基于期中分析對樣本量再估計影響開題

臨床試驗中

適應(yīng)性設(shè)計若干問題的探索性研究研究生：于莉莉?qū)煟合慕Y(jié)來教授2國家自然科學基金資助項目課題來源：項目名稱：臨床試驗中自適應(yīng)設(shè)計的理論與應(yīng)用研究（編號：30671823）3主要內(nèi)容研究背景與文獻回顧研究內(nèi)容研究方法與結(jié)果討論創(chuàng)新點小結(jié)1.反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化2.樣本量再估計4研究背景與文獻回顧5研究背景適應(yīng)性設(shè)計的出現(xiàn)使得上述問題的解決成為可能傳統(tǒng)的純粹以統(tǒng)計學要求為基礎(chǔ)的研究設(shè)計方法遇到挑戰(zhàn)新藥研發(fā)過程中諸多不確定因素要求試驗設(shè)計應(yīng)具備可變動性藥物研發(fā)的申辦方夢寐以求一種更為高效又節(jié)約成本的設(shè)計與分析方法6文獻回顧1.適應(yīng)性設(shè)計的概念及其含義2.反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化方法3.樣本量再估計4.國內(nèi)外研究現(xiàn)狀總結(jié)71.適應(yīng)性設(shè)計(adaptivedesign)的概念

internalpilotdesign(內(nèi)部預(yù)試驗）

試驗開始之后，在對試驗的整體性與有效性不導(dǎo)致破壞的前提下，依據(jù)所得部分試驗結(jié)果調(diào)整后續(xù)試驗方案,及時發(fā)現(xiàn)與更正試驗設(shè)計之初一些不合理的假設(shè)，從而減少研究成本，縮短研究周期。externalpilotdesign(外部預(yù)試驗）8

隨機化分配方案檢驗假設(shè)樣本量再估計劣效處理組的取舍（Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗一體化）檢驗統(tǒng)計量結(jié)局變量適應(yīng)性設(shè)計調(diào)整的內(nèi)容包括:92.反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化方法RAR的基本思想：試驗后期受試者的處理分配依據(jù)前期受試者的試驗結(jié)果，讓更多的受試者接受更好的處理

起始于30年代興起于70年代現(xiàn)狀10參數(shù)法序貫最大似然法

雙重適應(yīng)性偏倚硬幣設(shè)計

反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化方法分類非參數(shù)法廣義Friedman’s甕模型PW原則RPW原則11RPW(u,a,b)原則的表達方式及其描述試驗開始時甕中兩類球數(shù)目均為u,隨機抽取一個決定某受試者處理分配。觀察該受試者的結(jié)局情況，更新甕模型。下一受試者進入試驗時，利用更新的甕模型，重復(fù)以上步驟若該受試者分配到A

處理且成功，則向甕中增加a個A球；而如果該受試者分配到A處理且失敗，則向甕中增加b個B球。12廣義Friedman’s甕模型的簡易規(guī)則對于包含K個處理組的臨床試驗，如果某一受試者接受第i個處理并且結(jié)局為成功，則之后向甕中增加K-1個i類球，其他類不增加；如果該受試者結(jié)局為失敗，則不增加i類球，其他各類球分別增加1個。13研究者寧愿以犧牲掉部分檢驗功效為代價換取試驗的可變動性，以期提高試驗成功的機率3.樣本量再估計樣本量再估計的必要性：試驗之初對用于樣本量估算的各參數(shù)很難準確無誤地估計14

