醫(yī)學(xué)教材 白三烯與呼吸系統(tǒng)疾病

與呼吸系統(tǒng)疾病1大家好目錄contents01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成02白三烯與哮喘03白三烯與過敏性鼻炎04白三烯與氣道重塑05ICS不能降低白三烯水平2大家好01白三烯的發(fā)現(xiàn)與合成白三烯的發(fā)現(xiàn)白三烯的合成白三烯受體拮抗劑的研發(fā)3大家好01“慢反應(yīng)物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1930年代，生理學(xué)家Feldberg和Kellaway在犬和猴的肺部觀察到“慢反應(yīng)物質(zhì)”（Slowreactingsubstance，SRS）1——80年前1960年代，Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中發(fā)現(xiàn)了一種相似的物質(zhì)，稱為“過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A）”1——50年前1970年代，Samuelsson等人確定了SRS-A的結(jié)構(gòu)，并命名為“白三烯”（Leukotriene，LT）1——40年前1.Young,R.N.(2012)DiscoveryandDevelopmentofMontelukast(Singulair?),inCaseStudiesinModernDrugDiscoveryandDevelopment(edsX.HuangandR.G.Aslanian),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA.doi:10.1002/9781118219683.ch82.HendersonWRJr.AnnIntermMed.1994;121:684-69701“白三烯”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎1982年，諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎被授予SuneK.Bergstr?m、BengtI.Samuelsson和JohnR.Vane，以表彰包括白三烯*在內(nèi)的“前列腺素和有關(guān)的生物活性物質(zhì)”的發(fā)現(xiàn)1,2SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1.2.*白三烯屬于前列腺素家族01“白三烯”的合成獲得諾貝爾獎1990年，諾貝爾化學(xué)獎被授予EliasJamesCorey，以表彰他在生物合成理論和方法學(xué)中的貢獻1Corey的研究涉及醫(yī)學(xué)上最重要的合成是對花生四烯酸類如白三烯、前列腺素、前列環(huán)素和血栓素的合成21.2.EliasJamesCroey01白三烯的生物合成Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54半胱氨酰白三烯CysteinylleukotrienesCysLTs:LTC4,LTD4,LTE4PLA2：磷脂酶A25-LO：5-脂氧合酶FLAP：5-脂氧合酶活化蛋白LTA4H：LTA4水解酶LTC4S：LTC4合成酶白細胞磷脂花生四烯酸轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體細胞質(zhì)細胞核生物學(xué)反應(yīng)激酶活化內(nèi)皮細胞Ca2+增加cAMP減少半胱氨酰白三烯齊留通孟魯司特扎魯司特普魯司特抗原免疫復(fù)合物交叉結(jié)合的IgE細菌補體細胞因子滲透性激發(fā)污染刺激01白三烯的種類Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54LTA4LTC4LTD4不穩(wěn)定LTB4和CysLTs的前體其他CysLTs的前體最強的氣道平滑肌收縮作用

LTE4終產(chǎn)物尿中測得CysLTs半胱氨酰白三烯

水解aaLTA4水解酶：使LTA4水解為LTB4；bLTC4合成酶：使谷胱甘肽結(jié)合物和LTA4結(jié)合形成LTC4LTB4粒細胞趨化因子化學(xué)動力物質(zhì)LTC4合成酶b01白細胞中白三烯合成和受體的表達Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54notdetermined(ND)未定01CysLT1受體的分布PluripotentHemopoieticStemCell：多能造血干細胞WilliamBusse.Chest2005;127;1312-132601白三烯相關(guān)的疾病*FDA獲批適應(yīng)癥Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-5401

