對致死劑量（LD100）、最小致死劑量（LD01）、最大耐受劑量或濃度（LD0）。

（三）急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.試驗(yàn)動(dòng)物的選擇選擇原則：反應(yīng)與人近似；操作以便；易于喂養(yǎng)；易于獲得。

以選擇哺乳動(dòng)物為主。嚙齒類動(dòng)物多選擇大鼠

。

急性毒性試驗(yàn)壹般規(guī)定使用剛成年的動(dòng)物：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、狗10～15kg。體重變異圍不得超過平均體重的20%。

規(guī)定每組10只，雌雄各半。檢疫適應(yīng)期壹般為5～7天。

2.染毒途徑的選擇壹般根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、受試物的性質(zhì)和用途以及人類接觸該物質(zhì)的實(shí)際途徑和方式選擇染毒途徑。

灌胃針或?qū)Ч苋径?。灌胃體積應(yīng)壹致，以ml/kg體重或ml/g計(jì)。詳細(xì)為：小鼠0.2～1.Oml/只，大鼠<5ml/只，家兔和狗<5ml/kg體重。

3.染毒劑量與分組分組數(shù)與染毒劑量往往需要通過預(yù)備試驗(yàn)來確定。正式試驗(yàn)壹般設(shè)5～7個(gè)劑量組，組距：（LD100-LD0）/（組數(shù)-1）。

4.毒效應(yīng)觀測應(yīng)注意記錄發(fā)生中毒癥狀的時(shí)間、體現(xiàn)的特點(diǎn)和程度、發(fā)生發(fā)展過程、死亡的時(shí)間及各組死亡的動(dòng)物數(shù)。

染毒前後、處死前測量體重。動(dòng)物及時(shí)進(jìn)行大體剖檢，肉眼觀測疑有病變并存活24小時(shí)者可做病理組織學(xué)檢查。

5.觀測持續(xù)時(shí)間

壹般規(guī)定14天總死亡數(shù)。

（四）急性毒性評價(jià)

LD50外，更重要的是全面觀測動(dòng)物的多種反應(yīng)和變化。LD50只是壹種界點(diǎn)劑量。故還需將劑量-反應(yīng)曲線斜率及毒作用特性等考慮在，才能作出全面評價(jià)。

二、局部毒性作用及其評價(jià)

（壹）皮膚刺激試驗(yàn)皮膚

刺激是指皮膚接觸外源化學(xué)物後局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。腐蝕是指皮膚局部產(chǎn)生的不可逆性組織損傷。

研究（Draize試驗(yàn)）常用的動(dòng)物是家兔和豚鼠，家兔至少4只，大鼠10只。受試物0.5ml（g）涂于經(jīng)備皮的皮膚上，覆蓋固定。時(shí)間為4小時(shí)。之後第1、24、48小時(shí)觀測反應(yīng)（紅斑形成、紫紅色紅斑并有焦痂形成、水腫形成、水腫隆起），按其嚴(yán)重程度評分并評價(jià)刺激強(qiáng)度。

（二）皮膚致敏試驗(yàn)

選擇豚鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物。每天涂皮或皮注射受試物溶液，共14天，此階段稱為誘導(dǎo)階段。間隔10～14天後，用激發(fā)劑量（壹般低于誘導(dǎo)劑量）再皮注射1次（稱為激發(fā)階段），觀測有無皮膚反應(yīng)及反應(yīng)程度并評分。

（三）眼刺激試驗(yàn)

4只家兔，兔眼壹側(cè)結(jié)膜囊滴入受試物，另壹側(cè)對照。根據(jù)結(jié)膜、角膜和虹膜的反應(yīng)，按分級(jí)原則進(jìn)行評分。

（四）黏膜刺激試驗(yàn)

三、蓄積毒性作用及其評價(jià)

（壹）蓄積作用的概念

外源化學(xué)物持續(xù)或反復(fù)多次地與機(jī)體接觸，當(dāng)其吸取速度超過生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度時(shí)，在體的總量就會(huì)逐漸增長并貯留，這種現(xiàn)象稱為蓄積作用。蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ)。

1.物質(zhì)蓄積化學(xué)分析的措施可以測出機(jī)體存在該物質(zhì)或其代產(chǎn)物時(shí)。

2.功能蓄積（損傷蓄積）多次接觸壹定期間後，雖不能測出該物質(zhì)或其代產(chǎn)物，但機(jī)體有慢性中毒的癥狀出現(xiàn)。

（二）蓄積毒性試驗(yàn)措施（蓄積系數(shù)法）

多次染毒累積總劑量與壹次接觸該物質(zhì)產(chǎn)生相似效應(yīng)的劑量的比值，即為蓄積系數(shù)（K值）。分級(jí)：<1高度；1～明顯；3～中等；5～輕度蓄積。

