中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

上海華山醫(yī)院神經(jīng)科王堅定義

變性：細胞新陳代謝障礙引起 的功能和形態(tài)改變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性： 腦和脊髓的上述改變CNS變性病分類（Bobowick）

進行性癡呆（皮質(zhì)）運動障礙（錐體外系）共濟失調(diào)（小腦）

肌無力和肌萎縮（上、下運動神經(jīng)元損害）

視力障礙神經(jīng)性耳聾上述變性病的共同點（臨床）

起病隱匿，慢性病程，漸進性加重。

起病時常為單側(cè)，不對稱，隨著病情進展，

演變?yōu)殡p側(cè)較對稱的損害。

可有家族史。疾病晚期，病損的系統(tǒng)選擇性可喪失。上述變性病的共同點（病理）

神經(jīng)細胞萎縮或消失

膠質(zhì)細胞反應(yīng)星性膠質(zhì)細胞增生肥大小膠質(zhì)細胞增生

無炎性細胞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中各疾病間的關(guān)系多系統(tǒng)萎縮和多系統(tǒng)變性的區(qū)別多系統(tǒng)萎縮（MultipleSystemAtrophy）

原發(fā)性直立性低血壓（Shy-DragerSyndrome）

紋狀體黑質(zhì)變性（StriatonigralDegeneration）

橄欖-橋腦-小腦萎縮（OPCA）多系統(tǒng)變性（MultipleSystemDegeneration）

多個系統(tǒng)損害的變性病的統(tǒng)稱CNS變性病運動障礙（錐體外系）進行性癡呆（皮質(zhì)）共濟失調(diào)（小腦）

肌無力和肌萎縮（上、下運動神經(jīng)元損害）

視力障礙神經(jīng)性耳聾帕金森病PD診斷標準?動作遲緩。且至少符合下列一項：肌強直，靜止性震顫，姿位障礙。?須除外：反復(fù)中風(fēng)、腦外傷、腦炎、眼球運動障礙、應(yīng)用精神抑制藥物、病情持續(xù)緩解、1個以上家屬患病、發(fā)病3年后仍然是嚴格的單側(cè)受累、小腦征、早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累、早期即有癡呆、錐體束征陽性、CT見腦瘤或腦積水、大劑量多巴制劑無效。?支持性依據(jù)：單側(cè)起病、靜止性震顫、逐漸進展、發(fā)病后多有持續(xù)性的不對稱性受累、對多巴制劑的療效很好、嚴重的左旋多巴導(dǎo)致的異動癥。PD的鑒別診斷?

特發(fā)性震顫?

進行性核上性麻痹?

彌漫性Lewy小體癡呆?

Shy-Drager綜合征?

皮質(zhì)基底節(jié)變性

進行性核上性麻痹原發(fā)性帕金森病臨床表現(xiàn)對稱性對稱起病不對稱步態(tài)障礙病程早期即出現(xiàn)病程早期極少出現(xiàn)跌倒病程早期即出現(xiàn)病程較晚階段才出現(xiàn)姿位反射早期出現(xiàn)損害正常軀干姿位呈伸展位行走時呈屈曲位行走時擺臂動作可有病程早期行走時即無面容驚恐面容面部表情減少眨眼3-5次/分鐘10-14次/分鐘靜止性震顫不常見常見肌張力障礙和強直的部位更多出現(xiàn)在軀干更多出現(xiàn)在肢體手部變形無有特征性的手部變形對左旋多巴的反應(yīng)無或差好左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥極少經(jīng)?！皠┠?、“開關(guān)”現(xiàn)象不常見常見PD的鑒別診斷?Shy-Drager綜合征：除帕金森癥候群以外，還包括自主神經(jīng)功能不全（導(dǎo)致體位性低血壓、無汗癥、括約肌功能紊亂、陽痿等）、錐體束征或小腦體征。?皮質(zhì)基底節(jié)變性(Cortical-BasalGanglionicDegeneration)是一種非家族性的罕見病，發(fā)生于中老年人。在臨床上以皮質(zhì)和基底節(jié)的功能均出現(xiàn)障礙為特征。本病在出現(xiàn)帕金森癥候群的同時，還伴有與帕金森病不出現(xiàn)的明顯失用癥（這常能致使單肢廢用）、言語障礙（失語、失用或構(gòu)音障礙）、皮質(zhì)性感覺缺失、面部的反射性肌陣攣、癡呆。該病的另一臨床特點為癥狀常非常不對稱，應(yīng)用復(fù)方多巴制劑常無效。本病臨床診斷較為困難。PD的治療策略肌張力障礙

