2020版：中成藥治療更年期綜合征臨床應(yīng)用指南(完整版)

2020版：中成藥治療更年期綜合征臨床應(yīng)用指南（完整版）1、背景、目的及意義更年期綜合征（climactericsyndrome，CLS）又稱絕經(jīng)期綜合征（menopausalsyndrome），是婦科常見病，數(shù)據(jù)統(tǒng)計：2010年中國有約1.6億更年期女性，每年有超過1.2億女性深受CLS的困擾，嚴(yán)重影響生活和工作質(zhì)量。提高更年期女性生活質(zhì)量已被列入21世紀(jì)健康的三大主要課題之一[1]。目前西醫(yī)治療CLS仍以激素治療為主，輔以對癥治療[2,3]。然而，激素治療也存在某些不良反應(yīng)及風(fēng)險?；颊咂毡榇嬖趯に刂苿┑目謶趾驼`解，從而降低了激素治療的依從性。對CLS治療在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證論治，運用中藥或內(nèi)外合治綜合療法，促進(jìn)患者恢復(fù)陰陽相對平衡，可取得滿意臨床療效。循證研究顯示中醫(yī)藥可明顯改善患者多系統(tǒng)臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，且目前未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。

目前國內(nèi)西醫(yī)醫(yī)院使用中成藥所占比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中醫(yī)醫(yī)院，婦科中成藥使用總量約占70%~80%，大部分由西醫(yī)師開出[4]。然而，目前國內(nèi)缺乏專屬的中成藥臨床用藥指南以規(guī)范合理用藥。對此，國家中醫(yī)藥管理局立項“《中成藥治療優(yōu)勢病種臨床應(yīng)用指南》標(biāo)準(zhǔn)化項目”，由中國中藥協(xié)會承擔(dān)，組織行業(yè)內(nèi)中、西醫(yī)臨床專家、指南研究方法學(xué)專家、藥學(xué)專家、護(hù)理人員、患者代表等成立“中成藥治療CLS臨床應(yīng)用指南”制定研究組，在進(jìn)行獨立的系統(tǒng)評價和薈萃分析的基礎(chǔ)上，通過專家共識形式制定了《中成藥治療更年期綜合征臨床應(yīng)用指南（2020年）》。

本指南為臨床一線的西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合?？坪椭嗅t(yī)醫(yī)師及基層醫(yī)院醫(yī)師治療CLS提供中成藥選擇使用的原則和指導(dǎo)，對提高中成藥治療CLS患病人群的臨床療效和合理使用中成藥具有重要的指導(dǎo)意義。

2、指南制定方法2.1臨床問題構(gòu)建采用循證研究方法，通過對30名高級職稱專家進(jìn)行專家咨詢、調(diào)查問卷、專家共識，通過描述性分析，形成本指南研究擬解決的重要臨床問題以及結(jié)局重要性排序。最終經(jīng)專家調(diào)查納入本次課題研究的臨床問題共有：（1）中成藥單用治療CLS是否有效及安全；（2）治療CLS，什么情況下需要中成藥聯(lián)合西藥，中成藥能否降低西藥不良反應(yīng)；（3）針對絕經(jīng)后相關(guān)疾?。ㄐ难芗膊?、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病等），中成藥是否有防治作用，因該問題未檢索到相應(yīng)文獻(xiàn)而無法回答，因此本指南主要回答前兩個臨床問題。臨床問題用PICO要素表示為：（1）對象（population/patient，P）：女性CLS患者；（2）干預(yù)措施（intervention/indicator，I）：中成藥，單獨或聯(lián)合西藥使用；（3）比較因素（comparator/control，C）：單獨使用同種西藥或?qū)υ摬∮写_切療效的中成藥或安慰劑；（4）結(jié)果（outcome，O）：關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)[Kupperman評分（KuppermanIndex，KMI）、更年期生活質(zhì)量評分量表評分（MenopauseRatingScales，MRS）、絕經(jīng)期生活質(zhì)量量表評分（Menopause[1]SpecificQualityofLifeQuestionnaire，MENQOL）]，重要結(jié)局指標(biāo)[自評焦慮量表評分（Self-RatingAnxietyScale，SAS）、自評抑郁量表評分（Self-RatingDepressionScale，SDS）、匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評分（PittsburghSleepQualityIndex，PSQI）、不良反應(yīng)發(fā)生率、子宮內(nèi)膜厚度]，次要結(jié)局指標(biāo)（性激素水平、肝腎功能、血脂水平）。2.2中成藥遴選在國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)（http：//）、《中華人民共和國藥典》《國家基礎(chǔ)藥物目錄》、國家醫(yī)保目錄、39藥品網(wǎng)（http：//）、丁香園（http：///）、藥智網(wǎng)（https：//）搜索目前上市的中成藥說明書，確定說明書中注明對CLS或絕經(jīng)相關(guān)疾病有治療作用的中成藥。再次搜索藥監(jiān)局官網(wǎng)，確定該中成藥為中國大陸合法銷售的上市中成藥；請藥學(xué)相關(guān)人員聯(lián)系相關(guān)中成藥廠，剔除已經(jīng)停產(chǎn)的藥品。最終，共有38種中成藥符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中15種中成藥（坤泰膠囊、坤寶丸、佳蓉片、益坤寧、更年安、香芍顆粒、地貞顆粒、復(fù)方地茯口服液、刺五加注射液、更年舒片、解郁安神顆粒、嫦娥加麗丸、龍鳳寶片、天癸更年軟膠囊、靈蓮花顆粒）可從目前數(shù)據(jù)庫、灰色文獻(xiàn)（如未發(fā)表的藥廠研究報告）等途徑搜索到相關(guān)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其余23種中成藥并未檢索到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。因此對以上15種中成藥進(jìn)行檢索和評價。2.3檢索策略中文數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國臨床試驗注冊中心。外文數(shù)據(jù)庫：美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（Medline）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（Embase）、Cochranelibrary、美國國立指南庫（NGC）、美國臨床試驗注冊平臺。