四、亞慢性、慢性毒性作用及其評價(jià)

（壹）亞慢性、慢性毒性概念

亞慢性毒性是指機(jī)體在較長時(shí)間、持續(xù)或反復(fù)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。所謂“較長時(shí)間”相稱于生命周期的1/10（對于嚙齒類動(dòng)物為1～6個(gè)月）。

慢性毒性是指機(jī)體長期（甚至終身）持續(xù)或反復(fù)多次接觸低劑量的外源化學(xué)物而產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。

（二）試驗(yàn)?zāi)康呐c常用參數(shù)

1.亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)?zāi)康?/p>

（1）探討長期染毒條件下，受試物毒作用性質(zhì)、特點(diǎn)、毒效應(yīng)的類型、靶器官和中毒機(jī)制。

（2）觀測長期接觸受試物毒作用的可逆性。

（3）研究受試物的亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定其觀測到有害作用的最小劑量（LOAEL）和未觀測到有害作用的劑量（NOAEL）。

（4）估計(jì)長期接觸受試物的危險(xiǎn)性，為制定其安全限量原則以及進(jìn)行危險(xiǎn)度評價(jià)提供毒理學(xué)根據(jù)。

2.常用參數(shù)

①最小有作用劑量（MEL）：又稱閾劑量。壹般獲得的是LOAEL；②最大無作用劑量（NEL）：在實(shí)際工作中獲得的是NOAEL。

（三）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

亞慢性毒性試驗(yàn)最常用，重點(diǎn)簡介。

1.試驗(yàn)期限無完全統(tǒng)壹的認(rèn)識(shí)。壹般認(rèn)為在環(huán)境毒物中，需持續(xù)接觸3～6個(gè)月，但在工業(yè)毒物中1～3個(gè)月即可。（慢性：1年以上或2年。）

2.試驗(yàn)動(dòng)物選擇壹般規(guī)定選擇兩個(gè)動(dòng)物種屬，即嚙齒類（如小鼠、大鼠）和非嚙齒類（如狗、猴）。大鼠常用Wistar和Sprague-Dawley品系。個(gè)體選擇壹般選擇未成年的健康動(dòng)物，大鼠80／100g（6～8周齡）。每組小動(dòng)物數(shù)不少于20只，大動(dòng)物不少于6～8只。如需要在試驗(yàn)過程中處死部分動(dòng)物，則每組動(dòng)物數(shù)要對應(yīng)增長。性別為雌雄各半。（慢性：初斷乳的動(dòng)物。大鼠40～60只。）

3.染毒途徑染毒途徑的選擇應(yīng)盡量模擬人類在環(huán)境中接觸該受試物的途徑或方式，并與預(yù)期進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)的接觸途徑相壹致。

重要有經(jīng)消化道、經(jīng)呼吸道和經(jīng)皮膚三種。①經(jīng)消化道：大鼠灌胃法，食品用喂飼法，摻入量8g/100g。大動(dòng)物壹般使用膠囊法染毒；②經(jīng)呼吸道：染毒受試物濃度穩(wěn)定後，吸入時(shí)間2～6小時(shí)/天；③經(jīng)皮膚：每天染毒4～6小時(shí)，防舔食。每天染毒時(shí)間壹致，宜上午，先給藥後進(jìn)食。

4.染毒劑量與分組為了得到明確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，壹般至少設(shè)三個(gè)劑量組和壹種陰性對照組。高劑量組應(yīng)能引起較為明顯的毒效應(yīng)，但無動(dòng)物死亡或僅有個(gè)別動(dòng)物死亡（＜10%）；中劑量組理想時(shí)相稱于LOAEL；低劑量組應(yīng)相稱于NOAEL。詳細(xì)劑量可以1/20～1/5LD50為高劑量組劑量，高、中、低各劑量組間距在3～10倍之間，最低不不不小于2倍。（慢性：以LD50除以10、100、1000作為三劑量組劑量。）

5.觀測指標(biāo)

（1）壹般性指標(biāo)重要指非特異的觀測指標(biāo)，能綜合反應(yīng)外源化學(xué)物對于機(jī)體的毒性作用，且往往比較敏感。

1）動(dòng)物體重：綜合反應(yīng)動(dòng)物健康狀況最基本的敏捷指標(biāo)之壹。對染毒組與對照組的同期體重百分增長率（以接觸受試物開始時(shí)的動(dòng)物體重為100%）進(jìn)行記錄和比較。

