特發(fā)性肺纖維化臨床治療的研究進(jìn)展

特發(fā)性肺纖維化臨床治療的研究進(jìn)展標(biāo)簽：肺纖維化;治療;研究進(jìn)展特發(fā)性肺纖維化(Idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一種病因不明的以尋常型間質(zhì)型肺炎(UIP)為特征性病理改變的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病,屬于特殊類(lèi)型的間質(zhì)性肺疾病,病因不明,病死率高。本文對(duì)肺纖維化臨床治療的研究最新進(jìn)展綜述如下。1抗炎治療傳統(tǒng)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是治療IPF的首選藥物,但其治療效果臨床上有爭(zhēng)議。臨床發(fā)現(xiàn)大約只有10%～30%的肺纖維化患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效,最高不超過(guò)16%。且糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用,副作用大,故有學(xué)者并不推薦單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療IPF患者。目前關(guān)于抗炎藥的應(yīng)用認(rèn)為應(yīng)權(quán)衡利弊、早期應(yīng)用、早期評(píng)價(jià)和治療方案?jìng)€(gè)體化。2抗纖維化治療2.1秋水仙堿體外研究證實(shí)秋水仙堿可抑制成纖維細(xì)胞增殖、趨化、遷移和膠原沉積,減少肺纖維化患者肺泡巨噬細(xì)胞釋放成纖維細(xì)胞因子和纖維連接素。秋水仙堿還可抑制微管的功能,阻止成纖維細(xì)胞前膠原向膠原的轉(zhuǎn)換,減少膠原沉積。其抗纖維化的作用效果與激素相似而副作用較輕。在博萊霉素的肺纖維化動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)秋水仙堿的治療是有效的。秋水仙堿還可拮抗放射因素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠肺順應(yīng)性的下降和羥脯氨酸的沉積。某些研究證實(shí)秋水仙堿有潛在的抗纖維化作用,可用于IPF的治療,但還不能肯定其治療的有效性,仍需大量的臨床研究證實(shí)。2.2吡啡尼酮(pirfenidone,PD)體內(nèi)外研究均已證實(shí)吡啡尼酮是一種新型口服有效抗纖維化藥物。其作用機(jī)制認(rèn)為如下:①抑制細(xì)胞因子的合成和炎癥細(xì)胞的滲出。②抗纖維化作用:正常生理情況下肺內(nèi)膠原的合成和降解處于動(dòng)態(tài)平衡,肺纖維化時(shí)出現(xiàn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的異常表達(dá)。③抑制TGF-β等纖維化因子的合成:TGF-β是重要的致纖維化生長(zhǎng)因子,能刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成,促進(jìn)膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明質(zhì)酸等在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積,減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解。3抗氧化治療3.1N-乙酰L-半胱氨酸(NAC)NAC具有強(qiáng)大的抗氧化作用和細(xì)胞解毒作用。NAC是谷胱甘肽(GSH)的前體物質(zhì),GSH在IPF患者的肺泡灌洗液中嚴(yán)重缺乏,NAC能增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)并能保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞免受氧自由基損傷。3.2其他其他一些抗氧化劑如川芎嗪、維生素E、姜黃素、氨溴索、SOD制品等研究也取得了一定的理論成果,但目前尚無(wú)確切的臨床資料。4針對(duì)細(xì)胞因子失衡的治療4.1干擾素(IFN)IFN是一個(gè)多肽分子家族,有α、β、γ、w、T5種亞型,目前的研究發(fā)現(xiàn)β和γ干擾素具有抗纖維化作用。IFN-γ主要由CD8+T細(xì)胞和某些CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生,為T(mén)h1因子。輔助性1型T細(xì)胞(Thl)因子反應(yīng)可促進(jìn)正常組織結(jié)構(gòu)的修復(fù),輔助性2型T細(xì)胞(Th2)因子反應(yīng)則有助于成纖維細(xì)胞增生活化、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白沉積和纖維化。Th2/Thl細(xì)胞因子的失衡是IPF發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制,逆轉(zhuǎn)這種失衡狀態(tài),增加Thl細(xì)胞因子,拮抗Th2細(xì)胞因子,對(duì)IPF患者可能有治療作用。4.2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)抑制劑哺乳動(dòng)物中TGF-β有4型,其中TGF-β1與肺纖維化關(guān)系最為密切。TGF-β1是一個(gè)強(qiáng)大的細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)劑,通過(guò)血小板衍生生長(zhǎng)因子可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖。TGF-β1對(duì)于結(jié)構(gòu)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞有很重要的直接作用,是最重要的ECM蛋白刺激因子之一,被TGF-β1激活成纖維細(xì)胞能促進(jìn)PGs在肺內(nèi)異常沉積。通過(guò)阻斷TGF-β的作用來(lái)治療IPF成為最近人們的研究熱點(diǎn)。4.3腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑TNF-α在肺纖維化機(jī)制中的主要作用有:①聚集炎性細(xì)胞;②與白細(xì)胞介素-1協(xié)同作用,激活嗜中性粒細(xì)胞,促進(jìn)肺泡炎癥反應(yīng);③促使肺成纖維細(xì)胞增殖,促進(jìn)膠原合成;④通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路誘導(dǎo)TGF—B的生成;⑤與細(xì)胞表面受體結(jié)合后,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死。另外TNF-α還通過(guò)巨噬細(xì)胞擴(kuò)大炎癥反應(yīng)而促進(jìn)肺纖維化。有報(bào)道給予TNF-α阻滯劑可改善IPF患者肺功能。國(guó)外已有一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)展中。4.4結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的阻斷治療CTGF是一種與纖維化過(guò)程密切相關(guān)的促纖維化細(xì)胞因子;PF患者肺組織CTGFmRNA及其蛋白表達(dá)增高,主要定位于II型肺泡上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞,CTGF可能通過(guò)促進(jìn)Fn的合成而在IPF中發(fā)揮作用。4.5白細(xì)胞介素(IL)及其特異抑制劑IL-12或抑制IL-4及IL-13的藥物以糾正Th1/Th2的失衡。4.6內(nèi)皮素(ET)受體阻滯劑內(nèi)皮素是一種強(qiáng)力血管收縮劑,同時(shí)又是一種致炎細(xì)胞因子和致纖維化的中介因子,能夠刺激TNF-a、TGF-β等的釋放,還能刺激成纖維細(xì)胞的增殖和膠原生成。波生坦(bosentan)是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體抑制劑。有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)波生坦能減少博來(lái)霉素致肺纖維化大鼠模型的肺間質(zhì)膠原沉積。5抗凝治療目前對(duì)IPF抗凝治療的研究較少,從IPF發(fā)病機(jī)制的研究來(lái)看,抗凝療法具有一定的療效,但需進(jìn)一步進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床研究。參考文獻(xiàn)[1]HoylesRK.Treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis:aEuropeanperspective.C1iealPulmonaryMedicine,2006,13(1