疾病檢索詞包括：更年期綜合征、絕經(jīng)綜合征、圍絕經(jīng)綜合征、絕經(jīng)期綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)前后諸證、經(jīng)斷前后諸證、menopausalsyndrome、peri[1]menopausalsyndrome、post-menopausalsyndrome、Climactericsyndrome。干預(yù)因素檢索詞：中西醫(yī)結(jié)合、各種與CLS治療相關(guān)上市中成藥藥名、中藥、草藥、成藥、中醫(yī)、Traditionalmedicine、Chinesemedicine、Herb、Plants，Medicinal、Chinesepatentmedicine、Complementaryandalternative。

文獻(xiàn)檢索時間為各個數(shù)據(jù)庫建庫時間至2018年6月30日。

2.4文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)和資料提取2.4.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）中成藥對比西藥、中成藥聯(lián)合西藥對比同種西藥、中成藥對比安慰劑治療CLS相關(guān)的系統(tǒng)綜述、Meta分析、隨機(jī)對照試驗、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究類文獻(xiàn)；（2）若某種中成藥缺乏與西藥或安慰劑對照的隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，有以其他中成藥作為對照的文獻(xiàn)亦可納入，但前提是對照組的中成藥必須有相關(guān)與西藥對比的隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)支持，且研究結(jié)果提示該對照組中成藥對治療CLS有療效；（3）CLS相關(guān)指南、共識、專家意見、臨床路徑等，其中涉及中成藥的推薦使用。2.4.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不含中成藥治療的文獻(xiàn)（中藥湯劑、單純西藥、生物制劑及其他療法）；（2）文獻(xiàn)所用中成藥非上市中成藥（包括院內(nèi)制劑、課題自制中成藥等），或上市中成藥說明書無提示可治療CLS或絕經(jīng)相關(guān)疾?。唬?）治療疾病非女性CLS，包括男性更年期，或更年期高血壓病等；（4）單純動物試驗，無人類試驗部分的文獻(xiàn)；（5）治療組為中成藥聯(lián)合其他中醫(yī)療法，如針灸、中藥湯劑等的文獻(xiàn)（如此無法評價究竟治療效果為中成藥的效果或者是其他療法的效果）；（6）治療組為中成藥聯(lián)合西藥A，對照組為西藥B的文獻(xiàn)（例如治療組中成藥+替勃龍，對照組為戊酸雌二醇，無法評價中成藥在此研究中的療效）；（7）治療組為中成藥聯(lián)合西藥，對照組為同種中成藥的文獻(xiàn)；（8）對于來自同一單位、同一時間段的研究和報道以及署名為同一作者的實質(zhì)內(nèi)容重復(fù)的研究和報道，則選擇其中一篇作為目標(biāo)文獻(xiàn)。2.4.3資料提取經(jīng)檢索共獲得文獻(xiàn)23500篇，經(jīng)閱讀篩選，符合研究標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)共82篇，其中關(guān)于臨床療效及不良反應(yīng)研究文獻(xiàn)81篇，涉及上述有可檢索到文獻(xiàn)的15種中成藥（包括3篇Meta分析及78篇隨機(jī)對照研究）；另關(guān)于坤泰膠囊經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)1篇；最終涉及本指南推薦意見依據(jù)的文獻(xiàn)共61篇。提取文獻(xiàn)的相關(guān)資料，內(nèi)容包括：研究作者、發(fā)表時間、研究設(shè)計、研究對象、樣本量、采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)化方法、盲法、治療和對照措施、試驗周期、用藥劑量、結(jié)局評價指標(biāo)、安全性評價指標(biāo)等。2.5納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價運用系統(tǒng)評價偏倚風(fēng)險評價工具AMSTAR量表對納入的系統(tǒng)評價進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。當(dāng)AMSTAR評價結(jié)果顯示現(xiàn)有系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量高，但發(fā)表年份>2年，或不足2年但后續(xù)新的研究較多，則對該系統(tǒng)評價進(jìn)行更新。當(dāng)AMSTAR評價結(jié)果顯示現(xiàn)有系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量低，或者篩選之后發(fā)現(xiàn)某一PICO問題沒有系統(tǒng)評價時，檢索原始研究證據(jù)進(jìn)行評價和綜合。更新系統(tǒng)評價和制定快速系統(tǒng)評價參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊。使用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具對隨機(jī)對照試驗進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。在臨床試驗中，偏倚可分為選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚和報告偏倚。每類偏倚分為低風(fēng)險、高風(fēng)險或不確定。低風(fēng)險偏倚表明存在的偏倚不可能嚴(yán)重影響研究結(jié)果，高風(fēng)險偏倚提示存在的偏倚嚴(yán)重減弱研究結(jié)果的可信度，不確定的偏倚則提示存在的偏倚引起對研究結(jié)果的懷疑。偏倚風(fēng)險評估通過兩名研究者獨立完成，分歧通過討論或咨詢第三名研究者解決。