2）食物運(yùn)用率：即動(dòng)物每食人1O0g飼料所增長的體重克數(shù)。進(jìn)食減少抑或毒物作用。

3）癥狀：試驗(yàn)動(dòng)物在試驗(yàn)過程中所出現(xiàn)的中毒癥狀及各癥狀出現(xiàn)的先後次序、時(shí)間均應(yīng)記錄和分析。

4）壹般化驗(yàn)指標(biāo)：

血象檢測，肝、腎功能和血液生化學(xué)檢測，最大取血量＜10%總血量，如大鼠1.5ml（總血量15ml）。

5）臟器系數(shù)：或稱臟／體比值，是指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，即每100g體重中某臟器所占的質(zhì)量。

（2）系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查高劑量組和對照組，包括試驗(yàn)過程中死亡動(dòng)物均應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)解剖和肉眼觀測。疑似損傷部位需深入做組織學(xué)檢查。檢查臟器包括腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、睪丸、卵巢等。其他劑量組取材保留，待查。

（3）特異性指標(biāo)反應(yīng)受試物對機(jī)體毒作用本質(zhì)的敏感指標(biāo)，效應(yīng)生物學(xué)指標(biāo)，常有助于分析毒作用機(jī)制。

（4）可逆性觀測試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，停止染毒，將部分動(dòng)物繼續(xù)留養(yǎng)2～4周，對已出現(xiàn)變化的指標(biāo)做追蹤進(jìn)行恢復(fù)期觀測，以判斷有無遲發(fā)效應(yīng)及有害效應(yīng)的可逆性。

（四）亞慢性、慢性毒性評價(jià)

對受試物的亞慢性毒性進(jìn)行評價(jià)時(shí)，包括三個(gè)環(huán)節(jié)：①明確毒效應(yīng)：有記錄學(xué)差異以及劑量-反應(yīng)關(guān)系；②確定敏感指標(biāo)：發(fā)生在較低劑量組，且最早出現(xiàn)者；③確定LOAEL和NOAEL，最敏感毒效應(yīng)指標(biāo)劑量組劑量即LOAEL。對受試物的做出全面評價(jià)。

五、毒性評價(jià)試驗(yàn)

（壹）試驗(yàn)毒性學(xué)試驗(yàn)的基本原則

有3個(gè)基本原則

1.化學(xué)毒物對試驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。

2.毒理學(xué)試驗(yàn)的高劑量原則。

3.選擇成年健康試驗(yàn)動(dòng)物和模擬人的接觸途徑。

（二）毒性評價(jià)試驗(yàn)的基本目的

基本目的包括：

1.觀測受試物毒作用的體現(xiàn)和性質(zhì)。

2.進(jìn)行劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）研究。

3.確定毒作用的靶器官。

4.確定損害的可逆性

A1型題

1.有關(guān)急性毒性試驗(yàn)?zāi)康?，不對的的是（?/p>

A.闡明外源化學(xué)物毒性作用的中毒機(jī)制

B.確定LOAEL和NOAEL

C.評價(jià)外源化學(xué)物對機(jī)體毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，并根據(jù)LD50進(jìn)行毒性分級(jí)

D.為致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供根據(jù)

E.測試并求出毒物的毒性參數(shù)如LD50

[答疑編號(hào)]『對的答案』B2.下述有關(guān)急性毒性試驗(yàn)的試驗(yàn)動(dòng)物規(guī)定中，不對的的是（）

A.壹般選擇哺乳動(dòng)物，以大小鼠最為常用

B.使用剛成年、健康未交配和受孕的動(dòng)物

C.壹般用雄性動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)

D.試驗(yàn)動(dòng)物分組時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵照隨機(jī)原則

E.試驗(yàn)動(dòng)物需要預(yù)檢

[答疑編號(hào)]『對的答案』C3.下列有關(guān)化學(xué)毒物蓄積毒性作用的含義，不對的的是（）

A.化學(xué)毒物持續(xù)或反復(fù)多次與機(jī)體接觸

B.化學(xué)毒物的吸取速度超過生物轉(zhuǎn)化和排泄速度時(shí)，在體貯存

C.是發(fā)生慢性中毒的基礎(chǔ)

