第十四章-甾體激素

第十四章甾體激素知識(shí)目標(biāo)掌握雌二醇、丙酸睪酮、醋酸甲羥孕酮和氫化可的松的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)；掌握非那雄胺、左炔諾孕酮己烯雌酚、米非司酮、炔諾酮和醋酸地塞米松的結(jié)構(gòu)及用途及雌二醇、丙酸睪酮和醋酸地塞米松的合成路線；熟悉孕激素的構(gòu)效關(guān)系和糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾；了解各種激素藥物的作用機(jī)制；了解抗雌激素、抗孕激素的構(gòu)效關(guān)系和各類甾體藥物的發(fā)展。能力目標(biāo)能識(shí)別甾體激素藥物的結(jié)構(gòu)，并能命名；能根據(jù)甾體激素藥物的結(jié)構(gòu)判斷其性質(zhì)和作用；能對(duì)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的甾體激素藥物設(shè)計(jì)合成路線。第一節(jié)概述甾體激素，特指含有甾體母核結(jié)構(gòu)的激素類物質(zhì)，是具有重要生理作用的化學(xué)物質(zhì)，是維持生命、調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝、細(xì)胞發(fā)育分化、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質(zhì)?？煞譃樾约に兀òù萍に亍⒃屑に睾托奂に兀┖推べ|(zhì)激素。甾體化合物的結(jié)構(gòu)類型甾體激素的基本母核環(huán)戊烷并多氫菲(甾環(huán))中，A、B、C、D環(huán)均為全反式稠合。母核上各個(gè)碳都具有固定的編號(hào)。甾環(huán)母核反-反-反稠合甾體激素的基本母核雌甾烷雄甾烷孕甾烷甾體化合物的命名甾體藥物在化學(xué)命名時(shí)需先選擇一適宜的母核，再加環(huán)上的取代基。取代基除表明所在的位置外，常常需要添加上立體狀況。若取代基在甾環(huán)平面下用“α”表示，而在平面之上時(shí)用“β”表示，相應(yīng)的鍵畫成虛線或?qū)嵕€。

甾體激素的作用機(jī)理

甾體激素由血流帶至靶細(xì)胞，透過(guò)細(xì)胞膜，一部分在細(xì)胞漿中與激素受體結(jié)合成復(fù)合物，另一部分進(jìn)入細(xì)胞膜與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合成復(fù)合物，在細(xì)胞漿內(nèi)形成的激素受體復(fù)合物也會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)，激素受體復(fù)合物與DNA上特定的核苷酸序列相互作用，誘導(dǎo)mRNA的合成，mRNA再進(jìn)一步誘導(dǎo)特異蛋白的合成，導(dǎo)致激素效應(yīng)的產(chǎn)生。S-載體激素；R一未占據(jù)受體第二節(jié)

雄性激素和蛋白同化激素雄性激素的生理作用具有維持雄性生殖器（附睪、前列腺、陰莖、陰囊等男性附性器官）生長(zhǎng)、發(fā)育及成熟和刺激并維持第二性征（骨骼粗壯、肌肉發(fā)達(dá)、聲音低沉渾厚、喉結(jié)突出、長(zhǎng)胡須等）的作用，還具有蛋白同化作用，即促使體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成代謝作用(同化作用)，使肌肉發(fā)達(dá)，體重增加。雄性激素及蛋白同化激素多用于治療病后虛弱，營(yíng)養(yǎng)不良，消耗性疾病等。雄性激素的發(fā)現(xiàn)1931年Butenandt從15噸男子尿中分離出15mg雄酮(雄甾酮)結(jié)晶，1935年又從雄仔牛睪丸中提取制得睪酮(睪丸酮，睪丸素)。對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到了睪酮及其衍生物。雄性激素——睪酮及其衍生物睪酮口服后，經(jīng)肝臟的首過(guò)效應(yīng)，絕大部分因代謝而失活，口服無(wú)效。故將睪酮制成丙酸酯前藥，做成油溶液用于肌肉注射。進(jìn)入體內(nèi)后，可逐漸水解釋放出睪酮起作用。丙酸睪酮（TestosteronePropionate）為17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯。為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶。mp．118～123℃，比旋度為+84o～+90o(c=0.01，乙醇)。雄性激素——甲睪酮甲睪酮（Methyltestosterone）(甲基睪丸素)是睪酮的17α-甲基衍生物。由于17α-甲基的影響，降低了肝臟的氧化代謝速度。臨床用途：口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞，現(xiàn)作為常用的口服雄激素。促進(jìn)男性性器官的形成、發(fā)育、成熟，并對(duì)抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵巢垂體功能。促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺激血細(xì)胞的生成。不良反應(yīng)：甲睪酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式中有17α-烷基的雄激素，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用易致膽汁郁積性肝炎，出現(xiàn)黃疸。舌下給藥可致口腔炎，表現(xiàn)為疼痛、流涎等癥狀?？梢鹋阅谢?浮腫,肝損害,頭暈,痤瘡.長(zhǎng)期使用可致黃膽和肝功障礙，有過(guò)敏反應(yīng)者應(yīng)停藥。相關(guān)鏈接甲睪酮與其他藥物的相互作用

