骨髓纖維化簡(jiǎn)介培訓(xùn)課件

骨髓纖維化1骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024目錄概述病因及流行病學(xué)臨床表現(xiàn)相關(guān)檢查及診斷預(yù)后治療2骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024MPN骨髓增生性腫瘤（MPN）是分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病包括慢性粒細(xì)胞白血病CML真性紅細(xì)胞增多癥poIycythemiaveraPV原發(fā)性血小板增多癥primarythrombocytosisET原發(fā)性骨髓纖維化PMF臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細(xì)胞減少和或細(xì)胞增多，外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血（EMH），常致肝、脾或淋巴結(jié)腫大JAK2V617F突變PV患者中檢出率95%~98%;在ET和PMF患者中檢出率50%~60%。其他多種突變陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。繼發(fā)MF費(fèi)城染色體呈“陽(yáng)性”費(fèi)城染色體呈“陰性”慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)真性紅細(xì)胞增多癥(PV)原發(fā)性血小板增多癥(ET)骨髓纖維化(MF)3骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024JAK/STATJanus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子是一條由多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子共同介導(dǎo)的信號(hào)通路，廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等病理生理過程。越來越多的研究顯示，JAK/STAT信號(hào)通路在體內(nèi)不同組織及器官的纖維化進(jìn)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。此外JAK/STAT3途徑可通過調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖、遷移。JAK/STATpathway中的基因突變會(huì)導(dǎo)致該通路不受監(jiān)管的激活，據(jù)報(bào)道，JAK2/STAT3pathway異?；罨枪抢w發(fā)生和發(fā)展的主要原因，其持續(xù)過度激活使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等表達(dá)增加，這些因子的表達(dá)增加直接導(dǎo)致患者骨髓組織纖維化加劇及異常血管生成。4骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024JAK-STAT信號(hào)途徑5骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024JAK突變與疾病相關(guān)性JAKs突變位點(diǎn)相關(guān)疾病果蠅HopscotchE695K淋巴細(xì)胞增生性疾病G341E白血病人JAK2V617F骨髓增生性腫瘤K539L真性紅細(xì)胞增多癥T875N急性巨核細(xì)胞白血病682-686位氨基酸缺失急性淋巴細(xì)胞白血病人JAK3A572V急性巨核細(xì)胞白血病V722I急性巨核細(xì)胞白血病P132T急性巨核細(xì)胞白血病人JAK1G871E子宮平滑肌瘤6骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/20242008WHO分類系統(tǒng)慢性粒細(xì)胞白血病，BCR-ABLI陽(yáng)性慢性中性粒細(xì)胞白血病真性紅細(xì)胞增多癥原發(fā)性骨髓纖維化原發(fā)性血小板增多癥慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病，非特殊類型肥大細(xì)胞增生癥皮膚肥大細(xì)胞增生癥系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥肥大細(xì)胞白血病肥大細(xì)胞肉瘤皮膚外肥大細(xì)胞腫瘤骨髓增殖性腫瘤，無法分類7骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/20242008WHO分類系統(tǒng)

在修訂的2008WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK2突變成為MPN主要的診斷指標(biāo)。（1）如果JAK2突變陽(yáng)性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細(xì)胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標(biāo)值，但卻持續(xù)超過正常值20g/L的PV也可以確診。（2）如果JAK2突變陽(yáng)性，血小板僅僅持續(xù)大于450X109/L,骨髓巨核細(xì)胞增生，可以診斷ET。8骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）

原因不明的骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血的一種疾病。增生血細(xì)胞（巨核細(xì)胞）釋放PDGF、TGF-B----刺激原纖維細(xì)胞分裂和增殖。PMF是造血細(xì)胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是MF的代償作用，是本病特有表現(xiàn)。正常細(xì)胞含G6PD同功酶A，有些為B，MF只有一種G6PD同功酶，提示來自一個(gè)干細(xì)胞克隆。脾肝淋巴結(jié)9骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡釋放PDGF、TGF-βEGF*纖維母細(xì)胞分裂增殖分泌膠原膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積MF*PDGF血小板來源的生長(zhǎng)因子TGF-β