D.可以分為物質(zhì)蓄積和功能蓄積

E.物質(zhì)蓄積和功能蓄積不能同步存在

[答疑編號(hào)]『對的答案』E4.有關(guān)亞慢性毒性試驗(yàn)的目的，不對的的是（）

A.研究受試物亞慢性毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定NOAEL和LOAEL

B.觀測受試物亞慢性毒效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)、靶器官及毒性作用的可逆性

C.為慢性毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀測指標(biāo)選擇提供根據(jù)

D.比較毒效應(yīng)的物種差異進(jìn)行毒性機(jī)制研究提供線索為外推到人提供根據(jù)

E.確定LD50的大小

[答疑編號(hào)]『對的答案』E5.慢性毒性試驗(yàn)最常用的染毒途徑為（）

A.喂飼法

B.膠囊吞咽

C.灌胃法

D.注射法

E.吸入染毒

[答疑編號(hào)]『對的答案』AA2型題

1.對某化合物進(jìn)行毒性評價(jià)時(shí)，檢出該化合物的LD50為160mg/kg體重，用定期遞增劑量法獲LD50（n）為500mg/kg體重，其慢性毒性試驗(yàn)成果見下表劑量（mg/kg）肝功腎臟病理（肝）012.525.0*50.0***100.0***200.0******注：*、**、***與對照組比較明顯性差異分別為P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001

該化合物的慢性毒性閾劑量是（）

A.12.5mg/kg體重

B.25mg/kg體重

C.50mg/kg體重

D.100mg/kg體重

E.200mg/kg體重

[答疑編號(hào)]『對的答案』B第六單元化學(xué)致癌作用壹、概念

癌癥的發(fā)生原因重要的（大概90%）有環(huán)境原因，尤其是化學(xué)原因。

化學(xué)致癌作用是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程。具有這種作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物。

致癌反應(yīng)：①腫瘤發(fā)生率增長；②特殊的腫瘤類型；③發(fā)生時(shí)間早；④每個(gè)動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)增長。

二、化學(xué)致癌機(jī)制

（壹）化學(xué)致癌物的代活化，直接致癌物和間接致癌物

不通過代活化，化學(xué)物原形或母體自身就具有活性的致癌物，稱為直接致癌物。自身沒有致癌活性，需經(jīng)代活化才具有致癌活性的致癌物稱為前致癌物或間接致癌物。

前致癌物通過代活化，產(chǎn)生有致癌活性的代產(chǎn)物稱為終致癌物。代活化過程中的中間產(chǎn)物稱為近致癌物。

化學(xué)致癌物在體的致癌活性的決定原因之壹即為代活化和代解毒的平衡。

化學(xué)致癌物活化代舉例如下：如苯[并]芘（BaP）的活化代為在P450催化下生成BaP-7，8-環(huán)氧化物，再通過環(huán)氧化物水化酶（EH）的作用，生成BaP-7，8-二氫二醇，經(jīng)P450的再次作用形成終致癌物BaP-7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物。重要滅活產(chǎn)物為由P450催化生成的BaP-3-OH及BaP環(huán)氧化物在GST的催化下，生成GSH-S結(jié)合物。

（二）體細(xì)胞突變，癌基因和腫瘤克制基因

支持體細(xì)胞突變學(xué)說：癌癥的單克隆來源（即癌癥來源于單個(gè)變化了的細(xì)胞）；大多數(shù)致癌物代轉(zhuǎn)化為化學(xué)活潑的親核或親電子物質(zhì)，且以DNA為關(guān)鍵性靶（形成加合物）。

重要有遺傳機(jī)制學(xué)派和遺傳外（表觀遺傳學(xué)）機(jī)制學(xué)派。①遺傳機(jī)制學(xué)派認(rèn)為，環(huán)境致癌原因引起細(xì)胞基因的變化或外來基因整合到細(xì)胞基因中，從而導(dǎo)致癌變。②遺傳外機(jī)制學(xué)派認(rèn)為癌癥的發(fā)生是由于非基因變化機(jī)制（體現(xiàn)遺傳調(diào)控失常、細(xì)胞異常增生、免疫克制、分泌激素失調(diào)、過氧化物酶體增殖）引起的。

腫瘤有關(guān)基因分為四類：①原癌基因；②腫瘤克制基因；③程序性死亡有關(guān)的基因；④腫瘤易感基因。

體存在的腫瘤有關(guān)基因是癌癥發(fā)生的因，而環(huán)境致癌原因是癌癥發(fā)生的外因。癌癥波及這些原癌基因的活化和腫瘤克制基因的失活或純合缺失。

（三）化學(xué)致癌多階段過程

1.引起階段

啟動(dòng)階段是指化學(xué)物或其活性代物（親電子劑）與DNA作用，導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引起細(xì)胞的階段。