(Dystonia)

定義:

促動肌和拮抗肌的不協(xié)調(diào)，導(dǎo)

致的不自主動作和異常姿勢。

以前曾經(jīng)被翻譯為：肌張力不全

是僅次于PD的第二大常見的運動障礙肌張力障礙的臨床分類（根據(jù)受累范圍）

局灶性（1/2）多為成人發(fā)病

眼瞼部

口周部

喉部

頸部

前臂或手部

節(jié)段性（1/3） 累及鄰近數(shù)個部位

全身性（1/6） 多為兒童發(fā)病

肌張力障礙的病因分類

原發(fā)性

（特發(fā)性）

繼發(fā)性

遺傳性：（1/10）

多巴敏感性肌張力障礙(dopa-responsivedystonia)等

代謝性：銅、鐵、氨基酸和脂質(zhì)等代謝異常。

其它: 感染，外傷，腫瘤，血管性，藥物中毒等。肌張力障礙的臨床特點

慢性病程，癥狀主要取決于受累的部位

兒童起病者傾向演變?yōu)槿硇?/p>

成人則傾向局灶性

多巴敏感性肌張力障礙

兒童起病：女性多見（6-16歲）

多表現(xiàn)為動作遲緩，有晨輕暮重。

嬰兒起?。侯愃颇X癱表現(xiàn)，痙攣性步態(tài)為主， 但說話和智能正常。

成人起?。核芇D表現(xiàn)，但小劑量多巴制劑即顯

效，且長期應(yīng)用不出現(xiàn)PD中見到的

副作用（藥效衰退和異動癥）。

痙攣性斜頸（治療前）肌張力障礙的治療(藥物治療)

所有兒童起病的全身型肌張力障礙

值得試用多巴制劑。一旦顯效，終身服用。

用法：美多巴或息寧（50/200）?#

Bid-Tid其它各型肌張力障礙

安坦、氯硝基安定、卡馬西平、力奧來素、 氟哌啶醇全身型肌張力障礙或軀干型肌張力障礙

鞘內(nèi)注射力奧來素肌張力障礙的治療（肉毒毒素）

分型：A、B、C、D、E、F、G機制：選擇性作用于神經(jīng)肌肉接頭部位， 抑制乙酰膽堿的釋放，致肌肉麻痹。適應(yīng)證：主要為各種局灶性肌張力障礙。療效：多數(shù)患者可顯著緩解，尤其是眼瞼痙 攣和頸性肌張力障礙（包括痙攣性 斜頸）。存在問題：遠期會復(fù)發(fā)，但可重復(fù)注射。肌張力障礙的治療（手術(shù)治療）痙攣性斜頸：三聯(lián)術(shù)選擇性頸后伸肌切斷術(shù) 選擇性周圍神經(jīng)切斷術(shù)等難治性全身性肌張力障礙：腦立體定向手術(shù)

ThalamotomyPallidotomy

DBS(DeepBrainStimulation)特發(fā)性震顫（臨床特點）

各年齡組均可起病。病程長，進展緩慢。常有家族史（60％）。震顫為姿位性。累及手、頭、聲音。

β受體阻滯劑有效，多巴制劑無效。無強直和動作遲緩。飲酒后常能緩解特發(fā)性震顫。部分患者可合并PD或轉(zhuǎn)化為PD。特發(fā)性震顫（藥物治療）β受體阻滯劑：阻滯外周和中樞的內(nèi)源性兒茶酚胺。

心得安120mg-240mg/d50-70％患者緩解，緩解幅度為50-60％ 心功能不全、哮喘和房室傳導(dǎo)阻滯相對禁忌癥

阿爾馬爾β受體阻斷作用較心得安強5－6倍。 (arotinolol)10mg/#起始5mgBid

若效果不佳，可加至10mgBid

撲癇酮(Primidone)125mg/d,可漸加量至750mg/d

氯氮平，氯硝基安定特發(fā)性震顫（外科治療）

毀損術(shù)：丘腦毀損術(shù)

深部電刺激（DeepBrainStimulation，DBS）

丘腦深部電刺激

優(yōu)點：可逆性破壞性小可調(diào)節(jié)易適應(yīng)可控制雙側(cè)癥狀/~parkinsondiseaseHuntington舞蹈病特點：常染色體顯性遺傳多中年隱匿起病，緩慢進展主要臨床表現(xiàn)舞蹈樣動作 進行性認知障礙