(1)與腎上腺皮質(zhì)激素，尤其是鹽皮質(zhì)激素合用時(shí)，可增加水腫的危險(xiǎn)性。合并用促腎上腺皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素，可加速痤瘡的產(chǎn)生。(2)因雄激素和蛋白同化類固醇可降低凝血因子前體的濃度由于凝血因子前體的合成和分解改變)，以及增加了抗凝物質(zhì)與受體的親和力，故可使抗凝活性增強(qiáng)。在與雙香豆素類或茚滿二酮衍生物合用時(shí)要減少用量。(3)與口服降糖藥和胰島素合用時(shí)，因雄激素可使血糖下降，故必須密切注意低血糖的發(fā)生，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整降糖藥物和胰島素用量。(4)甲睪酮與環(huán)孢霉素A合用時(shí)，后者血藥濃度可升高而增加腎臟毒性。(5)與具肝毒性的藥物合用時(shí)，可加重對(duì)肝臟的損害，尤其是長(zhǎng)期應(yīng)用，以及原來(lái)有肝病的患者。典型藥物同化激素——苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylpropionate）為（17β）羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。白色或乳白色結(jié)晶性粉末，有特殊臭味。溶于乙醇和植物油，水中幾乎不溶。mp．93～99℃，比旋度為+48o～+51o(二氧六環(huán))。苯丙酸諾龍既能增加從氨基酸合成蛋白質(zhì)，又能抑制氨基酸分解生成尿素，并有促進(jìn)體內(nèi)鈣質(zhì)蓄積的功能。其同化作用較其他睪丸素類衍生物強(qiáng)大而持久，而其男性激素作用卻較小。主要用于蛋白質(zhì)缺乏癥，如嚴(yán)重灼傷、惡性腫瘤患者手術(shù)前后、骨折后不易愈合和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥、早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育顯著遲緩等?？剐坌约に厮幬锓悄切郯罚‵inasteride）是4-氮甾體激素化合物，為特異性Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，抑制外周睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，降低血液和前列腺、皮膚等組織中二氫睪酮水平。臨床上用于治療良性的前列腺增生。

非那雄胺抗雄性激素藥物氟他胺（Flutamide）,能在靶組織內(nèi)與雄激素受體結(jié)合，阻斷二氫睪丸素（雄激素的活性形式）與雄激素受體結(jié)合，抑制靶組織攝取睪丸素，從而起到抗雄激素作用。臨床用于前列腺癌患者及治療痤瘡。氟他胺第三節(jié)

雌激素及抗雌激素雌性激素的生理作用雌激素促進(jìn)雌性生殖器官的成熟和第二性征發(fā)育并維持其正常功能的一類激素。主要用于治療更年期綜合征、卵巢功能不全、閉經(jīng)、晚期乳腺癌、放射病及骨質(zhì)疏松癥，還用作女性避孕藥物的配伍成分。天然的雌激素

雌酮雌二醇雌三醇雌二醇為雌甾-1,3,5(10)-三烯-3，17β-二醇。白色或乳白色結(jié)晶性粉末，在二氧六環(huán)、丙酮中溶解，乙醇中略溶，水中不溶。mp.175～180℃，比旋度75°～82°(二氧六環(huán))。溶于硫酸后顯黃綠色熒光，加三氯化鐵試液呈草綠色，再加水稀釋，則變?yōu)榧t色（甾核的反應(yīng)）。