在引起過程中至少有三個(gè)細(xì)胞功能是重要的，即致癌物的代，DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。

而細(xì)胞增殖壹次或多次細(xì)胞分裂來“固定”引起事件，引起所導(dǎo)致的基因型變化是不可逆的。沒有閾值。

2.促長階段

促長階段是引起細(xì)胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過程。

促長劑單獨(dú)使用不具致癌性，存在閾劑量和最大效應(yīng)，其劑量反應(yīng)關(guān)系呈S形曲線。引起細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致良性局灶性病理損害。促長階段歷時(shí)較長，初期有可逆性，晚期為不可逆的，持續(xù)給以是必需的。

具有促長作用的巴豆油中有效成分為佛波醇酯（TPA）。

3.進(jìn)展階段

進(jìn)展階段是從促長階段產(chǎn)生的細(xì)胞群（癌前病變、良性腫瘤）轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過程。

進(jìn)展重要體現(xiàn)自主性和異質(zhì)性增長，腫瘤獲得生長、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。這是由于在進(jìn)展階段核型不穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞基因組構(gòu)造的形態(tài)學(xué)變化。不可逆性。

（四）細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、端粒調(diào)控與致癌作用

無控制的細(xì)胞增殖是致癌過程不可缺乏的條件，而細(xì)胞凋亡失調(diào)亦是導(dǎo)致腫瘤形成的壹種必要條件?；瘜W(xué)物通過變化凋亡調(diào)控基因的體現(xiàn)和功能，干擾細(xì)胞正常凋亡過程，使受損細(xì)胞不被清除，突變得以固定。這是化學(xué)致癌過程的事件（也許機(jī)制）之壹。

細(xì)胞周期受到細(xì)胞周期關(guān)卡（checkpoint）嚴(yán)格的監(jiān)控，重要包括G1-S和G2-M轉(zhuǎn)換關(guān)卡。化學(xué)物可以導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控因子功能障礙。增強(qiáng)驅(qū)動(dòng)能力，減少監(jiān)控能力，導(dǎo)致調(diào)控失常，細(xì)胞周期關(guān)卡失效，細(xì)胞進(jìn)入失控性生長狀態(tài)。這是化學(xué)致癌過程的又壹事件（也許機(jī)制）。

端粒酶的激活時(shí)染色體端粒長度相對穩(wěn)定，細(xì)胞從而獲得永生化，即無限增殖能力。這是化學(xué)致癌過程的又壹事件（也許機(jī)制）。

綜上所述，化學(xué)致癌是長期的、復(fù)雜的多階段過程，至少波及引起、促長和進(jìn)展三個(gè)階段。在引起和進(jìn)展階段波及遺傳機(jī)制，在促長階段重要是遺傳外機(jī)制。在引起階段重要是細(xì)胞原癌基因和腫瘤克制基因的突變，在進(jìn)展階段重要是核型不穩(wěn)定性。

三、化學(xué)致癌物分類

（壹）國際癌癥研究所（IARC）分類

IARC根據(jù)致癌性資料（對人類流行病學(xué)調(diào)查、病例匯報(bào)和對試驗(yàn)動(dòng)物致癌試驗(yàn)資料）進(jìn)行綜合評價(jià)分為下列5類4組：

組1，對人類是致癌物。

組2，對人類也許是致癌物。

組2A，對人類很也許（probably）是致癌物。

組2B，對人類有也許（possible）致癌物。

組3，既有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類。

組4，對人類也許是非致癌物。

（二）按作用機(jī)制分類

1.遺傳毒性致癌物

與DNA反應(yīng)，導(dǎo)致DNA損害：①直接致癌物；②間接致癌物；③無機(jī)致癌物。

2.非遺傳毒性致癌物

不與DNA反應(yīng)。①促長劑：②激素調(diào)控劑；③細(xì)胞毒劑；④過氧化物酶體增殖劑；⑤免疫克制劑；⑥固態(tài)物質(zhì)。

3.未分類致癌物

二烷、美舍吡倫。

①完全致癌物；②助癌物。

四、外源化學(xué)物致癌性的鑒別

（壹）致癌物篩選試驗(yàn)和短期試驗(yàn)

1.用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)

用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)如下：①基因突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)），培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向突變試驗(yàn)；②染色體畸變試驗(yàn)：小鼠骨髓微核試驗(yàn)，大鼠骨髓染色體畸變試驗(yàn)；③原發(fā)性DNA損傷：大鼠肝UDS誘導(dǎo)，SCE試驗(yàn)。

