2024靶向CCL2-CCR2軸治療卵巢上皮性癌的研究進(jìn)展要點(diǎn)（附圖表）

2024靶向CCL2-CCR2軸治療卵巢上皮性癌的研究進(jìn)展要點(diǎn)(附圖表)ligand2,CCL2)-CC趨化因子受體2(CCmotifchemokinereceptor的相應(yīng)受體[1]。趨化因子除了介導(dǎo)腫瘤和抗腫瘤反應(yīng)之間的平衡[2]。人類(lèi)首次發(fā)現(xiàn)的CC亞家族的趨化因子為CCL2,又稱(chēng)單核細(xì)胞趨化蛋白1[3],是一種由腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞的定植提供適宜的環(huán)境[4]。外源性CCL2已被證明可以通過(guò)有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖[5]。淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面[6]。CCL2與CCR2結(jié)合后有助于腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 細(xì)胞定植[7],還可以激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及抗凋亡的能力[8,9]。多項(xiàng)研究表入侵周?chē)M織，通過(guò)與腫瘤微環(huán)境相互作用進(jìn)一步促使腫瘤生長(zhǎng)[10]。類(lèi)因子，總稱(chēng)為腫瘤免疫微環(huán)境[11]。研究表明，腫瘤細(xì)胞能夠募不僅募集巨噬細(xì)胞至卵巢癌周?chē)?，而且促使巨噬?xì)胞極化為T(mén)AM [18]。Yang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌微環(huán)境中CCL2水平[19]。這些研究結(jié)果突顯了CCL2-CCR2軸在TAM募集和腫瘤進(jìn)巢癌的轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[20]。Lee等[14]在小鼠模型中發(fā)中TAN通過(guò)過(guò)度表達(dá)CCL2發(fā)揮促腫瘤作用[21]。雖然暫無(wú)確切的接觸發(fā)揮免疫抑制功能，而M-MDSC主要通過(guò)度表達(dá)精氨酸酶1(ARG1)、一氧化氮合酶2和TGF-β使非特異性T淋巴細(xì)胞失活，其抑制作用超過(guò)PMN-MDSC[22,23]。CCL2-CCR2軸是募集M-MDSC和PMN-MDSC進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的主要途徑之一[24]。不良預(yù)后相關(guān)[25]。有研究證明，CCL2-CCR2軸的激活能夠引發(fā)供支持[26]。此外，在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)CCR2的M-MDSC [27]。在多種其他腫瘤小鼠模型中，阻斷CCL2-CCR2軸可以減少M(fèi)DSC的數(shù)量并提高抗腫瘤療效[28]。MDSC在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方括CD4+的輔助性T淋巴細(xì)胞(helperTlymphocyte,Th)和CD8+Th2的高浸潤(rùn)與卵巢癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)[30]。CCR2-/-小鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CCR2缺乏對(duì)Th1、Th2細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(T切相關(guān)[32]。在卵巢癌的腫瘤微環(huán)境中，CCL2-CCR2軸發(fā)揮著顯 [33],從而造成卵巢癌的復(fù)發(fā)。新輔助化療也是通過(guò)降低Treg細(xì)胞的浸潤(rùn)以增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而取得更好的療效[34]。Deng等[35]發(fā)現(xiàn)，表面表達(dá)CD4+、CD25+、轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白3(FOXP3)+的Treg細(xì)胞可以分泌CCL2,使腫瘤壞死因子樣配CCL2-CCR2軸通過(guò)釋放抑制性細(xì)胞因子如TGF-β和白細(xì)胞介素10,促Treg細(xì)胞的活性與功能起著重要調(diào)節(jié)作用。阻斷這一信號(hào)軸可能促使進(jìn)展過(guò)程中的異常表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥密切相關(guān)，阻斷單核細(xì)胞單核細(xì)胞大網(wǎng)膜卵巢癌細(xì)胞注：圖中“-”表示抑制作用，“+”表示促進(jìn)作用；TAN表示腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞；CCL2表示Yasui等[5]發(fā)現(xiàn)，卵巢惡性腫瘤患者(7例)腹水中CCL2濃度顯著高于卵巢良性腫瘤患者(5例)。這種究發(fā)現(xiàn)，CCL2可以通過(guò)激活MEK/ERK信號(hào)通路增加MAPK激酶19(mTOR)信號(hào)通路及其下游效應(yīng)物缺氧誘導(dǎo)因子1a(hypoxiaCCL2抗體是靶向CCL2-CCR2軸的兩胞通過(guò)過(guò)度表達(dá)細(xì)胞程序性死亡配體1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)并與T淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而避開(kāi)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊[37]。單一同的抗腫瘤作用[38,39]。阻斷和干擾CCL2-CCR2軸有希望提1.CCR2拮抗劑及抗體：CCR2拮抗劑通過(guò)阻斷CCL2與CCR2結(jié)合，減少TAM、MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[33]。目前，已有多種CCR2拮抗劑在惡性腫瘤的臨床前研究和臨RS504393是一種高選擇性CCR2拮抗劑，通過(guò)與CCR2結(jié)合阻斷CCL2的活性，抑制免疫抑制細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的遷移和浸潤(rùn)[40]。軸減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，增加y干擾素(interferon-y,IFN-y)+、了腫瘤完全消退[40]。目前，在臨床前試驗(yàn)中CCR2拮抗劑與免化療聯(lián)合CCX872-B(150mg,1次/d或2次/d)治療12周，結(jié)果顯示，接受聯(lián)合治療患者的18個(gè)月總生存(overallsurvival,OS)率為29.0%,而單獨(dú)使用FOLFIRINOX方案化療患者的18個(gè)月OS率僅阻斷CCL2與CCR2的結(jié)合而抑制免疫細(xì)胞的遷移和活性[6]。在一項(xiàng)納入44例實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCTO1015560)中，14例患者接受治療后尿液中的尿I型膠原氨基末端肽(U-NTX)水平下抗CCR2抗體的作用阻斷抑制性TAM募集這3種作用機(jī)制增強(qiáng)腫瘤微環(huán)期臨床試驗(yàn)階段(NCTO4420884、NCT04879849),日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社在[43]在乳腺癌小鼠模型實(shí)驗(yàn)中表明，中和CCL2抗體的治療可阻止腫瘤細(xì)胞的遷移[44],在包括卵巢癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的臨床前活性，尚未能取得實(shí)際的臨床益處[45]。根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果。Loberg等[44]在前列腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，