白三烯受體拮抗劑的研發(fā)過程1970年代末，默沙東開始研發(fā)“白三烯受體拮抗劑（LTRA）”白三烯受體尚未被純化和克隆，生物測評通量低、穩(wěn)定性很差第二代LTRA第三代LTRA1980年代初，MSD獲得有說服力的臨床前POC數(shù)據(jù)進入臨床后未達到預(yù)期終點受體占有率不夠，無法產(chǎn)生預(yù)期的藥效1989年，為期6月的臨床藥效試驗，預(yù)期的效果都達標但出現(xiàn)“肝腫大”副作用1991年，第三代第四個白三烯受體拮抗劑候選藥再次進入臨床試驗口服劑量從2毫克到800毫克都沒有發(fā)現(xiàn)副作用，而有效的口服劑量只要4到10毫克左右，安全指數(shù)高在兒科臨床研究中，咀嚼劑型也顯示良好療效和安全性，不影響嬰兒的生長速率02白三烯與哮喘白三烯的致病機制白三烯受體拮抗劑的作用機制13大家好02感冒病毒運動變應(yīng)原觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)常見哮喘癥狀:呼吸困難喘息咳嗽胸悶癥狀氣道炎癥GINA2016PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因02白三烯參與哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)樹突細胞抗原遞呈抗原肺骨髓介質(zhì)釋放組胺白三烯肥大細胞毛細血管血漿增加平滑肌張力粘液層氣道上皮白三烯、細胞因子、趨化因子遲發(fā)相反應(yīng)：氣道炎癥、損傷、高反應(yīng)上皮損傷粘液過多骨髓中嗜酸性粒細胞生成嗜酸性粒細胞粘附持續(xù)性向肺和氣道移行Th0CD4+TCellTh1CD4+TCellTh2CD4+TCellIL-4,IL-6IL-13B細胞IgE速發(fā)相反應(yīng)：支氣管痙攣IL-3GM-CSFIL-502嗜酸性粒細胞在哮喘病理生理學(xué)中的作用GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子EOS是合成LTC4能力最強的細胞Interleukin-5（IL-5）：EOS即受到IL-5的調(diào)控，又可以合成IL-5IL-3、IL-5和GM-CSF：延長EOS存活、活化EOS骨髓祖細胞生長和分化白介素-5嗜酸性粒細胞血液滾動選擇素粘附移行整合素內(nèi)皮細胞組織肥大細胞組織細胞白三烯趨化因子化學(xué)趨化作用白介素-3白介素-5存活和活化細胞外基質(zhì)T細胞GM-CSFGM-CSF白介素-3白介素-5GM-CSF嗜酸性粒細胞Rothenberg.NEnlJMed.1998May28;338(22):1592-600.02GM-CSF：granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子Eo/BCFU：Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒細胞-嗜堿粒細胞集落生成單位NAMC：Nonadherentmononuclearcell，非粘附單核細胞LTRA調(diào)節(jié)外周血祖細胞生成一項稀釋劑對照、盲法計數(shù)的體外研究：外周血GM-CSF刺激的Eo/BCFU生成（每106NAMC，n=10）：0.01μmol/LLTD4組vs稀釋劑組（p=0.045）0.1μmol/LLTD4組vs稀釋劑組（p=0.04）加用孟魯司特可以顯著抑制（vs0.01μmol/LLTD4組）：1μmol/L(P=0.01)10μmol/L(P=0.028)50μmol/L(P=0.03）*P<0.05vs0μmol/LLTD4△P<0.05vs0μmol/L孟魯司特BraccioniF,etal.JAllergyClinImmunol.2002Jul;110(1):96-101LTD4協(xié)同GM-CSF刺激外周血嗜酸性造血祖細胞分化，孟魯司特可以抑制這種作用02LTRA調(diào)節(jié)骨髓祖細胞生成一項稀釋劑對照、盲法計數(shù)的體外研究：BraccioniF,etal.JAllergyClinImmunol.2002Jul;110(1):96-101Eo/BCFU：Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒細胞-嗜堿粒細胞集落生成單位NAMC：Nonadherentmononuclearcell，非粘附單核細胞*P<0.05vs0μmol/LLTD4△P<0.05vs0μmol/L孟魯司特骨髓IL-5刺激的Eo/BCFU生成（每0.25×106NAMC，n=9）：0.1μmol/LLTD4組vs稀釋劑組（p=0.01）

加用孟魯司特可以顯著抑制：1μmol/L(P=0.001)10μmol/L(P=0.002)