（哺乳動(dòng)物）細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)是壹種遺傳毒理學(xué)體外試驗(yàn)。產(chǎn)生惡性表型形態(tài)學(xué)、生長方式和生物化學(xué)上發(fā)生變化。最重要的特性是在敏感宿主中的成瘤性。非遺傳毒性致癌物也可以檢測。

2.哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)

有限體致癌試驗(yàn)，指時(shí)間有限（終點(diǎn)是癌前病變），靶器官有限。小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)、大鼠肝轉(zhuǎn)變灶誘發(fā)試驗(yàn)、雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)。

（二）哺乳動(dòng)物長期致癌試驗(yàn)

是鑒定化學(xué)致癌物的原則體試驗(yàn)。

1.動(dòng)物選擇常規(guī)選用大鼠和小鼠。剛離乳的試驗(yàn)動(dòng)物。

2.劑量選擇和動(dòng)物數(shù)量設(shè)三個(gè)試驗(yàn)組。以最大耐受劑量（MTD）為高劑量。使動(dòng)物體重減輕不超過對照組的10%，并且不引起死亡及導(dǎo)致縮短壽命。每組至少有雌雄各50只動(dòng)物，共100只。在出現(xiàn)第壹種腫瘤時(shí)，每組還應(yīng)有不少于50只動(dòng)物。

3.染毒途徑和試驗(yàn)期限原則上試驗(yàn)期限規(guī)定長期或終身，壹般小鼠1.5年，大鼠2年。

4.觀測、成果的分析和評估觀測有無腫瘤出現(xiàn)、腫瘤出現(xiàn)時(shí)間及死亡時(shí)間。記錄多種腫瘤的病理學(xué)診斷和數(shù)量、患腫瘤的動(dòng)物數(shù)、每只動(dòng)物的腫瘤數(shù)及腫瘤潛伏期。

腫瘤發(fā)生率（%）＝（試驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物總數(shù)／有效動(dòng)物總數(shù)）×100%，有效動(dòng)物總數(shù)指最早發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)。

兩個(gè)物種兩種性別動(dòng)物中，有壹種成果為陽性，即認(rèn)為有致癌性。兩個(gè)物種兩種性別動(dòng)物試驗(yàn)成果均為陰性時(shí)，方能認(rèn)為未觀測到致癌作用。

（三）人群流行病學(xué)觀測

要鑒別外源化學(xué)物與否是人類致癌物，流行病學(xué)資料是具有決定意義的。

練習(xí)題

A1型題

1.哺乳動(dòng)物長期致癌試驗(yàn)的論述，不對的的是（）

A.常用大鼠和小鼠

B.試驗(yàn)期限大鼠為2年，小鼠為1.5年

C.常設(shè)3個(gè)劑量組和陰性對照組，高劑量組劑量應(yīng)為最大耐受劑量（MTD）

D.每組雌雄各10只動(dòng)物

E.成果觀測重要指標(biāo)是腫瘤發(fā)生的數(shù)量和性質(zhì)

[答疑編號(hào)]『對的答案』D2.致突變試驗(yàn)用于觀測化學(xué)物致癌的作用不包括（）

A.重要是對致癌物的篩選

B.可檢出非遺傳毒性致癌物

C.需選擇壹組試驗(yàn)來進(jìn)行

D.Ames試驗(yàn)是應(yīng)用篩檢致癌物最廣泛和最敏感的致突變試驗(yàn)

E.組合試驗(yàn)中陽性成果愈多，受試物致癌的也許性就愈大

[答疑編號(hào)]『對的答案』B3.直接致癌物是指（）

A.代活化成終致癌物過程的中間代產(chǎn)物

B.不經(jīng)代活化即有致癌活性的物質(zhì)

C.需經(jīng)代活化才有致癌活性的物質(zhì)

D.兼有引起（啟動(dòng)）、促長、進(jìn)展作用的物質(zhì)

E.經(jīng)代轉(zhuǎn)化最終產(chǎn)生的有致癌活性的代產(chǎn)物

[答疑編號(hào)]『對的答案』BA2型題

1.某化學(xué)物質(zhì)動(dòng)物試驗(yàn)致癌證據(jù)充足，但對人類致癌性證據(jù)有限，應(yīng)歸類于（）

A.人類致癌物

B.很也許是人類致癌物

C.有也許是人類致癌物

D.未分類

E.非致癌物

[答疑編號(hào)]『對的答案』B2.有關(guān)非遺傳毒性致癌物的論述，不對的的是（）

A.不具有DNA反應(yīng)活性

B.在大多數(shù)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)中為非致突變物

C.經(jīng)代活化可形成親電子劑

D.壹般具有可檢測的閾劑量

E.作用壹般是可逆的，需長期染毒

[答疑編號(hào)]『對的答案』CB1型題

（1～3題共用備選答案）

A.哺乳動(dòng)物長期致癌試驗(yàn)