2.6證據(jù)綜合分析應(yīng)用ReviewManager5.3對研究類型相同、干預(yù)措施相同、結(jié)局指標(biāo)相同、數(shù)據(jù)類別相同的隨機(jī)對照試驗原始研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。觀察指標(biāo)采用區(qū)間估計，計數(shù)資料用相對危險度（riskratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示；單位統(tǒng)一的計量資料用均數(shù)差（meandifference，MD）及其95%CI表示。

2.7證據(jù)體質(zhì)量評價與推薦標(biāo)準(zhǔn)（表1~3）采用證據(jù)推薦分級的評價、制定與評估（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）方法對納入的中成藥的有效性和安全性的證據(jù)體進(jìn)行匯總和質(zhì)量評價[5-7]。根據(jù)GRADE方法，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個等級。在證據(jù)分級過程中，考慮5個降級因素——偏倚風(fēng)險、不精確性、不一致性、不直接性以及發(fā)表偏倚?；趯＜乙庖姾秃罄m(xù)的討論達(dá)成共識，形成結(jié)果總結(jié)表，以呈現(xiàn)證據(jù)等級分級，最后通過證據(jù)總結(jié)表呈現(xiàn)證據(jù)，并參照GRADE系統(tǒng)對推薦級別的分級，結(jié)合專家意見，得到初步的中成藥推薦意見。

2.8推薦意見形成秘書組制作GRADE決策表，利用改良的德爾菲（Delphi）方法，通過2輪調(diào)查就以上形成的推薦意見達(dá)成初步共識。共計30位專家參與并完成2輪問卷咨詢。達(dá)成共識條件：（1）所有達(dá)成共識的單個條目變異系數(shù)<0.3；（2）單個條目的“強(qiáng)推薦”加“弱推薦”共識度>60%，視為該條目達(dá)成“推薦”共識；（3）單個條目的“強(qiáng)不推薦”加“弱不推薦”共識度>60%，視為該條目達(dá)成“不推薦”共識；（4）在上述達(dá)成“推薦”或“不推薦”的條目中，若“強(qiáng)推薦”意見或“強(qiáng)不推薦”意見共識度>60%，則該條目推薦等級確定為“強(qiáng)推薦/強(qiáng)不推薦”；若無法達(dá)成“強(qiáng)推薦/強(qiáng)不推薦”，則推薦等級確定為“弱推薦/弱不推薦”；（5）部分中成藥的研究文獻(xiàn)所報道的結(jié)局指標(biāo)不符合本研究PICO中的關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)及重要結(jié)局指標(biāo)，例如僅有籠統(tǒng)的“有效率”或“中醫(yī)證候積分”等，在GRADE證據(jù)評價中作為“間接性證據(jù)”，證據(jù)等級予以降級處理，若該條目專家達(dá)成“推薦”共識，推薦意見確定為“弱推薦”；（6）特殊情況說明：針對中成藥的用法用量、用藥療程、用藥注意事項等內(nèi)容，若有相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)支持，但既往未形成統(tǒng)一共識者，本次研究經(jīng)專家會議達(dá)成共識，則在該條目后注明為“基于證據(jù)的專家共識”；若缺乏研究證據(jù)，由專家經(jīng)驗共識產(chǎn)生，則在該條目后注明為“基于專家經(jīng)驗的專家共識”。

第1輪調(diào)查問卷已達(dá)成共識的推薦意見，無需進(jìn)入第2輪問卷，只需根據(jù)專家意見進(jìn)行小幅修改；未通過共識的條目，需要按照專家意見進(jìn)行大幅修改之后再進(jìn)行第二輪調(diào)查問卷。兩輪調(diào)查問卷結(jié)果統(tǒng)計后，形成初步推薦的中成藥以及推薦等級意見。