50μmol/L(P=0.004）LTD4協(xié)同IL-5刺激骨髓嗜酸性造血祖細胞分化，孟魯司特可以抑制這種作用02白三烯和細胞因子相互作用Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-5402半胱氨酰白三烯在呼吸道組織中的作用HayDWPetal.TrendsPharmacolSci16:304-309,1995.02CysLT是哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一GINA2016Appendix(Chapter3P19)02白三烯受體拮抗劑的作用機制白三烯受體拮抗劑（LTRA）是非激素類抗炎藥半胱氨酰白三烯（CysLTs）是哮喘和過敏性鼻炎（AR）的病理生理中的炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)因子，是關(guān)鍵的治療靶點，

CysLTs可以調(diào)節(jié)造血祖細胞生成、嗜酸性粒細胞在炎癥組織募集和存活、細胞因子和趨化因子的活性、呼出氣NO的數(shù)量、平滑肌的收縮和成纖維細胞的增殖LTRA可以通過阻斷CysLTs的活性減少哮喘和AR的過敏性炎癥，產(chǎn)生廣泛的臨床效應(yīng)BusseW,etal.Chest.2005Apr;127(4):1312-26.LTRA可以顯著抑制吸入過敏原誘發(fā)的速發(fā)相和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)02LTRA降低哮喘患者EOS水平AdultPersistentAsthmaPersistentAsthmainPediatricPatients成人持續(xù)性哮喘LTRA顯著降低血液、肺泡灌洗液和痰中嗜酸性粒細胞水平BusseW,etal.Chest.2005Apr;127(4):1312-26.兒童持續(xù)性哮喘LTRA顯著降低哮喘患兒血中嗜酸性粒細胞水平02LTRA降低血中EOS水平ReissTF,etal.ArchInternMed.1998;158(11):1213-1220.一項納入681例成人慢性哮喘患者的隨機、雙盲、3階段、安慰劑對照的平行分組研究**p<0.001孟魯司特鈉10mg組安慰劑組2周單盲安慰劑導(dǎo)入期12周雙盲治療期3周雙盲安慰劑洗脫期12周孟魯司特治療組較安慰劑組顯著降低血中嗜酸性粒細胞水平在≥15歲的哮喘患者中，探討白三烯受體拮抗劑孟魯司特的臨床療效。在美國50個醫(yī)療中心開展的隨機、雙盲、3階段、安慰劑對照的平行分組研究。681例≥15歲不吸煙的健康患者，這些患者有至少1年的間歇性或持續(xù)性哮喘癥狀史。FEV1/預(yù)期值：50-85%研究設(shè)計：02LTRA降低痰和血中EOS水平n=16n=204周治療后，痰嗜酸性粒細胞較基線值改變百分比：孟魯司特組（下降3.6%）vs.安慰劑組（升高3.4%），p=0.026●孟魯司特組

○安慰劑組p=0.009一項納入40例成人慢性哮喘患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的平行研究PizzichiniE,etal.EurRespirJ.1999Jul;14(1):12-8.4周治療后，血嗜酸性粒細胞水平：孟魯司特組vs.安慰劑組，p=0.009有癥狀的可行誘導(dǎo)痰檢查的成人哮喘患者，痰中嗜酸性粒細胞>5%。支氣管擴張劑沙丁胺醇（200mg）可以改善FEV1≥15%。輕度哮喘：FEV1/預(yù)計值為60-85%。哮喘是穩(wěn)定的，入組前1月內(nèi)沒有急性發(fā)作，入組前3個月內(nèi)沒有住院治療。02LTRA降低哮喘兒童血中EOS水平KnorrB,etal.JAMA.1998;279:1181-1186一項納入336例哮喘患兒的8周、多中心、隨機、雙盲研究6-14歲慢性哮喘患兒FEV1/預(yù)計值為50-85%分組，用藥8周：睡前服用孟魯司特咀嚼片5mg安慰劑p=0.02外周血EOS336例6-14歲哮喘患兒。FEV1/預(yù)計值為50-85%，吸入β激動劑后FEV1改善≥15%，最低程度的日間癥狀和每日β激動劑使用。使用ICS每日治療：孟魯司特組39%，安慰劑組33%。02LTRA降低哮喘患兒FENOBrattonDL,etal.1999Dec;28(6):402-7基線值孟魯司特4周洗脫期4周30%p<0.01一項納入12例輕中度持續(xù)性哮喘患兒的研究6-11歲有輕中度穩(wěn)定哮喘病史的患兒，其他方面健康無病史。入組標準：在14天導(dǎo)入期至少7天存在癥狀需要使用β激動劑治療，氣道可逆（FEV1改善≥12%），F(xiàn)EV1/預(yù)計值60-85%。02LTRA+ICS可降低FeNOGroupA：1st

