抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策課件

抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策抗腫瘤抗生素及腫瘤細(xì)胞的耐藥性抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策1.蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素2.絲裂霉素C3.博來(lái)霉素4.其他類別的抗生素5.腫瘤細(xì)胞多藥抗性的特征6.抗腫瘤細(xì)胞多藥抗性的新藥開(kāi)發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策1.1柔紅霉素、多柔比星1963年發(fā)現(xiàn)了柔紅霉素的抗腫瘤作用。之后有發(fā)現(xiàn)了其他蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素如多柔比星（阿霉素）、阿克拉霉素等蒽環(huán)類DCBA抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策作用機(jī)制：與DNA的嵌入形成2：1的復(fù)合物功能基團(tuán)：B-D：嵌入環(huán)A環(huán)：錨鏈作用氨基糖：與活性有關(guān)蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策1.2雙嵌入類化合物雙柔紅霉素WP631、WP652蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策丙霉素A、刺霉素（非蒽環(huán)類）抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策1.3蒽環(huán)類抗生素的其他作用機(jī)制①與脂質(zhì)的親和力多柔比星是一種弱堿，它與線粒體中的心磷酯（CL）高，影響NADH脫氫酶等酶的活性，能產(chǎn)生心臟毒性②鈣濃度與膜去極化影響線粒體對(duì)鈣離子濃度的維持作用，影響心肌質(zhì)網(wǎng)收集鈣的作用蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策③金屬離子的絡(luò)合作用與Fe3+形成ADR-Fe（Ⅲ）復(fù)合物損害心臟的收縮和節(jié)律性④產(chǎn)生氧自由基體內(nèi)經(jīng)線粒體代謝后產(chǎn)生半醌自由基，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策1950年日本科學(xué)家在微生物發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了絲裂霉素C（MC）治療乳房、肺、前列腺癌癥的聯(lián)合化療。專一性抗結(jié)腸癌此外，選擇性抑制DNA合成、重組和斷裂染色體，姐妹染色體單體交換，誘導(dǎo)細(xì)菌SOS效應(yīng)絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策2.1作用機(jī)理代謝后通過(guò)與DNA交聯(lián)，抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制，類似于烷化劑的作用2.2絲裂霉素的還原性藥物活性人們通過(guò)對(duì)絲裂霉素產(chǎn)生菌的自我保護(hù)機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，MC對(duì)腫瘤缺氧部分有專一性活性，與放療聯(lián)合治療對(duì)實(shí)體瘤的療效好2.3由MC導(dǎo)致的DNA烷化和交聯(lián)機(jī)制絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策2.4MC及其衍生物的還原活化途徑在對(duì)苯醌有活性的酶的作用下，MC結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，產(chǎn)生了與DNA反應(yīng)的物質(zhì)、更好地與DNA發(fā)生交聯(lián)絲裂霉素C衍生物簡(jiǎn)介2,7二氨基絲裂烯（苯醌甲基類化合物）KW-2149、BMS-181174（二硫取代類似物）FR66979、FR673、FR900482（一種鏈霉菌屬發(fā)酵液中提取的發(fā)酵產(chǎn)物）絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策2.5絲裂霉素C與DNA交聯(lián)的原理絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策3.1日本微生物學(xué)家梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌中提取到的抗腫瘤藥物——博來(lái)霉素，1972年確定了它的結(jié)構(gòu)式，屬于糖肽類抗生素博來(lái)霉素抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策培羅霉素、平陽(yáng)霉素（博來(lái)霉素A5）、博安霉素（博來(lái)霉素A6）為其重要的衍生物。泰萊霉素，印度斯坦鏈異壁菌的發(fā)酵產(chǎn)物，第三代博來(lái)霉素博來(lái)霉素抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策3.2作用機(jī)制這類抗腫瘤藥物主要通過(guò)斷裂DNA分子產(chǎn)生抗腫瘤作用體內(nèi)活性成分：博來(lái)霉素-金屬-O2-復(fù)合物博來(lái)霉素抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策放線菌素D：與DNA雙鏈緊密結(jié)合，干擾DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄烯二炔類抗生素——卡利霉素等：經(jīng)代謝后與DNA小溝作用，斷裂DNA鏈黑菌素：柔毛鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物，氨基苯醌類抗生素，與金屬離子絡(luò)合形成復(fù)合物，斷裂染色體、細(xì)胞毒性強(qiáng)其他類別的抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策多色霉素：與DNA大溝作用，與黃曲霉毒素類似丙霉素A，棘霉素：與雙柔紅霉素作用機(jī)理類似色霉素：先在Mg2+的作用下環(huán)化，再嵌入DNA富含GC的區(qū)域，形成色霉素-DNA復(fù)合物云南霉素、力達(dá)霉素：國(guó)產(chǎn)抗腫瘤藥物其他類別的抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策腫瘤細(xì)胞多藥抗性（MDR）哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)一些特定的細(xì)胞毒產(chǎn)物具有耐藥性，并且能發(fā)展成對(duì)在臨床上所用的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的藥物的耐藥性