B.致突變試驗(yàn)，惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)

C.哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)

D.構(gòu)效關(guān)系分析

E.流行病學(xué)調(diào)查

1.用于確證人類致癌物的研究措施是（）

[答疑編號(hào)]『對的答案』E2.用于確證哺乳動(dòng)物致癌物試驗(yàn)是（）

[答疑編號(hào)]『對的答案』A3.用于篩選致癌物的試驗(yàn)是（）

[答疑編號(hào)]『對的答案』B第七單元化學(xué)毒物致突變作用壹、基本概念

突變是遺傳物質(zhì)發(fā)生的可遺傳的變異?？梢砸鹜蛔兊奈镔|(zhì)稱為致突變物。

二、外源化學(xué)物致突變的類型

基因突變、染色體畸變及染色體數(shù)目變化。三類遺傳學(xué)損傷的本質(zhì)是相似的，受損程度不壹樣，與否在光學(xué)顯微鏡觀測到辨別之。

（壹）基因突變

基因突變指基因核苷酸序列或數(shù)目的變化。

1.堿基置換堿基置換指某壹?jí)A基被另壹種堿基取代所致的突變。即錯(cuò)誤配對。假如是嘌呤換成另壹嘌呤，或者是嘧啶換成另壹嘧啶，稱為轉(zhuǎn)換；假如是嘧啶換成嘌呤，或者嘌呤換成嘧啶，稱為顛換。

轉(zhuǎn)換和顛換的成果取決于其導(dǎo)致密碼子變化，成為同義突變、錯(cuò)義突變、無義突變或終止密碼突變。

2.移碼突變移碼突變指發(fā)生壹對或幾對（3對除外）的堿基減少或增長，以致從受損點(diǎn)開始閱讀框架完全變化。

（二）染色體畸變

染色體畸變指染色體的構(gòu)造變化，它是指遺傳物質(zhì)大的變化，壹般可用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞有絲分裂中期相染色體（細(xì)胞遺傳學(xué)檢測）來發(fā)現(xiàn)。損傷發(fā)生在DNA復(fù)制前可誘導(dǎo)染色體型畸變，復(fù)制後，則誘導(dǎo)染色單體型畸變。

1.染色體構(gòu)造異常染色體構(gòu)造異常是染色體或染色單體斷裂所致。能引起染色體或染色單體發(fā)生斷裂的物質(zhì)稱為斷裂劑。當(dāng)染色體或染色單體斷端不重接或不在原處重接，即出現(xiàn)染色體構(gòu)造異常。

（1）（斷片）缺失：無著絲粒的部分可與有著絲粒的部分分開，形成斷片，有著線粒的部分稱為缺失。

（2）倒位：在壹條染色體或染色單體上發(fā)生兩處斷裂，其中間節(jié)段旋轉(zhuǎn)180°後再重接。假如被顛倒的是有著絲點(diǎn)的節(jié)段，稱為臂間倒位；如被顛倒的僅是長臂或短臂圍的壹節(jié)段，稱為臂倒位。

（3）易位：從某個(gè)染色體斷下的節(jié)段接到另壹染色體上。兩條非同源染色體同步發(fā)生斷裂，互換染色體片段，稱互相易位。

（4）反復(fù)當(dāng)插入片段使染色體具有兩段完全相似的節(jié)段時(shí)，稱為反復(fù)。

（5）其他微小體、無著絲點(diǎn)環(huán)、環(huán)狀染色體、雙著絲點(diǎn)染色體、斷裂、裂隙、輻射體

2.染色體數(shù)目異常（基因組突變）體細(xì)胞二倍體（2n）；生殖細(xì)胞單倍體。正常體細(xì)胞染色體數(shù)目2n為原則，分整倍性畸變和非整倍性畸變。整倍性畸變指染色體數(shù)目的異常是以染色體組為單位的增減，非整倍性畸變系指比二倍體多或少壹條或多條染色體。

