固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答課件

第十四章

固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

微生物免疫教研室董海艷主要內(nèi)容固有免疫的概念固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系又稱非特異性免疫/先天性免疫/天然免疫概念：機(jī)體固有免疫細(xì)胞和分子在識(shí)別（病原體及其產(chǎn)物或體內(nèi)衰老變性、畸變細(xì)胞等）Ag異物后，迅速活化，有效吞噬殺傷、清除病原體或體內(nèi)抗原性異物，產(chǎn)生非特異性免疫防御、監(jiān)視、自穩(wěn)等作用的過程。生理意義：機(jī)體與生俱有的防御機(jī)能。機(jī)體的第一道防線，也是特異性免疫的基礎(chǔ)固有免疫應(yīng)答（innateimmuneresponse）組織屏障結(jié)構(gòu)固有免疫細(xì)胞固有體液免疫分子第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成1、皮膚黏膜屏障

物理屏障：完整致密的上皮細(xì)胞組成的皮膚黏膜的機(jī)械屏障---阻擋呼吸道黏膜上皮細(xì)胞纖毛定向擺動(dòng)、分泌液的沖洗----清除

化學(xué)屏障：皮膚、黏膜分泌液中的殺菌、抑菌物質(zhì)：

乳酸、胃酸、溶菌酶等

微生物屏障：正常菌群：寄生在皮膚黏膜表面。通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合、競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)、分泌殺菌和抑菌物質(zhì)------抗感染一、組織屏障及其作用2、體內(nèi)屏障血腦屏障：組成：軟腦膜、脈絡(luò)叢毛細(xì)血管及管壁外星狀膠質(zhì)細(xì)胞功能：阻擋血液中的病原體、大分子物質(zhì)進(jìn)入腦脊液血胎屏障：組成：母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞功能：阻擋母體內(nèi)的病原體進(jìn)入胎兒體內(nèi)

吞噬細(xì)胞

DCNK細(xì)胞固有樣淋巴細(xì)胞：

NKT細(xì)胞、

δT細(xì)胞、B-1細(xì)胞其他固有免疫細(xì)胞（肥大細(xì)胞、粒細(xì)胞）二、固有免疫細(xì)胞及作用固有免疫細(xì)胞的特點(diǎn)識(shí)別抗原的特點(diǎn)不表達(dá)：特異性Ag識(shí)別受體通過模式識(shí)別受體（PRR）或有限多樣性Ag識(shí)別受體識(shí)別-----某些共有的特定表位分子（from病原體或感染、衰老損傷、畸變細(xì)胞表面）功能：產(chǎn)生非特異性抗感染抗腫瘤作用參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和效應(yīng)

模式識(shí)別受體PRR及病原體相關(guān)模式分子PAMP（1)模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)

存在于固有免疫細(xì)胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中一類能直接識(shí)別

(病原體及產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老細(xì)胞表面)某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體。膜型PRR主要包括：

甘露糖受體清道夫受體Toll樣受體(TLR)PRR

PAMP（病原相關(guān)分子模式）

(pathogenassociatedmolecularpattern)識(shí)別

病原體相關(guān)分子模式：

(pathogenassociatedmoleularpattern,PAMP)

概念：某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守的、可被模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別結(jié)合的特定分子結(jié)構(gòu)。PAMP特點(diǎn)：種類有限，病原體中廣泛分布，正常細(xì)胞無有分泌型和模型模式識(shí)別受體及其識(shí)別的PAMP甘露糖受體（MR）甘露糖、巖藻糖（病原體）清道夫受體（SR）低密度脂蛋白

LPS、磷壁酸磷脂酰絲氨酸TOLL樣受體（TLR）

TLR2肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、酵母多糖、甘露糖等

TLR4脂多糖、磷壁酸

、熱休克蛋白

TLR9非甲基化CpGDNA

PRR（受體）PAMP（配體）TLR及其配體Toll-likereceptors2）分泌型PRR

識(shí)別結(jié)合的病原體的甘露糖殘基或磷脂酰膽堿，然后激活補(bǔ)體--------溶菌或調(diào)理作用分泌型PRR

PAMPMBL病原體表面甘露糖、巖藻糖、G殘基CRP磷脂酰膽堿LBPLPS單核吞噬細(xì)胞

血液中：?jiǎn)魏思?xì)胞（monocytes）

組織中：巨噬細(xì)胞（macrophages，M

）

:

游走巨噬細(xì)胞定居巨噬細(xì)胞:肝組織：庫(kù)普弗氏細(xì)胞腦組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨組織：破骨細(xì)胞中性粒細(xì)胞：（二）吞噬細(xì)胞（phagocytes）

單核巨噬細(xì)胞Monocyte-macrophage單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。巨噬細(xì)胞表面受體具有多種PRR：甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體，介導(dǎo)吞噬調(diào)理受體

IgFcR、C3dR、C4bR---Ab或補(bǔ)體—病原體----吞噬CK受體：多種趨化、活化相關(guān)CKRMCP-1R、MIP-1a/BR、IFN-r等CKR調(diào)理性受體IgG

FcR：識(shí)別被抗體結(jié)合的病原體(調(diào)理作用)CR：識(shí)別被補(bǔ)體（C3b/C4b）結(jié)合的病原體。巨噬細(xì)胞IgG

FcR細(xì)菌IgG細(xì)菌C3bCR殺傷、清除病原體go殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細(xì)胞等靶細(xì)胞Th分泌CK激活Mφ，或通過ADCC作用參與炎癥反應(yīng)

goMCP、IFN-γ等CK激活Mφ→分泌趨化和炎癥性CK加工提呈抗原啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)作用by分泌CK，巨噬細(xì)胞主要生物學(xué)功能：識(shí)別：模式識(shí)別受體調(diào)理性受體殺傷：氧依賴性殺菌系統(tǒng)氧非依賴性殺菌系統(tǒng)

消化和清除①殺傷、清除病原體胞吐作用：降解產(chǎn)物排出體外提呈抗原，供T細(xì)胞識(shí)別巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌巨噬細(xì)胞（綠色）已經(jīng)將死亡的細(xì)胞（橙色）吞噬

吞噬、殺傷過程吞噬體→吞噬溶酶體殘?jiān)懦馓岢士乖跻蕾嚉⒕到y(tǒng)：

反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物（ROI）→→殺菌產(chǎn)生超氧陰離子（O2-,OH-),游離羥基,H2O2等反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物（RNI）產(chǎn)生NO→→殺菌和細(xì)胞毒作

非氧依賴性殺菌系統(tǒng)：氧非依賴性殺菌系統(tǒng)酸性pH環(huán)境：胞內(nèi)乳酸積累，殺菌和抑菌作用溶菌酶殺菌：溶酶體內(nèi)，殺菌作用（G+菌）抗菌肽等陽(yáng)離子蛋白和多肽裂解破壞病原體溶酶體水解酶的進(jìn)一步降解

炎癥性細(xì)胞因子（MCP-1,IFN-r,GM-CSF）

吸引巨噬細(xì)胞－炎癥部位巨噬細(xì)胞活化趨化性細(xì)胞因子促炎性細(xì)胞因子各種酶類

MCP-1、MIP、

IL-1、IL-6、

TNF-

溶菌酶、膠原酶、IL-8炎癥介質(zhì)尿激酶募集、活化更多的吞噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞參與、促進(jìn)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)抗感染作用導(dǎo)致機(jī)體組織損傷③參與炎癥反應(yīng)④加工提呈抗原啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：Mφ攝取、加工、處理外源性AgAg肽-MHCI/II途徑提呈給T細(xì)胞啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

⑤免疫調(diào)節(jié)作用：分泌CK正調(diào)節(jié)：IL-12,18促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖促進(jìn)NK殺傷活性,

促進(jìn)Th1分化負(fù)調(diào)節(jié)：IL-10抑制MO

/Mφ、NK活化，下調(diào)APC的MHCII表達(dá)中性粒細(xì)胞占血液白細(xì)胞總數(shù)的60％～70％；每分鐘產(chǎn)生1×107

，2～3天存活期；趨化作用，最早聚集到炎癥部位的細(xì)胞，急性炎癥最主要細(xì)胞；吞噬功能及調(diào)理作用。胞漿內(nèi)含有大量具有殺菌作用的酶；

neutrophil在普通光學(xué)顯微鏡下觀察Giemsa染色血涂片，中性粒細(xì)胞呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細(xì)胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。（三）DC①經(jīng)典DC（cDC）：參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動(dòng)