調(diào)查問卷結(jié)果確定后，召開了4輪專家共識論證會。結(jié)合德爾菲法調(diào)查問卷及共識論證會結(jié)果，最終確定證據(jù)等級及推薦等級。

2.9推薦中成藥說明書翻譯考慮既往中成藥說明書主要以中醫(yī)術(shù)語進(jìn)行描述，且中醫(yī)術(shù)語對于西醫(yī)醫(yī)師較為晦澀難懂，因此課題組中醫(yī)專家根據(jù)最終確定的指南推薦藥物，進(jìn)行相應(yīng)藥物的說明書解讀及翻譯，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語解釋說明推薦中成藥的適應(yīng)癥及用藥注意事項。然后，對解讀翻譯結(jié)果以調(diào)查問卷形式咨詢?nèi)珖揍t(yī)院的10名西醫(yī)專家，有助于西醫(yī)醫(yī)師理解并準(zhǔn)確運用該藥物。最終所有推薦中成藥的說明書翻譯稿西醫(yī)專家通過率均為100%。同時，課題組針對中西醫(yī)專家提出意見對中成藥翻譯初稿進(jìn)行修訂，得出推薦中成藥的說明書翻譯終稿，用于指南撰寫中推薦意見以及注意事項的描述。

2.10指南基層醫(yī)師調(diào)查為進(jìn)一步了解基層醫(yī)院西醫(yī)師是否能讀懂指南并能運用指南推薦藥物，將指南一稿推薦意見以調(diào)查問卷形式發(fā)送給基層醫(yī)院西醫(yī)師閱讀。本次調(diào)查主要針對北京、上海、廣州等大城市區(qū)級醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)院及二三線城市醫(yī)院的西醫(yī)婦產(chǎn)科、全科等臨床醫(yī)師，職稱包括初級、中級及高級職稱，調(diào)查范圍廣，具有代表性。共發(fā)放電子版問卷60份，回收問卷58份，積極系數(shù)96.7%，提示積極系數(shù)高。統(tǒng)計提示所有條目變異系數(shù)均<0.3，提示受調(diào)查者意見較統(tǒng)一。統(tǒng)計結(jié)果顯示本調(diào)查問卷克朗巴哈α系數(shù)為0.931，P值為0.006，提示統(tǒng)計結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義。問卷統(tǒng)計結(jié)果表明，臨床基層醫(yī)院西醫(yī)師對本指南初稿推薦意見內(nèi)容能較好地理解，提示本指南在基層醫(yī)院西醫(yī)師中能較好地推廣。

3、臨床問題1中成藥單用治療CLS是否有效及安全。共有6個中成藥最終形成推薦意見。該6個中成藥主要針對腎陰虛證及腎陰陽兩虛證兩個證型，證候表現(xiàn)如下。腎陰虛證表現(xiàn)：潮熱出汗、腰酸膝軟、頭暈耳鳴、手足心熱、大便秘結(jié)，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。