布地奈德（BD）200μgbid，2ndBD400μgbidGroupB：1stBD200μgbid+福莫特羅（FM）9μg/d，2ndBUD200μgbid+孟魯斯特5mg/dGroupC：1stBUD200μgbid+孟魯斯特5mg/d，2ndBUD200μgbid+福莫特羅9μg/dGroupD：BUD400μgbid用藥2個月MiragliadelGiudiceM,etal.RespirMed.2007Aug;101(8):1809-13.一項入組48例未使用過激素的過敏性哮喘患兒研究：布地奈德+孟魯斯特治療階段FeNO值最低*P<0.01vsGroupBT1,#P<0.05vsGroupCT2T1：治療1個月，T2：治療2個月03白三烯與過敏性鼻炎白三烯在AR發(fā)病中的作用中國AR指南推薦LTRA為一線治療哮喘伴AR的治療29大家好03白三烯參與AR的速發(fā)相和遲發(fā)相1.KayAB.NEnglJMed.2001Jan4;344(1):30-7.2.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會鼻科組,中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻科學(xué)組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17.組胺、白三烯、血小板活化因子膜結(jié)合IgEIL-5IL-4過敏原MHCⅡ型分子T細胞受體IgE生成IL-4IL-5組胺釋放因子神經(jīng)肽神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)肽組胺脂質(zhì)細胞因子基本蛋白白三烯血小板活化因子急性過敏反應(yīng)喘息蕁麻疹噴嚏、鼻涕、結(jié)膜炎慢性過敏反應(yīng)喘息加重持續(xù)的鼻塞濕疹肥大細胞肥大細胞B細胞嗜酸性粒細胞樹突細胞Th2AR的發(fā)病機制203Peters-GoldenM,etal.ClinExpAllergy.2006;36(6):689-703.HolgateST,etal.NatRevDrugDiscov.2003;2(11):902-914.半胱氨酰白三烯是鼻部變應(yīng)反應(yīng)中重要的炎性介質(zhì)032015中國AR指南：LTAR為AR的一線治療藥物L(fēng)TRA改善鼻塞的效果優(yōu)于第二代口服抗組胺藥LTRA有效緩解噴嚏和流涕癥狀對鼻用糖皮質(zhì)激素治療后鼻部癥狀(主要是鼻塞)未得到良好控制的中-重度AR患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體拮抗劑安全性良好中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編集委員會鼻科組,中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻科學(xué)組.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志.2016;51(1):1-17.03多數(shù)哮喘患者伴有過敏性鼻炎約80%的哮喘患者伴有過敏性鼻炎單純哮喘單純過敏性鼻炎過敏性鼻炎

+

哮喘BousquetJetal.JAllergyClinImmunol2001;108(Suppl5):S147-S334.03重度哮喘控制不佳與同時存在中重度鼻炎相關(guān)PonteEV,etal.Allergy.2008;63(5):564-9R隨訪期內(nèi)急診就診哮喘未得到控制無鼻炎輕度鼻炎中重度鼻炎1.93.831.2312.6803MONICA研究及亞組分析在ICS或ICS+LABA控制不佳的哮喘患者中加用孟魯司特鈉的療效1.RespirMed.2010;104:644–6512.JAsthma.2010;47（9）:986–99303伴/不伴過敏性鼻炎的亞組中，添加使用孟魯司特ACT評分改善的情況伴AR亞組不伴AR亞組ACT評分：在伴AR組和不伴AR組中，自基線期添加孟魯司特至第12個月時，最小二乘平均ACT評分分別升高了6.4和4.71001.50.8ACT評分25

(完全控制) 16–19

(控制不佳)