髓樣DC，與單核、粒細(xì)胞有共同的祖細(xì)胞又分為：不成熟DC(皮膚朗格漢斯細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞)成熟DC（淋巴結(jié)并指狀DC）②漿細(xì)胞樣DC（pDC）

：參與抗病毒固有免疫應(yīng)答淋巴系，與T細(xì)胞、NK細(xì)胞有共同的前體細(xì)胞。低表達(dá)MHCII/B7,細(xì)胞器膜高表達(dá)TLR7/9,可識(shí)別病毒核酸，產(chǎn)生IFN-α/β,抗病毒（四）NK細(xì)胞（naturalkiller）淋巴細(xì)胞，來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，主要在骨髓、外周血和脾臟、淋巴結(jié)等表型：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+細(xì)胞受體：不表達(dá)特異性抗原受體通過殺傷活化受體和抑制性受體→識(shí)別靶細(xì)胞配體→→直接殺傷腫瘤及病毒感染的靶細(xì)胞IFN-γ，IL-12激活NK后抗感染(胞內(nèi)感染)：抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)：活化NK分泌IFN-γ，TNFαNK的生物學(xué)功能：NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的特點(diǎn)及機(jī)制

特點(diǎn)：

1.直接、非特異殺傷；

2.通過IgG的ADCC作用殺傷

3.無MHC限制性

機(jī)制：

1.穿孔素/顆粒酶；

2.FasL/Fas的凋亡途徑；

3.TNF-α/TNF-αR途徑凋亡。NK細(xì)胞的受體

識(shí)別HLA-I類分子的受體：KIR、KLR

識(shí)別非HLA-I類分子的受體：NKG2D、NCR殺傷細(xì)胞抑制受體

(inhibitorykillerreceptor,IKR)殺傷細(xì)胞活化受體

(activatorykillerreceptor,AKR)按照功能分：按照識(shí)別的配體不同分：屬于IgSF能廣泛識(shí)別和結(jié)合表達(dá)于自身組織細(xì)胞表面經(jīng)典HLA-I類分子，其中：

KIR3DL和KIR2DL:屬----活化受體。

KIR3Ds和KIR2Ds:屬----抑制受體。go①殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR,

killerIgreceptor)

由凝集素家族CD94與NKG2組成含有與MHCI分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)域

CD94/NKG2A:屬抑制受體，介導(dǎo)抑制信號(hào)。

CD94/NKG2C:屬活化受體，介導(dǎo)活化信號(hào)。go

②殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）1、識(shí)別HLA-I類分子的受體殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（

KIR）KIR2DL、KIR3DL抑制性受體胞漿區(qū)較長(zhǎng)(longer)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化抑制信號(hào)KIR2DS、KIR3DS活化性受體胞漿區(qū)較短（shorter）DAP-12協(xié)同轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)KLR(CD94/NKG2A)抑制性受體后者胞漿區(qū)較長(zhǎng)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化抑制信號(hào)KLR(CD94/NKG2C)活化性受體后者胞漿區(qū)較短DAP-12協(xié)同轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）（2）識(shí)別非HLA-I類分子的殺傷活化受體NKG2D識(shí)別MICA/B（高表達(dá)于乳腺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面）,與DAP10結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)自然細(xì)胞毒性受體（NCR）NKp46/30表達(dá)于所有NK細(xì)胞表面NKp44表達(dá)于活化NK細(xì)胞表面配體:不清楚，高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞表面，與CD3/DAP12結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)自然細(xì)胞毒性受體●

NK細(xì)胞功能：對(duì)腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞的識(shí)別、活化和細(xì)胞毒作用活化性受體和抑制性受體共表達(dá)于NK表面，均識(shí)別結(jié)合HLA-I類分子。生理?xiàng)l件下：正常細(xì)胞表達(dá)MHCI，殺傷抑制性受體的作用占優(yōu)勢(shì)→表現(xiàn)NK細(xì)胞不殺傷自身正常細(xì)胞感染或腫瘤：病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞表面，殺傷抑制受體識(shí)別的MHCI類分子缺失/低表達(dá)，殺傷活化性受體識(shí)別非MHCI分子高表達(dá)→表現(xiàn)殺傷靶細(xì)胞NK細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤/病毒感染靶細(xì)胞的識(shí)別固有免疫細(xì)胞吞噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞DCNK細(xì)胞固有樣淋巴細(xì)胞NKT細(xì)胞TCRγδT細(xì)胞B1細(xì)胞表型：CD4-CD8-T細(xì)胞，少數(shù)為CD4+細(xì)胞表面標(biāo)志：CD56+、TCR+/CD3+分布：骨髓、胸腺和肝臟TcR：抗原識(shí)別譜狹窄,識(shí)別CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原（1）NKT細(xì)胞功能：細(xì)胞毒作用：穿孔素，F(xiàn)asL表達(dá)