甾體雌激素——雌二醇雌二醇可從皮膚、黏膜、肌肉和胃腸道等途徑吸收，口服后在肝臟內(nèi)迅速代謝失活，因此口服無(wú)效。雌二醇的活性相當(dāng)高，化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的重點(diǎn)為獲得使用方便、藥效持久、作用專一或副作用少的藥物。雌二醇的改造——延效根據(jù)前藥原理將雌二醇3位及17位羥基酯化制成雌二醇的前藥，延長(zhǎng)作用時(shí)間。雌二醇脂類藥物雌二醇的改造——可口服在雌二醇17位引入α-乙炔基，使17β-羥基穩(wěn)定不易被代謝，得到半合成強(qiáng)效雌激素炔雌醇(Ethinylestradiol)，口服有效。炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇甾體雌激素——炔雌醇19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇具有左旋光性。結(jié)構(gòu)中含有甾核，溶于硫酸顯橙紅色，在反射光下有黃綠色熒光。將其傾入水中有玫瑰紅色沉淀生成。炔雌醇結(jié)構(gòu)中17位有α-乙炔基，與硝酸銀試液反應(yīng)生成白色沉淀。用途：炔雌醇為可口服的強(qiáng)效雌激素，常與孕激素配伍用作口服避孕藥。非甾體雌性激素——己烯雌酚(E)-4，4′-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚性質(zhì)：溶于乙醇、氯仿、乙醚和脂肪油，幾乎不溶于水，稀氫氧化鈉溶液中溶解，mp．169～172℃(順式異構(gòu)體79℃，不作藥用)。非甾體雌性激素——己烯雌酚結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：反式己烯雌酚與天然雌激素空間結(jié)構(gòu)極相似，活性與雌二醇相近，順式異構(gòu)體的活性僅為反式的十分之一。鑒別：幾乎不溶于水，由于結(jié)構(gòu)中有酚羥基，可溶于稀氫氧化鈉溶液。溶于硫酸后溶液顯橙黃色，加水稀釋后顏色消失。臨床用途：藥理作用與雌二醇相同，但活性更強(qiáng)。在肝臟中失活很慢，口服有效，臨床治療作用除與雌二醇相同外，也用于前列腺癌，也可作為事后應(yīng)急避孕藥?？勾萍に睾瓦x擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

三苯烯類僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。

三苯乙烯類典型藥物

枸櫞酸氯米芬N，N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺枸櫞酸鹽。性質(zhì)：白色或類白色粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶。本品有順、反兩種立體異構(gòu)，其Z(cis-異構(gòu)體)具有雌激素樣活性，而E(trans異構(gòu)體)有抗雌激素活性。藥用兩種異構(gòu)體的混合物，反式異構(gòu)體占30％～50％，為部分激動(dòng)劑。對(duì)卵巢的雌激素受體親和力較大，誘發(fā)排卵成功率高達(dá)20％～80％，主要用于不孕癥的治療?？勾萍に睾瓦x擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬

對(duì)乳腺雌激素受體親和力大，臨床上用于乳腺癌的治療?？勾萍に睾瓦x擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬（Raloxifene）本品是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，結(jié)構(gòu)也可看成三苯乙烯化合物，但具有更好的剛性，無(wú)幾何異構(gòu)體。本品對(duì)卵巢、乳腺的雌激素受體均為拮抗作用，但對(duì)骨骼的雌激素受體卻產(chǎn)生激動(dòng)作用，故用于骨質(zhì)疏松癥的治療。第四節(jié)孕激素孕激素的生理作用孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，黃體酮（Progesterone）為天然的孕激素。孕激素對(duì)于宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、蛻膜化過(guò)程、維持月經(jīng)周期及保持妊娠等起重要的作用。第一個(gè)成為口服有效藥物的不是黃體酮衍生物，而是睪丸素的衍生物——炔孕酮(Ethisterone)，17α-位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性，且口服有效。黃體酮炔孕酮CH3CH3CH3OOCH3CH3OOHCH孕酮類孕激素——醋酸甲地孕酮化學(xué)名為6-甲基-17α-羥基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮-17-醋酸酯。本品為白色或淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。甲醇、乙醇、苯、丙酮、乙醚、苯甲醇、醋酸乙酯及氯仿中溶解，水中不溶。mp.216～219℃,比旋度+5。（c=1,氯仿）。孕酮類孕激素——醋酸甲地孕酮性質(zhì)：本品具右旋光性。酸甲地孕酮與醇制氫氧化鉀試液一起加熱，17α位醋酸酯結(jié)構(gòu)被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。鑒別：本品與高鐵離子絡(luò)合，生成藍(lán)紫色；(其他淡紫色或不顯色)；與異煙肼生成淺黃色化合物。