腎陰陽兩虛證表現(xiàn)：潮熱出汗，畏寒怕冷，交替出現(xiàn)、頭暈耳鳴、腰酸健忘，舌淡紅，苔薄白，脈沉細(xì)。

3.1坤泰膠囊3.1.1推薦意見單獨使用坤泰膠囊用于治療CLS屬于輕-中度患者，適應(yīng)癥：潮熱、煩躁易怒、失眠心悸、頭暈耳鳴、陰道干澀、性交困難等，證屬腎陰虛證者（1B）。用法用量：口服，4粒/次，3次/日，療程3個月。安全性：目前臨床安全性證據(jù)未提示嚴(yán)重不良反應(yīng)，單用坤泰膠囊治療其患者異常陰道出血發(fā)生率、乳房脹痛發(fā)生率及胃腸反應(yīng)發(fā)生率均低于激素組（1B）。不適用于怕冷、四肢發(fā)涼、容易悲傷哭泣患者（基于專家經(jīng)驗的專家共識）。有隨機(jī)對照試驗提示坤泰膠囊用藥治療CLS6個月以上，其療效不如激素藥物，但子宮內(nèi)膜厚度增長小于激素藥物。中醫(yī)臨床療效與辨證論治密切相關(guān)，即根據(jù)患者癥狀及證候變化需及時調(diào)整治療用藥。如果治療過程中，超過6個月及以上治療用藥不變（如坤泰膠囊），有違中醫(yī)辨證論治原則，從而影響治療效果。因此，建議對于用藥超過6個月的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)注意再次評估患者臨床表現(xiàn)及中醫(yī)證候，及時調(diào)整，辨證用藥（基于專家經(jīng)驗的專家共識）。3.1.2證據(jù)描述單用坤泰膠囊治療CLS療效證據(jù)單用坤泰膠囊對比激素治療CLS隨機(jī)對照研究報告共36篇[8-43]。單用坤泰膠囊對比激素治療3個月：20篇隨機(jī)對照研究[9-13,17,20-24,27,29-31,32-33,36-37,42]報道了坤泰膠囊與激素藥物（包括戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、替勃龍、克齡蒙）對比，其中一篇隨機(jī)對照研究[10]為四臂試驗（1769例）。治療3個月后Kupperman評分變化，結(jié)果顯示兩者療效相當(dāng)[MD=–0.19，95%CI（–0.49，0.12），P=0.24，I2=0%]。單用坤泰膠囊針對系統(tǒng)癥狀的療效證據(jù)（1）改善血管舒縮癥狀（潮熱出汗）。2篇文獻(xiàn)[29,33]提示坤泰膠囊與替勃龍治療3個月后Kupperman評分中潮熱評分療效相當(dāng)[MD=–0.06，P=0.82，95%CI（–0.61，0.48）]。1篇文獻(xiàn)[32]顯示坤泰膠囊與克齡蒙治療3個月后QOL評分中血管舒縮癥狀維度評分療效相當(dāng)[MD=0.24，P=0.79，95%CI（–1.49，1.97）]。1篇文獻(xiàn)[28]提示坤泰膠囊與戊酸雌二醇治療3個月后MRS評分中潮熱維度評分療效相當(dāng)[MD=0.12，P=0.29，95%CI（–0.10，0.34）]。（2）改善自主神經(jīng)失調(diào)癥狀（失眠、心悸、眩暈、頭痛、耳鳴、疲憊）和改善精神神經(jīng)癥狀（焦慮、抑郁、恐懼、易激怒）及生殖系統(tǒng)癥狀（性交困難）。1篇文獻(xiàn)[21]提示坤泰膠囊與替勃龍治療3個月后Kupperman評分中頭暈耳鳴癥狀有效率療效相當(dāng)[RR=1.19，P=0.45，95%CI（0.76，1.86）]；情緒波動癥狀有效率療效相當(dāng)[RR=0.94，P=0.68，95%CI（0.69，1.28）]。1篇文獻(xiàn)[28]顯示坤泰膠囊與戊酸雌二醇治療3個月后MRS評分中失眠維度評分療效相當(dāng)[MD=0.09，P=0.28，95%CI（–0.07，0.25）]；焦慮癥狀評分療效相當(dāng)[MD=0.12，P=0.27，95%CI（–0.09，0.330）]；性生活維度評分療效相當(dāng)[MD=0.04，P=0.76，95%CI（–0.41，0.49）]。1篇文獻(xiàn)[32]提示坤泰膠囊與克齡蒙治療3個月后QOL中生理維度評分療效相當(dāng)[MD=0.66，P=0.85，95%CI（–6.01，7.33）]；心理維度評分療效相當(dāng)[MD=0.68，P=0.71，95%CI（–2.87，4.23）]；性生活維度評分療效相當(dāng)[MD=0.34，P=0.86，95%CI（–1.83，2.51）]。單用坤泰膠囊治療6、9、12個月時效性療效證據(jù)單用坤泰膠囊對比激素治療6個月：4篇隨機(jī)對照研究[10-12,19][其中一篇隨機(jī)對照研究為四臂試驗（374例）]報道了坤泰膠囊與激素藥物治療6個月后Kupperman評分變化，結(jié)果顯示激素優(yōu)于坤泰膠囊[MD=2.13，95%CI（0.96，3.30），P=0.0004，I2=25%]。單用坤泰膠囊對比激素治療9個月：3篇隨機(jī)對照研究[10-12][其中一篇隨機(jī)對照研究為四臂試驗（286例）]報道了坤泰膠囊與激素藥物治療9個月后Kupperman評分變化，結(jié)果顯示激素優(yōu)于坤泰膠囊[MD=2.93，95%CI（0.80，5.06），P=0.007，I2=70%]。單用坤泰膠囊對比激素治療12個月：4篇隨機(jī)對照研究[10-12,19][其中一篇隨機(jī)對照研究為四臂試驗（362例）]報道了坤泰膠囊與激素藥物治療12個月后Kupperman評分變化，結(jié)果顯示激素優(yōu)于坤泰膠囊[MD=1.86，95%CI（0.82，2.9），P=0.0002，I2=32%]。單用坤泰膠囊治療CLS安全性證據(jù)25篇隨機(jī)對照研究[9,12-21,24-26,29,31,32-34,37,39-43]報道了坤泰膠囊對比激素藥物（2246例）治療后陰道出血發(fā)生率，提示坤泰膠囊組陰道出血發(fā)生率低于激素藥物組[RR=0.35，95%CI（0.26，0.46），P<0.00001，I2=0%]。24篇隨機(jī)對照研究[8,9,12,14-21,24,25,29,31-34,37,39-43]報道了坤泰膠囊對比激素藥物（2152例）治療后乳房脹痛發(fā)生率，提示坤泰膠囊組乳房脹痛發(fā)生率低于激素藥物組[RR=0.46，95%CI（0.36，0.58），P<0.00001，I2=0%]。21篇隨機(jī)對照研究[8,9,12,13,16,19,21,24-26,29,31-34,37,39-43]報道了坤泰膠囊對比激素藥物（1891例）治療后胃腸反應(yīng)發(fā)生率，提示坤泰膠囊組胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于激素藥物組[RR=0.64，95%CI（0.45，0.91），P=0.01，I2=0%]。6篇隨機(jī)對照研究[29,32,36-38,42]報道了坤泰膠囊對比激素藥物（492例），治療3個月后子宮內(nèi)膜厚度，提示治療組與對照組內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=–0.04，95%CI（–0.10，0.03），P=0.28，I2=36%]。2篇隨機(jī)對照研究[10,28]報道了坤泰膠囊與激素藥物對比（372例），治療12個月后子宮內(nèi)膜厚度變化，結(jié)果顯示坤泰膠囊優(yōu)于激素[MD=–0.38，95%CI：（–0.59，–0.18），P=0.0002，I2=0%]。坤泰膠囊與激素治療對比的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)1篇經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)[54]報告了坤泰膠囊對比激素治療CLS的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。在緩解圍絕經(jīng)期癥狀方面，坤泰膠囊療效與激素相當(dāng)，而不良反應(yīng)發(fā)生率低于后者。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，坤泰膠囊組療效每比激素組高出1%成本增加36.4元；但若結(jié)合不良反應(yīng)來估算，坤泰膠囊組的成本-效果可能更具優(yōu)勢。