免疫調(diào)節(jié)：IL-4、IL-12，IFN-r參與炎癥反應(yīng)：MCP-1

（2）TCRγδT細(xì)胞

表型：

DN細(xì)胞或少數(shù)CD8+細(xì)胞

分布：黏膜、皮下組織

識(shí)別特性：只識(shí)別某種共同抗原。腫瘤細(xì)胞表面MICA/B,HSP,CD1提呈脂類Ag、病毒蛋白。

生物學(xué)作用：

殺傷病毒感染細(xì)胞-------皮膚粘膜早期抗感染殺傷腫瘤細(xì)胞--------抗腫瘤分泌CK介導(dǎo)炎癥,免疫調(diào)節(jié)（產(chǎn)生IL-17、IFN-a/r）

（3）B1細(xì)胞分布：胸腔、腹腔以及腸壁固有層中，具有自我更新能力。標(biāo)志：CD5+、mIgM

+BCR：直接識(shí)別病原體（細(xì)菌多糖）及變性自身Ag

的共有Ag表位（Ig、DNA）功能：早期抗感染；維持自身穩(wěn)定。體液免疫特點(diǎn)：以IgM類型抗體為主無Ig類別轉(zhuǎn)換無回憶反應(yīng)嗜酸性粒細(xì)胞：趨化和殺傷作用嗜堿性粒細(xì)胞：I型超敏反應(yīng)肥大細(xì)胞：I型超敏反應(yīng)替他固有免疫細(xì)胞（了解）三、固有免疫分子及其主要作用補(bǔ)體系統(tǒng)：旁路途徑、MBL途徑：溶菌、溶病毒

補(bǔ)體片段：趨化作用、炎癥反應(yīng)、調(diào)理作用、免疫黏附作用細(xì)胞因子：IFN-r、IL-1/6/8等抗病毒、抗腫瘤、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

抗菌肽：

-防御素溶菌酶：裂解G+菌的細(xì)胞壁乙型溶素：裂解G+菌的細(xì)胞膜a-防御素定義：存在于人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)的一種陽(yáng)離子抗菌肽，直接殺傷細(xì)菌、包膜病毒等。產(chǎn)生：中性粒細(xì)胞，小腸帕內(nèi)特細(xì)胞殺傷機(jī)制：形成跨膜離子通道：誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶：

干擾DNA或蛋白合成

第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系

固有免疫應(yīng)答特點(diǎn)固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系一、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)1、識(shí)別特點(diǎn)：通過PRR（甘露糖受體、清道夫受體、TLR）識(shí)別特定的分子結(jié)構(gòu)PAMP（病原體/凋亡細(xì)胞的特定分子結(jié)構(gòu)）產(chǎn)生免疫應(yīng)答。2.應(yīng)答特點(diǎn)1）參與并影響適應(yīng)性免疫的全過程2）通過募集，趨化，迅速發(fā)揮效應(yīng)3）維持時(shí)間短，

無免疫記憶二、固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相

即刻固有免疫階段：

感染0～4小時(shí)之內(nèi)早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段：

感染4～96小時(shí)之內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)階段

感染96小時(shí)之后

時(shí)相：感染0～4小時(shí)之內(nèi)（菌少則愈）1、即刻固有免疫階段（抗原）皮膚、黏膜屏障

進(jìn)入皮膚、黏膜下Mφ活化、趨化中性粒細(xì)胞，吞噬殺傷作用吞噬殺傷及激活補(bǔ)體旁路途徑2、早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段時(shí)相：感染4～96小時(shí)之內(nèi)

Mφ趨化：MIP-1,IL-8

血管擴(kuò)張:炎癥介質(zhì)使局部cap通透性增高

IFNr、和GM-CSF活化Mφ，產(chǎn)生大量炎癥因子

IL-1,6,IFNr促進(jìn)骨髓造血：-----大量中性粒細(xì)胞入血肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP,MBL激活補(bǔ)體趨化作用：NK，NKT,γδT細(xì)胞----殺