痛風及高尿酸血癥的基層規(guī)范診療與管理(全文)

痛風及高尿酸血癥的基層規(guī)范診療與管理（全文）在我國，痛風的發(fā)病率逐年升高，血尿酸水平增高也日益成為人們健康體檢中常見的異常發(fā)現(xiàn)。痛風不僅僅是晶體沉積導致的關節(jié)炎，更是尿酸代謝紊亂引起的炎癥性疾病，有報道發(fā)現(xiàn)慢性病合并高尿酸血癥的發(fā)生率可達20%~70%［1］。隨著我國基層衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展及分級診療的不斷推進，高尿酸血癥已日益成為基層醫(yī)生工作中常見的慢性疾病，這就要求基層醫(yī)療機構的醫(yī)生掌握典型痛風的診療、熟悉高尿酸血癥病因的判斷并掌握高尿酸血癥患者的健康教育等技能。痛風與高血壓、血脂異常、糖尿病、冠心病、慢性腎臟病等多種基層常見慢性病密切相關，因此類似的，改善生活方式、積極開展綜合管理控制危險因素是控制痛風及高尿酸血癥的核心。在歐美一些以全科醫(yī)生、家庭醫(yī)生為醫(yī)療衛(wèi)生體系“看門人”的國家，更多的痛風患者由基層而非風濕免疫?？漆t(yī)生首診。2016版、2018版歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）專家建議［2,3］以及最新的2020版美國風濕病學會（ACR）痛風診療指南［4］中均強調篩查并管理痛風伴發(fā)疾病的重要性，在這些慢性病的管理和評估中，全科醫(yī)生、家庭醫(yī)生扮演了重要角色。在中華醫(yī)學會的支持和組織下，風濕免疫科、內分泌科及全科醫(yī)學科專家，從基層醫(yī)生需求出發(fā)，結合國內外最新進展，聯(lián)合制訂了《痛風及高尿酸血癥基層診療指南（2019年）》［5］（簡稱《指南》）?，F(xiàn)就《指南》以及痛風與高尿酸血癥診療中的熱點問題進行進一步解釋和說明，供基層醫(yī)生在實踐中參考。一、痛風的診斷目前基層醫(yī)生對痛風的基本概念了解程度較高，但對于痛風性關節(jié)炎診斷的認知、藥物的合理應用及在患者管理方面與指南推薦仍存在一些不足。為了更好地應用指南，提高基層醫(yī)生對痛風及高尿酸血癥患者的綜合管理能力，《指南》專家組按照基層日常工作的流程，進行評估-分類-處理（SOAP），即首先了解患者的主觀癥狀（subjective），通過詳細問診、全面查體獲得客觀結果（objective），以此評估病情、判斷患者進行社區(qū)管理或?？妻D診，并將患者分為四大類（assessment），幫助基層醫(yī)生采取不同的處理路徑，其中急性痛風性關節(jié)炎的處理是基層常見處理的重要環(huán)節(jié)，而非藥物治療和生活方式的管理是基層進行痛風及高尿酸血癥管理的核心。通過基層管理和?？妻D診，充分發(fā)揮分級診療的作用，有利于促進基層醫(yī)生對痛風及高尿酸血癥患者的同質化管理（plan）。國內外痛風診療指南始終以關節(jié)穿刺并發(fā)現(xiàn)單鈉尿酸鹽結晶作為痛風診斷的金標準。而對于基層醫(yī)生或非風濕科醫(yī)師，在無法進行關節(jié)穿刺鏡檢時，可參考痛風分類標準、通過問診和查體發(fā)現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)及體征（如急性關節(jié)炎、“痛風足”體征、并伴有心血管疾病和高尿酸血癥的男性成人患者）來做出臨床診斷，以利于患者的及時治療。但對于癥狀不典型或臨床診斷不明確的患者，仍需及時轉診至上級醫(yī)院或?？?，以進一步明確診斷并確定治療方案。同時，需根據(jù)患者的臨床特點將患者分類分層管理，有利于基層醫(yī)生管理和轉診患者。二、急性痛風性關節(jié)炎的處理及預防用藥急性痛風性關節(jié)炎的處理及預防用藥的選擇是基層醫(yī)生必須掌握的技能，以利于及時有效控制癥狀、提高患者治療的依從性。1.對于明確診斷的急性痛風性關節(jié)炎患者，《指南》強調積極控制急性關節(jié)炎發(fā)作，盡早給予藥物控制炎癥，越早應用，其鎮(zhèn)痛效果越好?