Huntington舞蹈病

第一個被發(fā)現(xiàn)的人類動態(tài)突變疾病動態(tài)突變（DynamicMutation）

一些遺傳病的發(fā)生可能是由于某些基因的三核苷酸拷貝數(shù)大大增加所致，且這種變化隨著世代的不斷傳遞而擴大擴增。特點:?臨床嚴重程度與CAG的拷貝數(shù)相關(guān)

?存在早發(fā)現(xiàn)象（Anticipation）已發(fā)現(xiàn)的三核苷酸動態(tài)突變疾病疾病基因定位重復(fù)序列單位正常重復(fù)數(shù)異常重復(fù)數(shù)脆性X綜合征Xq27.3CCG6－6060－200HD4p16.3CAG9－3436－121SCA16p22－23CAG6－3940－81SCA314q32.1CAG7－4061－84強直性肌營養(yǎng)不良19q13.3CTG3－3735－2000Friedreich共濟失調(diào)9q13-q21.1GAA7－22200－1186肝豆狀核變性（Wilson?。?912Wilson詳細描述并命名該病1921Hall通過家系分析提出為常染色體隱性遺傳1948Cuming報道本病與銅代謝障礙有關(guān)1956Walshe首次應(yīng)用青霉胺治療1985致病基因被定位于13q1991致病基因被定位于13q14.31993致病基因被克隆，共有21個外顯子。該基因 編碼一個P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉(zhuǎn)運的代謝過程。肝豆狀核變性（臨床表現(xiàn)）神經(jīng)系統(tǒng)多為首發(fā)癥狀。主要為錐體外系表現(xiàn)。 包括：震顫、少動、強直、肌張力障礙、 姿位異常、步態(tài)障礙、言語含糊等精神異常早期人格和情感障礙后期常出現(xiàn)智力下降眼K－F環(huán)腎臟血尿、蛋白尿、浮腫等骨骼關(guān)節(jié)畸形、身材小、甚至病理性骨折等血液急性溶血性貧血、出血傾向等皮膚色素沉著，皮膚黝黑肝豆狀核變性（實驗室檢查）生化檢測血清銅藍蛋白小于200mg/L24小時尿銅排泄量大于100ug

肝銅含量大于250ug/g(干重)基因診斷有助于對癥狀前患者和可疑患者確診

限制性長度多態(tài)性（RFLP）短串聯(lián)重復(fù)順序（STR）單核苷酸多態(tài)性（SNP）不同種族的患者其基因結(jié)構(gòu)和突變形式具有異質(zhì)性。突變熱區(qū)：歐洲人為14、18外顯子國人為8、11、12、16外顯子肝豆狀核變性（治療）

低銅飲食動物的肝、血，蕈類，貝殼類，豆類， 堅果類，巧克力，可可等。

藥物

青霉胺飯前30分鐘或飯后2小時服用從小劑量漸加量至1－2g/day

癥狀明顯緩解后減量。終身服用。

二巰基丙醇（BAL）

已被淘汰

硫酸鋅100－300mgtid

適用于肝型為主和癥狀前患者手術(shù)脾臟清除，肝臟移植CNS變性病運動障礙（錐體外系）進行性癡呆（皮質(zhì)）共濟失調(diào)（小腦）

肌無力和肌萎縮（上、下運動神經(jīng)元損害）

視力障礙神經(jīng)性耳聾AlzheimerDisease（AD）

癡呆最常見的病因，約占癡呆患者的2/3

美國有400萬AD患者

AD成為75－85歲老人的第4位死因

隨著人口的老齡化，意義越來越重要AD的病理學(xué)

神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofubrillarytangle,NFT） 位于神經(jīng)元內(nèi)電鏡下發(fā)現(xiàn)由變異Tau蛋白組成。

（集合成雙股螺旋纖絲，Pairedhelicalfilament）

老年斑（Senileplaque,SP）

位于神經(jīng)元外核心是一個β-淀粉樣蛋白，周圍由退變的 神經(jīng)元軸突和樹突圍繞。AD的分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)進展1992

APP基因突變（21號染色體）

早發(fā)家族性AD，占家族性AD的2－3％

1993ApoEe-4（19號染色體）

晚發(fā)家族性AD，風(fēng)險增加

1995早老素Presenilin-1(14號染色體)