德爾菲法投票表決結(jié)果強(qiáng)推薦24票，弱推薦6票，不推薦0票。經(jīng)問卷調(diào)查及專家共識，最終確定推薦等級“強(qiáng)推薦”。3.2靈蓮花顆粒3.2.1推薦意見推薦單獨使用靈蓮花顆粒用于治療CLS屬于輕-中度患者，出現(xiàn)以失眠為主，伴潮熱、煩躁為主要癥狀，證屬腎陰虛者（1B）。用法：口服，1袋/次，2次/日，療程3個月。安全性：目前臨床安全性證據(jù)未提示嚴(yán)重不良反應(yīng)。不適用于怕冷、四肢發(fā)涼、容易悲傷哭泣患者（基于專家經(jīng)驗的專家共識）。

3.2.2證據(jù)描述單用靈蓮花顆粒治療CLS證據(jù)單用靈蓮花顆粒治療CLS證據(jù)1篇隨機(jī)對照研究[55]提示靈蓮花顆粒與坤泰膠囊治療3個月后Kupperman評分療效相當(dāng)[MD=–1.5，P=0.08，95%CI（–3.2，0.2）]。靈蓮花顆粒針對系統(tǒng)癥狀治療證據(jù)（1）改善自主神經(jīng)失調(diào)癥狀（失眠）：1篇隨機(jī)對照試驗[55]報道了靈蓮花顆粒對照坤泰膠囊治療CLS3個月的PSQI評分，結(jié)果提示靈蓮花顆粒較坤泰膠囊療效更佳[MD=-2.48，95%CI（–4.33，–0.63）]。（2）改善精神神經(jīng)癥狀（心煩不寧）、改善血管舒縮癥狀（潮熱汗出）：1篇隨機(jī)對照試驗[55]報道了靈蓮花顆粒對照坤泰膠囊治療CLS3個月的中醫(yī)癥狀積分，結(jié)果提示靈蓮花顆粒改善心煩不寧有效率優(yōu)于坤泰膠囊[RR=1.32，95%CI（1.03，1.69）]；靈蓮花顆粒改善烘熱汗出有效率與坤泰膠囊相當(dāng)[RR=0.98，95%CI（0.80，1.20）]。德爾菲法投票表決結(jié)果強(qiáng)推薦5票，弱推薦14票，不推薦6票。經(jīng)問卷調(diào)查及專家共識，最終決定推薦等級為“強(qiáng)推薦”。3.3坤寶丸3.3.1推薦意見推薦單獨使用坤寶丸用于治療CLS屬于輕-中度患者，建議用于以失眠為主，伴有潮熱等主要癥狀，證屬腎陰虛證者（2C）。用法：口服，50粒/次，2次/日，療程3個月。安全性：目前臨床安全性證據(jù)未提示嚴(yán)重不良反應(yīng)，單用坤寶丸治療其患者乳房脹痛、胃腸反應(yīng)發(fā)生率與激素相當(dāng)。不適用于頭面浮腫、怕冷、大便稀爛的患者，感冒期間停用（基于專家經(jīng)驗的專家共識）。3.3.2證據(jù)描述單用坤寶丸治療CLS證據(jù)共5篇隨機(jī)對照試驗報道了坤寶丸對比激素治療CLS[56-60]。其中有一篇[60]報道了坤寶丸對比戊酸雌二醇片合谷維素治療3個月后Kupperman評分變化，另外一篇[56]報道了坤寶丸對比結(jié)合雌激素治療2個月后Kupperman評分變化，結(jié)果顯示兩組療效相當(dāng)[MD=1.38，95%CI（–1.9，4.66），P=0.41，I2=61%]。另外有4篇隨機(jī)對照試驗報道了坤寶丸對比激素治療CLS有效率[57-60]。結(jié)果顯示兩組療效相當(dāng)[RR=1.07，95%CI（0.95，1.20），P=0.29，I2=67%]。單用坤寶丸針對系統(tǒng)癥狀治療證據(jù)1篇隨機(jī)對照研究[60]報道了坤寶丸對比戊酸雌二醇片合谷維素治療3個月后PSQI評分變化，提示坤寶丸組改善失眠癥狀優(yōu)于戊酸雌二醇合谷維素組[MD=–3.26，95%CI（–4.02，–2.5）]。單用坤寶丸治療CLS的安全性證據(jù)3篇隨機(jī)對照試驗報道了坤寶丸對比激素治療CLS胃腸反應(yīng)發(fā)生率[58-60]，提示兩者胃腸反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)[RR=1.00，95%CI（0.25，3.93），P=0.63，I2=0%]。1篇隨機(jī)對照報道了坤寶丸對比激素治療乳房脹痛發(fā)生率[59]，提示兩組乳房脹痛發(fā)生率相當(dāng)[RR=0.14，95%CI（0.01，2.66）]。德爾菲法投票表決結(jié)果強(qiáng)推薦13票，弱推薦14票，不推薦2票。經(jīng)問卷調(diào)查及專家共識，最終確定推薦等級為“弱推薦”。