20–24

(控制良好) <16

(未控制)各ACT分類的患者數(shù)，%基線期

（n=968）第3個月

（n=863）第6個月

（n=755）第12個月

（n=517）第3個月

（n=589）第6個月

（n=530）第12個月

（n=377）基線期

（n=654）075502514.157.425.247.117.18.324.551.013.215.218.554.410.219.514.934.326.25.531.642.124.46.126.139.418.915.525.213.558.625.4JAsthma.2010;47（9）:986–993.04白三烯與氣道重塑氣道重塑的定義CysLTs在氣道重塑中的作用機制LTRA可改善氣道重塑37大家好04氣道重塑的定義氣道管腔側(cè)的改變包括上皮損傷、杯狀細胞增生、粘膜下層粘液腺增大和粘液過量分泌上皮下區(qū)域的改變包括成纖維細胞增殖和活化、大量細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白沉積、血管新生和重構(gòu)、平滑肌細胞增生肥大

以上這些改變最終導(dǎo)致氣道壁增厚1.McAnultyRJ.PulmPharmacolTher.2011Oct;24(5):478-86.2.LazaarAL,etal.AmJMed2003;115:652-9.氣道重塑是指氣道壁各種細胞和分子組分發(fā)生的數(shù)量和/或組織學(xué)的一系列改變04哮喘氣道重塑氣道慢性炎癥氣道重塑8.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華兒科雜志2008,46:745-753.急性炎癥1922年Huber和Koessler首次描述了哮喘氣道重塑現(xiàn)象時間過敏原刺激后24h，氣道重塑和氣道炎癥將同時發(fā)生現(xiàn)在觀念：有炎癥就有氣道重塑在哮喘的各個階層都有氣道重塑發(fā)生，氣道重塑是重度哮喘的主要特征HuberHL,etal.ArchInternMedExp1922;30:689-760KariyawasamHH,etal.AmJRespirCritCareMed2007;175:896-90404MontuschiP,etal.DrugDiscovToday.2007May;12(9-10):404-12.CysLTs在氣道重塑中的作用機制肌成纖維組織沉積增加膠原沉積EOS趨化性活化減少凋亡增加粘液分泌血漿滲漏支氣管狹窄平滑肌增生CysLTs

haveapathophysiologicalroleinasthmabecausetheyarepotentbronchoconstrictors,increaseAHR,mucussecretionandcapillarypermeability,causeeosinophilrecruitmentandactivation,anddecreaseeosinophilapoptosis.CysLTs

arealsoinvolvedinairwayremodeling,inthattheypromotemyofibroblastaccumulationandairwaysmoothmusclehyperplasia.04BusseW,etal.Chest.2005Apr;127(4):1312-26.CysLTs在氣道重塑中的作用機制重塑：CysLTs對于氣道重塑的慢性作用或許比急性支氣管狹窄作用更為重要。CysLTs增加肺成纖維細胞增殖。在小鼠腹腔巨噬細胞中，LTC4劑量依賴性刺激巨噬細胞衍生的的纖維生長因子；相反的，這種反應(yīng)可以被LTRA抑制。CysLTs通過刺激成纖維細胞增加膠原合成促進肺纖維化。在大鼠成纖維細胞中，LTC4劑量依賴性的增加膠原合成而不依賴成纖維細胞增殖，這種增加可以被LTRA抑制。平滑肌增殖：CysLTs可以增加生長因子誘導(dǎo)的氣道平滑肌增殖。在致敏小鼠中，卵清蛋白的刺激氣道旁的平滑肌層，使其厚度增加2.1倍（p<0.001）；孟魯斯特可以減少80.1%的增殖反應(yīng)（p<0.001）。04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細胞增生HendersonWRJr,etal.AmJRespirCritCareMed.2002Jan1;165(1):108-16.小鼠模型試驗p<0.001p<0.001氣道平滑肌厚度