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βEGF表皮生長(zhǎng)因子10骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024病因及流行病學(xué)本病病因不明,與接觸苯或電離輻射有關(guān),某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢(shì)本病少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國(guó)發(fā)病率為1.5/10萬(wàn)。中位生存時(shí)間3.5-5.5年，約5％一20％的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)幼小兒童男女發(fā)病率相似PatholBiol(Paris)，2001，49：164-166．ActaHaematol，1991，85：124-127．11骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024臨床表現(xiàn)早期可無癥狀（30%）或僅表現(xiàn)為乏力多汗、消瘦、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。嚴(yán)重者可有骨痛、發(fā)熱、出血，高尿酸血癥（腎結(jié)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎），胸腹水、瘙癢、也有合并肝硬化。12骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024巨脾是本病突出體征之一1cm/年13骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024形態(tài)學(xué)檢查

纖維化前期纖維化期血象1.輕中度貧血；

2.外周血wbc輕中度增高；

3血小板增多明顯；

4.伴有有核紅、淚滴紅細(xì)胞、巨大或異性血小板、幼稚粒細(xì)胞等形態(tài)異常，但比例不高。1.貧血，幼稚粒細(xì)胞、紅細(xì)胞常見（10-15%）；

2.有數(shù)量不一的淚滴型紅細(xì)胞等異常紅細(xì)胞形態(tài)；

3.白細(xì)胞計(jì)數(shù)增減不一，但其中性比例升高；

4.血小板增減不定，大、畸形血小板和小裸核巨可見。14骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024

淚滴樣紅細(xì)胞

血竇內(nèi)皮細(xì)胞膨大，向竇內(nèi)凸出，內(nèi)皮細(xì)胞間隙明顯狹窄，使紅細(xì)胞難以通過，因而造成紅細(xì)胞在脾循環(huán)中破壞或輕微擠壓后使紅細(xì)胞呈淚滴狀。15骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024形態(tài)學(xué)檢查

纖維化前期纖維化期骨髓象1.骨髓尚未纖維化，增生一般明顯活躍；2.粒系，原始粒細(xì)胞少見，以中晚幼細(xì)胞及桿狀分葉為主，不見原始細(xì)胞簇；3.紅系細(xì)胞減少，早期紅細(xì)胞比例增多；4.巨核細(xì)胞顯著異常，在髓竇和骨小梁旁常見大小不一的巨核細(xì)胞成簇增生，多數(shù)體積增大，裸核巨常見；5.前期患者巨核細(xì)胞不典型增生比其他MPN更加明顯。網(wǎng)硬蛋白輕度增加，血管常多見增加。1.纖維組織增生，骨硬度增加，出現(xiàn)干抽（drytap）。有核細(xì)胞增生大多減低，其比例和正常血涂片相當(dāng)；2.粒系%↑，原始細(xì)胞可輕度增加；3.有核紅往往減少，淚滴紅易見；4.巨核不定，可見大型巨?；顧z：1.纖維組織彌漫性增生；2.纖維細(xì)胞逗點(diǎn)狀、細(xì)長(zhǎng)狀，網(wǎng)狀纖維條索狀浸潤(rùn)造血組織；3.造血組織被纖維組織替代，粒紅少量殘余；4.巨核細(xì)胞呈聚集性、異位性，顯著異型性改變5.網(wǎng)硬蛋白、骨質(zhì)、骨小梁明顯增多。16骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/202417骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024實(shí)驗(yàn)室及其他檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細(xì)胞、各階段粒細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見。X線：骨質(zhì)硬化JAK2基因突變：JAK2/V617F突變，12號(hào)外顯子突變生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，血、尿中組胺含量增加，基礎(chǔ)代謝率可增高。18骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024脾組織的髓外造血

骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成熟的造血干細(xì)胞進(jìn)入竇內(nèi)，隨血流進(jìn)入外周血，種植在髓外造血部位。19骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024X線及切面x線像見全身骨硬化，骨密度不均一、骨髓腔不明顯。病變椎骨切面呈灰白色，木屑樣變化。20骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024

骨髓病理分期

A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細(xì)胞（以巨核細(xì)胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：骨小梁30%，造血細(xì)胞大量減少，僅有大量巨核細(xì)胞21骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024ABC