3.4地貞顆粒3.4.1推薦意見推薦單獨使用地貞顆粒用于治療CLS屬于輕-中度患者，而見潮熱、手足心熱，伴煩躁易怒等主要癥狀，證屬腎陰虛證者（2D）。用法：溫開水沖服，1袋/次，3次/日，療程3~6個月。安全性：上述推薦意見的安全性證據(jù)文獻(xiàn)中未見描述，臨床醫(yī)師在使用時需注意觀察患者實際用藥安全性。不適用于尿頻、夜尿多、怕冷、大便稀爛的患者（基于專家經(jīng)驗的專家共識）。3.4.2證據(jù)描述有關(guān)地貞顆粒治療CLS的文獻(xiàn)共2篇，均為隨機(jī)對照試驗。其中1篇[61]報道了地貞顆粒組對比維生素E加谷維素組治療2個月Kupperman評分有效率，結(jié)果顯示地貞顆粒組效果更好[RR=1.45，95%CI（1.12，1.88）]。另外1篇[62]報道了地貞顆粒聯(lián)合替勃龍對比替勃龍治療6個月有效率，結(jié)果顯示治療組效果更好[RR=1.84，95%CI（1.43，2.36）]。由于地貞顆粒相關(guān)文獻(xiàn)均缺乏本研究需要的關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)及重要結(jié)局指標(biāo)，只存在間接性結(jié)局指標(biāo)，證據(jù)等級均為極低質(zhì)量證據(jù)。因此經(jīng)專家共識，僅推薦其單用治療CLS。德爾菲法投票表決結(jié)果：強(qiáng)推薦13票，弱推薦15票，不推薦1票。經(jīng)問卷調(diào)查及專家共識，最終決定推薦等級為“弱推薦”。3.5更年安膠囊3.5.1推薦意見推薦單獨使用更年安膠囊用于治療CLS屬于輕-中度患者，而見潮熱為主要癥狀，證屬腎陰虛證者（2D）。用法：口服，3粒/次，3次/日，療程3個月。安全性：文獻(xiàn)中提示更年安膠囊用藥期間及用藥后未見明顯不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師在使用時仍需注意觀察患者實際用藥安全性。不適用于四肢發(fā)涼、大便稀爛的患者（基于專家經(jīng)驗的專家共識）。3.5.2證據(jù)描述有關(guān)更年安膠囊治療CLS的文獻(xiàn)共2篇，均為隨機(jī)對照試驗。其中1篇[63]報道了更年安膠囊對比乙酰雌酚治療2個月的有效率，結(jié)果提示更年安組與乙酰雌酚組效果相當(dāng)[RR=1.18，95%CI（0.95，1.45）]。另1篇[64]報道了更年安膠囊聯(lián)合戊酸雌二醇對比戊酸雌二醇治療3個月的有效率，結(jié)果提示治療組效果更好[RR=1.27，95%CI（1.02，1.58）]。由于更年安膠囊相關(guān)文獻(xiàn)均缺乏本研究需要的關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)及重要結(jié)局指標(biāo)，只存在間接性結(jié)局指標(biāo)，證據(jù)等級均為極低質(zhì)量證據(jù)。因此經(jīng)專家共識，僅推薦其單用治療CLS。德爾菲法投票表決結(jié)果：強(qiáng)推薦18票，弱推薦9票，不推薦2票。經(jīng)問卷調(diào)查及專家共識，最終決定推薦等級為“弱推薦”。3.6佳蓉片3.6.1推薦意見推薦單獨使用佳蓉片用于治療CLS屬于輕-中度患者，見時而潮熱，時而怕冷為主要癥狀，證屬腎陰陽兩虛者（2C）。用法：口服，4~5片/次，3次/日，療程3個月。安全性：上述推薦意見的安全性證據(jù)文獻(xiàn)中尚無具體描述，臨床醫(yī)師在使用時需注意觀察患者實際用藥安全性。不適用于大便干燥、口腔潰瘍的患者（基于專家經(jīng)驗的專家共識）。3.6.2證據(jù)描述有關(guān)佳蓉片治療CLS的文獻(xiàn)共2篇，均為隨機(jī)對照試驗。1篇[65]報道了佳蓉片對比戊酸雌二醇片治療3個月后Kupperman評分變化，結(jié)果顯示兩者療效相當(dāng)[MD=–0.45，95%CI（–2.63，1.73）]。另一篇[66]報道了佳蓉片對比尼爾雌醇及谷維素治療2個月后有效率，結(jié)果顯示佳蓉片療效更佳[RR=1.61，95%CI（1.06，2.45）]。德爾菲法投票表決結(jié)果：強(qiáng)推薦10票，弱推薦17票，不推薦2票。經(jīng)問卷調(diào)查及專家共識，最終決定推薦等級為“弱推薦”。