臨床用途：本品為強(qiáng)效口服孕激素，作用較強(qiáng)。臨床上主要與雌激素配伍用作口服避孕藥。

19-去甲睪酮類孕激素——炔諾孕酮炔諾酮左炔諾孕酮炔孕酮典型藥物炔諾孕酮

17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、無(wú)味。在氯仿中溶解，微溶于甲醇，不溶于水。光學(xué)活性的炔諾孕酮，即D-18-甲基炔諾酮(C13β構(gòu)型)，比旋度為-30.8°(c＝1，氯仿)，mp.232～236℃；右旋體的比旋度為+40.7°(c＝1，氯仿)，mp．238～242℃。典型藥物炔諾孕酮炔諾酮具有左旋光性，炔諾酮結(jié)構(gòu)中有乙炔基，溶于乙醇后可與硝酸銀試液反應(yīng)，生成白色炔諾酮銀鹽沉淀。為白色或乳白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。氯仿中溶解，乙醇中微溶，丙酮中略溶，水中不溶。Mp.202～208℃,比旋度為-22°～-28°（c=1,氯仿）。左旋D-甲基炔諾酮右旋L—甲基炔諾酮立體構(gòu)型8R，9S，10R，13S，14S，17R8S，9R，10S，13R，14R，17S炔諾酮為口服有效的孕激素，能抑制垂體釋放黃體化激素和促卵泡成熟性素,抑制排卵作用比黃體酮強(qiáng)。臨床上用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位等孕激素適用癥。與雌激素配伍用作口服避孕藥。孕激素拮抗劑——米非司酮本品是孕激素受體拮抗劑。本身無(wú)孕激素活性，與子宮內(nèi)膜孕激素受體的親和力比孕酮高出5倍左右，體內(nèi)作用的部位在子宮，不影響垂體—下丘腦內(nèi)分泌軸的分泌調(diào)節(jié)。在妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)。為非手術(shù)性抗早孕藥?；瘜W(xué)名為11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17-(α-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮。本品為白色或類白色結(jié)晶。mp．150℃，比旋度為+138.5°(氯仿)。第五節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)合成和分泌的一類甾體化合物，主要功能是調(diào)節(jié)動(dòng)物體內(nèi)的水鹽代謝和糖代謝。腎上腺皮質(zhì)激素的種類可的松氫化可的松皮質(zhì)酮11-去氫皮質(zhì)酮17α-羥基-11-脫氧皮質(zhì)酮醛固酮17位含有羥基的化合物命名為可的松類

17位無(wú)羥基的化合物為皮質(zhì)酮類化合物糖皮質(zhì)激素類藥物

可的松、氫化可的松主要調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，能促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖的過(guò)程，增加肝糖元，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，稱為抗炎皮質(zhì)激素，由于主要影響糖代謝，對(duì)水鹽代謝影響小，也稱糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素有極廣泛的、效果非常明顯的臨床用途。糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的主要目標(biāo)集中在如何將糖、鹽皮質(zhì)激素的兩種活性分開(kāi)，以減少副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物結(jié)構(gòu)特征

有11β-羥基或酮基具有孕甾烷骨架具有△4-3-酮結(jié)構(gòu)17β-酮醇側(cè)鏈17α-羥基鹽皮質(zhì)激素類藥物

醛固酮主要調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝，維持電解質(zhì)平衡，促進(jìn)體內(nèi)保留鈉離子、排出鉀離子，主要影響體內(nèi)水鹽平衡，稱為鹽皮質(zhì)激素。典型藥物——醋酸氫化可的松化學(xué)名為11β,17α,21-三羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。本品溶于硫酸后即顯黃至棕黃色并帶綠色熒光。具有右旋光性。本品與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結(jié)構(gòu)被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。醋酸氫化可的松結(jié)構(gòu)中有羰基，與硫酸苯肼試液反應(yīng)，生成苯腙顯黃色。典型藥物——醋酸氫化可的松鑒別：本品與硫酸反應(yīng),呈黃至棕黃色,綠色熒光；與乙醇制氫氧化鉀反應(yīng),呈醋酸乙酯香氣；與菲林試劑反應(yīng),橙→紅色沉淀。臨床用途：本品為天然糖皮質(zhì)激素，抗炎作用強(qiáng)于可的松，還具有免疫抑制作用、抗休克作用，臨床用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，嚴(yán)重感染并發(fā)的毒血癥，自身免疫性疾病，過(guò)敏性疾病等。也有一定的鹽皮質(zhì)激素活性，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴留、水腫等多種副作用。拓展提高——使用皮質(zhì)類激素藥物注意事項(xiàng)長(zhǎng)期較大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類激素藥物，可引起醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥（類柯興綜合征），表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚菲薄而有紫紋、肌肉萎縮無(wú)力、骨質(zhì)疏松、高血糖、糖尿、高血壓、低血鉀、女性男性化如多毛、長(zhǎng)胡子、閉經(jīng)、聲粗等（代謝產(chǎn)物具有弱雄激素作用）、抑制小兒生長(zhǎng)發(fā)育、胎兒畸形、誘發(fā)感染擴(kuò)散、誘發(fā)潰瘍病、誘發(fā)精神病、誘發(fā)糖尿病、誘發(fā)高血壓、誘發(fā)胰腺炎；戒斷綜合征（肌痛、肌強(qiáng)直、關(guān)節(jié)痛等）；反跳現(xiàn)象（減量太快或突然停