(μm)05101520253035生理鹽水n=5卵清蛋白n=7孟魯司特/卵清蛋白n=7形態(tài)學(xué)分析顯示，卵清蛋白致敏的小鼠氣道平滑肌層是鹽水對照組的2.1倍(p<0.001)，而經(jīng)過孟魯司特治療的致敏小鼠和未經(jīng)治療的小鼠相比，氣道平滑肌層厚度減少了80.1%(p<0.001)04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道平滑肌細胞增生AW=airway;EP=epithelialcell;arrowheadsindicatecollagendeposition;arrowsindicateairwaymucus小鼠模型試驗HendersonWRJr,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.04LTRA抑制變應(yīng)原誘導(dǎo)的小鼠氣道重塑OVA=卵清蛋白；MK=孟魯司特；DEX=地塞米松HendersonWRJr,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.04LTRAVSHendersonWRJr,etal.AmJRespirCritCareMed.2006Apr1;173(7):718-28.LTRA抑制對激素抵抗的小鼠氣道結(jié)構(gòu)改變04LTRA對氣道重塑的影響——臨床研究研究目的評估呼出氣冷凝物（EBC）中CysLTs水平與氣道重塑標記物網(wǎng)狀基底膜（RBM）增厚的關(guān)系研究終點在ICS基礎(chǔ)上使用LTRA的患兒中，EBC中CysLTs水平是否降低在支氣管內(nèi)活檢中，檢測EBC中CysLTs水平與RBM增厚的關(guān)系LexC,etal.RespirRes.2006Apr7;7:63.04LTRA對氣道重塑的影響——臨床研究孟魯司特治療可顯著降低哮喘患者EBC中CysLTs水平研究結(jié)論：在未使用孟魯司特治療的哮喘患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚相關(guān)未接受孟魯司特治療的患者中，EBC中CysLTs水平與RBM增厚顯著相關(guān)（n=13,r=0.75,p=0.003）LexC,etal.RespirRes.2006Apr7;7:63.RBM厚度（μm）使用LTRA患者(n=14)未使用LTRA患者(n=15)p<0.01研究對象：20例病情穩(wěn)定的輕度過敏性哮喘成人患者，平均FEV1為預(yù)計值的88%，患者在研究前6個月內(nèi)未使用過白三烯調(diào)節(jié)劑或口服激素研究設(shè)計：2個中心的隨機、雙盲、平行、對照研究目的：評估孟魯司特對低劑量變應(yīng)原刺激（LDAC）后氣道成肌纖維細胞的作用KellyMM,etal.Chest.2006Sep;130(3):741-53.LTRA對氣道重塑的影響——臨床研究0448大家好LTRA抑制氣道肌成纖維細胞增殖安慰劑n=10孟魯司特n=10研究結(jié)論：8周孟魯司特治療可明顯抑制過敏性哮喘氣道重塑中重要的結(jié)構(gòu)細胞數(shù)量的改變因此，孟魯司特可能是改善哮喘患者氣道重塑的有效治療措施KellyMM,etal.Chest.2006Sep;130(3):741-53.0449大家好05ICS不能有效降低白三烯水平口服潑尼松不能降低白三烯ICS不能降低白三烯50大家好05糖皮質(zhì)激素對白三烯水平的影響Peters-goldenM,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:S37-48傳統(tǒng)觀點認為糖皮質(zhì)激素通過脂皮素-1抑制磷脂酶A2導(dǎo)致前列腺素和白三烯合成減少。這種觀點受到很多挑戰(zhàn)，GCS在5-脂氧合酶通路的多個位點有陰性和陽性的效應(yīng)，正常或哮喘個體的體外研究顯示GCS對白三烯水平很少或沒有影響。51大家好05糖皮質(zhì)激素?zé)o法抑制白三烯的合成減少無效增加Peters-godenM,etJAllergyClinImmunol2003;111:S37-4852大家好05ICS不能降低尿液白三烯水平支氣管激發(fā)過敏原刺激收集尿液FP1000μg安慰劑14天21天14天目的評估丙酸氟替卡松對過敏原引起的氣管收縮、高反應(yīng)性和尿液LTE4分泌升高的作用結(jié)果FP顯著抑制過敏原引起的支氣管收縮FP對過敏原刺激后尿液LTE4分泌沒有顯著影響O’ShaughnessyKMetal.AmRevRespirDis1993;147:1472-1476.支氣管激發(fā)過敏原刺激收集尿液53大家好05ICS不能降低尿液白三烯水平O’ShaughnessyKM