5.1MDR的證明：交叉耐藥性、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、P-糖蛋白、MDR細(xì)胞表型腫瘤細(xì)胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策5.2MDR分子遺傳學(xué)①基因擴(kuò)增細(xì)胞遺傳學(xué)具有MDR的細(xì)胞，能在電鏡下觀察到染色體異常區(qū)域，如甲氨蝶呤耐藥小鼠細(xì)胞，表現(xiàn)為P-糖蛋白基因擴(kuò)增的異常②P-糖蛋白基因家族人體有兩個(gè)P-糖蛋白基因家族MDR1和MDR2、這些基因的表達(dá)與MDR現(xiàn)象密切腫瘤細(xì)胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策③P糖蛋白的功能藥物流出泵模型P糖蛋白由約1280個(gè)氨基酸，12個(gè)跨膜區(qū)域組成，具有ATP結(jié)合位點(diǎn)及ATP水解功能能在ATP的驅(qū)動(dòng)下，促進(jìn)外排親脂性化療藥物。腫瘤細(xì)胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策④P糖蛋白的組織表達(dá)上皮組織中的的P糖蛋白有保護(hù)作用。腎、結(jié)腸中的P糖蛋白則有促進(jìn)外排作用。妊娠額子宮中P糖蛋白表達(dá)量非常高腫瘤細(xì)胞中的P糖蛋白與MDR現(xiàn)象有正相關(guān)，但是關(guān)系更加復(fù)雜，可用體外細(xì)胞培養(yǎng)的方法研究（不同細(xì)胞機(jī)制不同）⑤非P糖蛋白介導(dǎo)的MDR研究發(fā)現(xiàn)，小鼠DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的突變也能引起MDR腫瘤細(xì)胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策6.1改變腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性針對(duì)細(xì)胞膜通透性的靶點(diǎn)——ATP結(jié)合盒式蛋白，科學(xué)家研發(fā)了三類抗腫瘤藥物①ATP結(jié)合盒式蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)泵抑制劑，如專一性逆轉(zhuǎn)MDR的哌啶類衍生物VX-710與抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥②逆轉(zhuǎn)MDR的單克隆抗體，如UIC2與環(huán)孢素A合用對(duì)抑制長(zhǎng)春堿的外排，作用明顯③通過(guò)基因藥物，對(duì)MDR相關(guān)基因進(jìn)行表達(dá)調(diào)控抗腫瘤細(xì)胞多藥抗性新藥開(kāi)發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策6.2細(xì)胞代謝酶系統(tǒng)的改變與抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）、谷胱甘肽還原酶（GSH）對(duì)抗腫瘤藥物有滅活作用?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)丁硫氨酸亞砜氨（BSO）能損耗谷胱甘肽還原酶（GSH），逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物的耐藥性抗腫瘤細(xì)胞多藥抗性新藥開(kāi)發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策6.3靶酶量、活性或結(jié)構(gòu)改變與抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)，該酶的改變或含量減少是MDR產(chǎn)生的重要原因，現(xiàn)可應(yīng)用苯并苯非那宗衍生物作為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、Ⅱ的抑制劑，并在人源COR-L23細(xì)胞株中試驗(yàn)成功抗腫瘤細(xì)胞多藥抗性新藥開(kāi)發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對(duì)策6.4凋亡調(diào)節(jié)機(jī)制與抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)bcl-2、p53基因是抑制細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵基因，其中bcl-2基因在14號(hào)染色體上，這些基因過(guò)度表達(dá)能延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的壽命。而針對(duì)細(xì)胞凋亡機(jī)制，反義寡核苷酸（As-ODN）治療，尤其是針對(duì)bcl-2基因的治療手段已經(jīng)進(jìn)入試驗(yàn)階段。6.5腫瘤營(yíng)養(yǎng)與新藥開(kāi)發(fā)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)為腫瘤的營(yíng)養(yǎng)提供保障，是MDR的重要機(jī)制之一，可用血管生長(zhǎng)抑制劑，如血管生成抑制因子-鰩血管生成抑制因子抗腫