4、臨床問題2治療CLS，什么情況下需要中成藥聯(lián)合西藥，中成藥能否降低西藥不良反應(yīng)。共有2個中成藥最終形成推薦意見。該2個中成藥主要針對腎陰虛證，證候表現(xiàn)同臨床問題1。4.1坤泰膠囊4.1.1推薦意見坤泰膠囊聯(lián)合激素類藥物有協(xié)同效應(yīng)，建議用于CLS屬于中-重度患者，而見潮熱、煩躁易怒、失眠心悸、頭暈耳鳴、陰道干澀、性交困難為主要癥狀，證屬腎陰虛證者（1C）。用法、安全性：詳見3.1。4.1.2證據(jù)描述坤泰膠囊聯(lián)合激素使用的證據(jù)8篇隨機(jī)對照研究（760例）[46-53]報道了坤泰膠囊聯(lián)合激素（包括戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、克齡蒙、替勃龍、尼爾雌醇等）與同種激素藥物治療3個月后Kupperman評分變化，結(jié)果顯示坤泰膠囊聯(lián)合激素治療療效更佳[MD=–4.61，95%CI（–5.45，–3.77），P<0.00001，I2=66%]。坤泰膠囊聯(lián)合激素對比激素安全性證據(jù)5篇隨機(jī)對照研究[44-46,48,51]比較了坤泰膠囊聯(lián)合激素與同種激素藥物（480例）治療3個月后陰道出血發(fā)生率，提示坤泰膠囊組較激素組陰道出血發(fā)生率更低[RR=0.39，95%CI（0.17，0.90），P=0.03，I2=0%]。4篇隨機(jī)對照研究[45-46,48,51]報道了坤泰膠囊聯(lián)合激素與同種激素藥物對比（370例）治療3個月后乳房脹痛發(fā)生率，提示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.88，95%CI（0.32，2.36），P=0.79，I2=0%]；5篇隨機(jī)對照研究[44-46,48,51]報道了坤泰膠囊聯(lián)合激素與同種激素藥物對比（480例），治療3個月后胃腸反應(yīng)發(fā)生率，提示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.51，95%CI（0.26，1.01），P=0.05，I2=0%]。提示坤泰膠囊聯(lián)合激素用藥可減少激素藥物陰道出血發(fā)生率。坤泰膠囊聯(lián)合激素藥物的選擇時機(jī)證據(jù)8篇隨機(jī)對照研究（760例）[46-53]報告了治療前Kupperman評分基線為（31.39±9.39）分。CLS按照Kupperman評分<20分為輕度；20~35分為中度，>35分為重度，提示坤泰膠囊聯(lián)合激素治療中度及以上的CLS患者。

德爾菲法投票表決結(jié)果強(qiáng)推薦24票，弱推薦6票，不推薦0票。經(jīng)問卷調(diào)查及專家共識，最終確定推薦等級“強(qiáng)推薦”。4.2坤寶丸

4.2.1推薦意見坤寶丸聯(lián)合激素類藥物有協(xié)同效應(yīng)，建議用于CLS屬于中-重度患者，出現(xiàn)以失眠為主，伴潮熱等主要癥狀，證屬腎陰虛證者（2D）。用法、安全性：詳見3.3.1。4.2.2證據(jù)描述坤寶丸聯(lián)合激素治療CLS有效性證據(jù)2篇隨機(jī)對照試驗[67,68]（142例）報道了坤寶丸聯(lián)合戊酸雌二醇對比戊酸雌二醇治療3月后的