早發(fā)家族性，占50歲前起病AD患者的75％

1995早老素Presenilin-2(1號染色體)

早發(fā)家族性，僅見于VolgaGerman的家系神經(jīng)化學(xué)改變

膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(cholineacetyltransferas)

催化合成乙酰膽堿其降低與AD病情嚴重的程度相關(guān)

其它神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽

（NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物質(zhì)等）

可能與AD有關(guān)

但遠不如膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶重要癡呆的診斷步驟

是否有癡呆？癡呆是由什么疾病引起？可能提示癡呆的癥狀群各種能力例子學(xué)習(xí)和保留新的信息事件記憶有困難處理復(fù)雜的任務(wù)寫支票、炒菜等困難推理能力不能處理新發(fā)生事件空間能力在熟悉環(huán)境中迷路語言找詞困難行為起始慢、易激惹、易怒Alzheimer’s癡呆的診斷標準（DSM-II）

1.從原有較好或正常的認知水平逐漸下降，導(dǎo)致社會和職業(yè)技能下降。2.近事記憶障礙及至少下列表現(xiàn)之一：

語言障礙（找詞困難）不能執(zhí)行技術(shù)性操作視覺過程障礙（失認和結(jié)構(gòu)障礙）執(zhí)行功能障礙（包括抽象思維和集中能力）3.認知障礙不是由精神疾病、神經(jīng)疾病或軀體疾病 引起。4.這種缺陷絕對不伴有譫妄狀態(tài)。AD的鑒別診斷

血管性癡呆：Hachinski缺血評分

帕金森病彌漫性Lewy小體癡呆：

臨床特點為PD表現(xiàn)、視幻覺、波動性

認知功能障礙伴注意力和警覺異常。

額顳癡呆:

包括Pick病

其它迅速進展癡呆的疾病:CJD，腦炎等AD的生物學(xué)檢測

基因檢測

CSF中低β-淀粉樣蛋白作為AD診斷臨床

使用的敏感性為100％，特異性63％

CSF中Tau蛋白測定的敏感性82％，特異 性70％其它：腦脊液中神經(jīng)元纖絲蛋白(NTP)、 生長抑素及托吡卡胺擴瞳反應(yīng)。AD的治療

中樞膽堿酯酶抑制劑

Tacrine(Cognex)：FDA批準的第一個上市藥物

安理申：5-10mgqd衛(wèi)材公司

艾斯能（exelon）：1.5-4.5mgbid諾華雙益平：100mgBid上醫(yī)大紅旗藥廠

代謝加強劑

氫化麥角堿（腦通）：FDA也已批準

腦復(fù)康

三樂喜

其它：尚未定論

MAO-BI（司來吉蘭） 鈣通道阻滯劑

興奮性氨基酸加強劑等CNS變性病

進行性癡呆（皮質(zhì)）運動障礙（錐體外系）

共濟失調(diào)（小腦）

肌無力和肌萎縮（上、下運動神經(jīng)元損害）

視力障礙神經(jīng)性耳聾小腦性共濟失調(diào)（分類）

遺傳性：

常色體隱性

Friedreich、共濟失調(diào)伴毛細血管擴張等。

常染色體顯性不伴視網(wǎng)膜變性：SCA1－6。其中SCA3為 Mechedo-Joseph病。伴視網(wǎng)膜變性：SCA7。

非遺傳性：

特發(fā)性

癥狀性：中毒、維生素E缺乏、甲減等。丁螺環(huán)酮治療小腦性共濟失調(diào)

丁螺環(huán)酮是5-HT1A受體激動劑，對DA受體也 有中等強度的親和力。以往在臨床主 要作為一種新型的抗焦慮藥。

用法：5mgqd在4周內(nèi)加量至10mgtid

療效評價：共濟失調(diào)量表穩(wěn)定性協(xié)調(diào)性 構(gòu)音眼球運動 輕：0-20分中：20-50分重：50-70分特重：〉70分

丁螺環(huán)酮治療小腦性共濟失調(diào)結(jié)果

(n=24)

治療前29.71

13.16（14

60）治療三月后21.00

12.85（6

42）(P<0.001)

穩(wěn)定性、協(xié)調(diào)性、構(gòu)音和眼球運動各項功 能均顯著改善。副反應(yīng)：頭暈（5例），頭昏和心慌（1例）CNS變性病分類

進行性癡呆（皮質(zhì)）運動障礙（錐體外系）共濟失調(diào)（小腦）

肌無