；鶎俞t(yī)生應嚴格掌握常規(guī)抗炎癥藥物的使用方法，注意藥物禁忌和可能的不良反應，建議首選秋水仙堿或非甾體抗炎藥，有相應用藥禁忌者，可考慮應用糖皮質激素，但切忌濫用激素。2.在啟動降尿酸藥物治療時，由于血尿酸波動，可能導致關節(jié)炎急性發(fā)作［6］，從而影響患者用藥的依從性。本版《指南》建議降尿酸治療的同時，給予預防關節(jié)炎發(fā)作治療。2020版ACR指南強烈推薦所有降尿酸藥物均同時進行3~6個月的預防性抗炎治療［4］?！吨改稀穼＜医M認為痛風及高尿酸血癥是慢性疾病，臨床工作中大量痛風石形成的部分患者預防發(fā)作用藥時間可能長于6個月，而無痛風石或非頻繁發(fā)作、血尿酸很快達標且穩(wěn)定的患者預防治療時間可相應提前結束甚至不用。由于非甾體抗炎藥長期使用存在胃腸道和心血管不良事件風險，糖皮質激素長期使用也會有一定的不良反應，而小劑量秋水仙堿長期使用相對安全，但需注意腎功能和聯(lián)合用藥的禁忌［7］。因此《指南》專家組建議根據(jù)患者的情況個體化選擇具體的抗炎預防措施，推薦對于慢性痛風性關節(jié)炎、血尿酸明顯升高或合并痛風石的患者，開始降尿酸治療的同時，詳細平衡藥物禁忌和不良反應后，可予最低有效劑量的抗炎藥物。有證據(jù)顯示，通過“預防用藥”，可提高患者治療的依從性，且未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應。三、降尿酸藥物治療《指南》對痛風患者何時開始降尿酸藥物治療進行了推薦，在降尿酸藥物治療過程中，還需注意以下原則。1.鑒于降尿酸藥物的不良反應和風險、高尿酸血癥背后的原因需要明確，不建議基層醫(yī)生啟動降尿酸藥物治療，而建議轉診至?？漆t(yī)生或上級醫(yī)院，進行病情評估并制定降尿酸藥物治療方案（包括藥物選擇和啟動降尿酸治療時機）。2020版ACR指南推薦在痛風發(fā)作期即開始降尿酸治療，自2012版ACR指南發(fā)布起多版指南均有此方面建議。而在前期調查中，基層醫(yī)生的現(xiàn)有知識結構與此建議略有出入，以往認為急性期降尿酸治療可能造成血尿酸水平急劇波動，誘發(fā)痛風再次急性發(fā)作或延長發(fā)作時間。在此強調，痛風發(fā)作期即起始降尿酸治療需有一定前提，即充分抗炎，降尿酸藥物從最小劑量起始。有研究證實，在發(fā)作的時候起始降尿酸治療，有助于提高依從性（痛風患者的依從性較差，緩解后可能不再復診，無法進行降尿酸治療）；同時，充分抗炎下小劑量起始降尿酸治療，并不會延長痛風病程［8,9］。常用降尿酸藥物包括抑制尿酸合成藥物（別嘌醇和非布司他），促尿酸排泄藥物（苯溴馬?。?。用藥過程中需要密切關注藥物不良反應。2020版ACR痛風指南推薦，對所有痛風患者均采用別嘌醇作為首選一線藥物進行治療。在我國，目前別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆的應用均較為廣泛。由于亞裔人群HLA-B*5801等位基因的表達陽性率高于歐美人群，而HLA-B*5801等位基因的檢測目前尚未廣泛開展；根據(jù)目前的藥物定價，國內使用別嘌醇的衛(wèi)生經濟學性價比優(yōu)勢并不如美國等發(fā)達國家那么明顯；同時苯溴馬隆出現(xiàn)嚴重肝衰竭的發(fā)生率低于美國上市前研究的結果。因此，《指南》專家組建議應由?？漆t(yī)生根據(jù)不同藥物的適應證和禁忌證，結合患者的實際情況來選擇。值得注意的是，結合2020版ACR指南提供的循證醫(yī)學證據(jù)，建議對于合并中重度腎功能不全（≥3期）患者，采用別嘌醇為首選一線藥物進行治療［10］。針對非布司他可能增加心血管事件風險，建議由心內科專科醫(yī)生對患者進行充分評估后，由風濕科、心內科等多學科團隊共同決定藥物選擇。2.對所有降尿酸藥物治療的患者，建議通過劑量滴定、根據(jù)血尿酸變化調整藥物用量來實現(xiàn)達標治療。