三、外源化學(xué)物致突變作用機(jī)制

（壹）直接以DNA為靶的突變機(jī)制

包括：①共價(jià)結(jié)合生成加合物；②平面大分子嵌入DNA鏈；③堿基類似物；④堿基的化學(xué)構(gòu)造變化或破壞

（二）不以DNA為靶的突變機(jī)制

非整倍體可由細(xì)胞在第壹次減數(shù)分裂時(shí)同源染色體不分離，或在第二次減數(shù)分裂或有絲分裂過程中，姐妹染色單體不分離而形成。

（三）DNA損傷修復(fù)與突變

只有DNA損傷不能被修復(fù)或在修復(fù)中出現(xiàn)了錯(cuò)誤，壹般需通過2次或多次細(xì)胞周期DNA損傷才有也許固定成為突變（突變固定），并傳遞到後裔的細(xì)胞或個(gè)體。

DNA損傷修復(fù)的機(jī)制和方式：切除修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)、光修復(fù)，SOS修復(fù)，復(fù)制後修復(fù)。

四、突變的不良後果

（壹）體細(xì)胞突變後果

體細(xì)胞突變後果有腫瘤、衰老、動(dòng)脈粥樣硬化及致畸等。

（二）生殖細(xì)胞突變後果

生殖細(xì)胞突變的後果可分為致死性突變和非致死性突變，又可分為顯性與隱性。顯性致死突變使精子不能受精、合子及胚胎早死。非致死性突變顯性遺傳將導(dǎo)致下壹代遺傳病發(fā)生率增長或新遺傳病種出現(xiàn)；隱性遺傳則增長下壹代基因庫的遺傳負(fù)荷。

五、化學(xué)致突變物的檢測

所觀測的現(xiàn)象并不壹定就是三類遺傳學(xué)損傷，而也許是致突變過程中發(fā)生的其他作用（事件）。

（壹）致突變試驗(yàn)的遺傳學(xué)終點(diǎn)和試驗(yàn)組合的選擇

將致突變試驗(yàn)觀測到的現(xiàn)象所反應(yīng)的多種遺傳學(xué)事件稱為遺傳學(xué)終點(diǎn)。遺傳學(xué)終點(diǎn)分為4類：①基因突變；②染色體畸變；③不分離；④原發(fā)性DNA損傷。

成組試驗(yàn)組合的原則為：①多種遺傳學(xué)終點(diǎn)；②原核生物和真核生物；③體外試驗(yàn)和體試驗(yàn)；④體細(xì)胞和生殖細(xì)胞。

（二）常用的致突變試驗(yàn)措施

1.細(xì)菌答復(fù)突變試驗(yàn)-鼠傷寒沙門菌回變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）

原核生物體外試驗(yàn)、基因突變。

鼠傷寒沙門菌試驗(yàn)菌株（突變型）不能自行合成組氨酸，在不含組氨酸的最低營養(yǎng)平皿上不能生長。突變型試驗(yàn)菌株可被多種誘變原因誘導(dǎo),答復(fù)突變成野生型，即恢復(fù)了合成組氨酸的能力，可在此平皿上生長成可見菌落。

鼠傷寒沙門菌野生型（原養(yǎng)型）←→組氨酸營養(yǎng)缺陷型突變株（his+）答復(fù)突變（his）

假如受試物處理組回變菌落數(shù)明顯超過陰性對照組；并有劑量反應(yīng)關(guān)系，即可鑒定受試物為鼠傷寒沙門菌的致突變物。

Ames試驗(yàn)中使用的原則菌株為TA97、TA98、TA100和TA102。his-突變外，附加突變：①深粗糙型突變（rfa）、②切除修復(fù)基因uvrB缺失（△uvrB）和③抗藥因子（R因子即抗氨芐青霉素的PKMl01質(zhì)粒和抗四環(huán)素的PAQ1質(zhì)粒）。

TA97和TA98重要用于檢測移碼型突變；TA100和TA102可檢測堿基置換。

有點(diǎn)試驗(yàn)和摻入試驗(yàn)兩種。應(yīng)分別進(jìn)行不加及加代活化系統(tǒng)的試驗(yàn)，常用為S9混合液，即用多氯聯(lián)苯誘導(dǎo)的大鼠肝勻漿經(jīng)9000g離心得到的上清液，再加上NADP及葡萄糖-6-磷酸等輔助因子。

2.微核試驗(yàn)

體試驗(yàn)，遺傳學(xué)終點(diǎn)是染色體畸變和不分離。

微核是染色體斷片或因紡錘體受損傷而遲滯的整個(gè)染色體，分裂的後期仍留在子細(xì)胞的胞質(zhì)。檢測斷裂劑和有絲分裂毒物。