全血細(xì)胞增生期骨髓萎縮纖維化期骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化期

22骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024PMFWHO2008診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)有巨核細(xì)胞增殖和異型性a，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細(xì)胞的改變必須伴有骨髓有核細(xì)胞增多，且呈粒系細(xì)胞增殖而紅系細(xì)常減少（即纖維化前期的細(xì)胞期）。不符合真性紅細(xì)胞增多癥b、BCR-ABL+慢性粒細(xì)胞白血病c、骨髓增生異常綜合征d或其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。有JAK2V617F或其他克隆性標(biāo)志（如MPL515WL/K），或無克隆性標(biāo)志，應(yīng)無證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細(xì)胞白血病或其他淋系腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要標(biāo)準(zhǔn)外周血涂片有幼粒、幼紅細(xì)胞。血清乳酸脫氫酶水平增高。貧血f。脾臟腫大f。a小到大的巨核細(xì)胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細(xì)胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復(fù)治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細(xì)胞增多癥的范圍，排除真性紅細(xì)胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積水平，不需要測(cè)量紅細(xì)胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應(yīng)性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的23骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024鑒別診斷繼發(fā)性骨髓纖維化

有明顯病因,多見于惡性腫瘤、感染(主要是結(jié)核)和暴露于某些毒物和電離輻射后、骨髓轉(zhuǎn)移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌細(xì)胞,部分可找到原發(fā)病灶,纖維化也較局限。無JAK2V617F、MPLW515FK/L突變。臨床表現(xiàn)：原發(fā)病+骨髓纖維化實(shí)驗(yàn)室檢查：血象+骨癌、中毒、放射骨髓損害治療：去除病因+骨纖治療診斷：基礎(chǔ)病+本病+發(fā)病年齡+病因治療有效24骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024鑒別診斷25骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024預(yù)后中位生存期報(bào)道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見脾大同時(shí)伴有脾功能亢進(jìn)、門脈高壓進(jìn)展期的高代謝可導(dǎo)致惡病質(zhì)5—20%轉(zhuǎn)化為急性白血病26骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024治療原則

尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應(yīng)措施：改善骨髓造血功能糾正貧血、出血緩解脾/肝腫大引起的壓迫癥狀延長(zhǎng)生存27骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024治療策略雄激素、糖皮質(zhì)激素EPO、輸血可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，改善骨髓造血環(huán)境.苯丁酸氮芥、羥基脲抑制造血祖細(xì)胞的異常增殖，抑制免疫脾切除、脾照射羥基脲、免疫抑制劑JAK抑制劑改善脾區(qū)的壓迫癥狀糾正貧血細(xì)胞毒治療脾區(qū)28骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024常見治療手段藥物治療雄激素、糖皮質(zhì)激素：改善貧血沙利度胺、來那度胺、pomalidomide聯(lián)合潑尼松JAK抑制劑：Ruxolitinib(磷酸魯索替尼)、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357羥基脲：減小巨脾一線藥物α-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進(jìn)程，抑制M-CSF抑制髓外造血適合人群：（１）無巨脾（＜１０ｃｍ）；（２）無白細(xì)胞減少或血小板減少；（３）輕度ＭＦ（ＭＦ１～２級(jí)）。維生素D類：1,25-二羥維生素D3（羅蓋全）抑制巨核細(xì)胞增殖減少PDGF釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化，以促進(jìn)膠原的吸收和分解（高鈣血癥）骨髓移植：異體造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可望治愈PMF的方法，但適應(yīng)人群非常狹窄脾切除、放療支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）２０１３年３月第７卷第５期29骨髓纖維化簡(jiǎn)介9/13/2024IWG-MRT療效判斷標(biāo)準(zhǔn)1.完全緩解（CR）(1)疾病相關(guān)的癥狀和體征，包括可觸及的肝脾腫大完全消失。(2)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)緩解的定義為Hb≥110g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/。而且，所有3系細(xì)胞計(jì)數(shù)不應(yīng)高于正常上限。（3）在未做脾切除術(shù)的情況下，外周血涂片白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)正常，包括無有核紅細(xì)胞、原始細(xì)胞和幼稚粒細(xì)胞a。(4)骨髓組織學(xué)緩解的定義是符合年齡校準(zhǔn)的有核細(xì)胞數(shù)量等級(jí)，原始粒細(xì)胞<5%，骨髓纖維化分級(jí)≤1級(jí)b。2.部分緩解（PR）符合CR中除骨髓組織學(xué)緩解外的全部標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)定PR時(shí)需復(fù)查一次骨髓活檢，以查出可能有或沒有雖然不能達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)但卻是利好的改變。3.臨床改善（CI）既不符合CR/PR，又不符合PD標(biāo)準(zhǔn)（