目標為血尿酸水平<360μmol/L，對于痛風石、慢性關節(jié)病等痛風患者，血尿酸水平<300μmol/L。降尿酸藥物應從小劑量起始，緩慢滴定直至血尿酸達標。除溶瘤綜合征、急性腎功能不全、大量利尿劑使用等急性因素所致血尿酸水平升高外，均建議緩慢降尿酸，不建議一味強調快速達標。應強調血尿酸平穩(wěn)下降，劑量調整無需太頻繁，定期檢查血尿酸水平，根據(jù)血尿酸變化小劑量調整藥物用量。3.由于無癥狀高尿酸血癥的藥物治療缺乏高質量循證醫(yī)學證據(jù)，對于沒有痛風發(fā)作的高尿酸血癥的藥物治療尚未達成共識，因此《指南》建議，對于單純的無癥狀高尿酸血癥患者，基層醫(yī)生不啟動降尿酸藥物治療，應轉診?？漆t(yī)生或上級醫(yī)院明確病因、治療方案和治療目標后再轉回基層醫(yī)療衛(wèi)生機構長期隨訪。起始藥物降尿酸治療的指征和無癥狀高尿酸血癥是否降尿酸治療，是學術界目前研究的熱點。歐美痛風指南基于循證醫(yī)學證據(jù)明確提出不建議對無癥狀高尿酸血癥起始降尿酸治療［11,12］。而日本與中國臺灣地區(qū)則認為對無癥狀高尿酸血癥者可分層決定是否降尿酸治療，但目前無高級別證據(jù)支持。《指南》專家組不建議基層醫(yī)生啟動降尿酸治療，而是強調應定期隨訪無癥狀高尿酸血癥者，并給予積極的非藥物治療。未來則希望可通過進行針對中國患者群體的研究，最終實現(xiàn)給予無癥狀高尿酸血癥患者個體化治療方案，對高尿酸血癥患者采取分層管理及藥物指導。4.在患者長期用藥的過程中，基層醫(yī)生發(fā)揮了重要的作用?；鶎俞t(yī)生需對患者的尿酸水平和藥物不良反應進行密切監(jiān)測和指導，應重視并掌握降尿酸藥物的不良反應及用藥注意事項，發(fā)揮基層醫(yī)生全面、連續(xù)管理患者的優(yōu)勢，和?？漆t(yī)生聯(lián)動管理好患者。例如，加強對別嘌醇出現(xiàn)重度過敏等不良反應的重視，用藥前仔細詢問過敏史、小劑量起應用，條件允許建議篩查HLA-B*5801基因；此外，應用非布司他前注意充分評估患者心血管基礎疾病或高危因素；慢性腎功能不全合并高尿酸血癥和/或痛風、接受促尿酸排泄藥物治療、尿酸性腎結石的患者，必要時可適當堿化尿液。此外，如前所述，降尿酸治療過程中出現(xiàn)尿酸水平波動及癥狀反復，應重視“預防用藥”的應用，以提高患者治療的依從性。5.2020版ACR痛風指南提出，對正在接受促尿酸排泄治療的患者，有條件反對進行堿化尿液治療。以往國內碳酸氫鈉應用廣泛，部分患者甚至認為碳酸氫鈉在痛風治療中十分關鍵，臨床醫(yī)生工作中，也常在促尿酸排泄藥物使用時聯(lián)合處方堿化尿液藥物。部分臨床研究觀察堿化尿液治療效果甚微，原因包括無法準確評估和保證尿液堿化程度（pH值），過度堿化反而增加其他類型結石風險，碳酸氫鈉藥物不良反應，包括腹脹、噯氣、水鈉潴留甚至影響血壓等［4，13］。《指南》專家組建議對于慢性腎功能不全合并高尿酸血癥和/或痛風、接受促尿酸排泄藥物治療、尿酸性腎結石的患者，必要時可堿化尿液。同等條件下，增加尿量相對堿化尿液為更優(yōu)推薦。四、非藥物治療和生活方式管理對痛風及高尿酸血癥患者的管理強調連續(xù)性全人照護，其中非藥物治療和生活方式管理是核心。相比起藥物治療，《指南》更強調對患者生活方式的管理。2020版ACR指南強調了臨床醫(yī)生之外的衛(wèi)生健康管理人員（如護士、助理醫(yī)師等）對痛風慢病管理的優(yōu)勢［4］?；鶎俞t(yī)生以及社區(qū)家醫(yī)團隊等，由于地理優(yōu)勢、與病患聯(lián)系密切，在這方面工作中具有充分的優(yōu)勢和廣闊的發(fā)展空間?！吨改稀穼颊呱罘绞胶图膊⌒?、飲食習慣和控制飲酒、體重管理和運動指導進行了詳細闡述，在實踐中，基層醫(yī)生應對每一位痛風患者均進行生活方式的指導，并對患者用藥進行宣教和監(jiān)督。而對于合并其他慢病的患者，除了生活方式的管理，同時也應積極控制患者的合并癥，定期監(jiān)測血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