注：相關(guān)研究表明揭盲后估計將會使Ⅰ類錯誤α增大。所以必須采用相應(yīng)的措施來保持Ⅰ類錯誤大小不變（降權(quán)法、條件檢驗效能與條件Ⅰ類錯誤法）幾種類型的樣本量再估計方法盲態(tài)下樣本量再估計和揭盲后樣本量再估計長期信息與短期信息相結(jié)合的樣本量再估計（亦可分盲態(tài)與非盲態(tài)下的估計）15各種反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化方法的適用條件不明確，實際操作的可行性有待于進一步驗證分配比例對于檢驗效能和某些預(yù)后因素基線均衡性的影響有待驗證偏倚（獲利偏倚，accrualbias）如何避免以及群體倫理與個體倫理的矛盾如何緩解依然存在爭議4、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀總結(jié)：16樣本量再估計與Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗一體化的研究還僅限于理論探討，距離實際應(yīng)用尚有較大距離國內(nèi)除卻個別學者對于RPW隨機化原則有簡單介紹以外，其他方面的研究還屬空白4、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀總結(jié)：17研究內(nèi)容18研究內(nèi)容RPW原則中各參數(shù)對分配比例的影響緩和群體倫理和個體倫理的兩種方法L01200臨床試驗項目實例演算訪視時間與入組速度對分配比例的影響一、反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化若干問題的探討二、樣本量再估計若干問題的探討L02943項目臨床試驗的啟示Bootstrap抽樣模擬樣本量分布19研究方法與結(jié)果20研究方法本研究中的全部操作均通過計算機模擬完成。主要操作方式：（1）完全模擬數(shù)據(jù)；（2）結(jié)合臨床試驗的實例數(shù)據(jù)，模擬演算；軟件環(huán)境：SAS8.2版。21一、反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化22兩個處理組分別表示為A與B

A處理成功率表示為PA（0.7）

B處理成功率表示為PB

（0.2）

n表示兩組總的樣本量（200）模擬參數(shù)設(shè)定：1.1RPW原則中各參數(shù)設(shè)置對分配比例的影響

23產(chǎn)生一個隨機數(shù)P(XY)計算決定處理分配確定處理結(jié)果為成功還是失敗

更新甕構(gòu)成重復(fù)前面的步驟共n次，分配完成一個樣本此過程重復(fù)1000次，計算平均分配比例受試者接受某種處理的概率值

根據(jù)前面n-1個受試者的試驗結(jié)果，獲得的第n個受試者被分配到A處理的概率

模擬實驗流程：24模擬結(jié)果表1a大小變化對組間樣本分配比例的影響（n=200）aNaNbRa（%）Rb（%）Sra（%）11435771.7228.284.4431643681.9518.066.1051742686.7613.246.4771772388.5011.507.4591802089.8589.858689.337.7025模擬結(jié)果表2u的大小變化對組間樣本分配比例的影響（n=200）uNaNbRa（%）Rb（%）Sra（%）11445671.7728.234.82101356567.6732.334.04201307065.1034.904.02501227860.8139.193.671001158557.6742.333.602001099154.6445.363.515001049652.1347.873.4926模擬結(jié)果表3b的大小變化對組間樣本分配比例的影響（n=200）bNaNbRa（%）Rb（%）Sra（%）11445671.9328.074.6951297164.3335.6732837.722.805001247662.0637.942.7850001247662.0337.972.78100001247662.2437.762.73271.2緩和群體倫理和個體倫理的兩種方法

群體倫理（collectiveethics）：基于接受試驗結(jié)果的未來人群的利益考慮，使試驗結(jié)果最大可能真實、客觀、可靠個體倫理（individualethics）：基于試驗中每個受試者利益的考慮，使其最大可能從試驗中受益群體倫理與個體倫理的含義28群體倫理與個體倫理矛盾折中的途徑區(qū)組反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化（BRAR）

(將簡單隨機化與反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化結(jié)合起來的一種隨機化方法）改變甕模型參數(shù)（RAR）

(增加甕模型中初始球的數(shù)目u，可緩和分配比例向某一組傾斜的程度）29BRAR操作思路示意圖完全隨機化區(qū)組

1區(qū)組2……區(qū)組nTATBTATBTATBTATBRPW(u,a,b)受試者入組圖1

區(qū)組反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化的操作示意圖30緩和群體倫理與個體倫理矛盾的比較表4BRAR不同區(qū)組數(shù)目下A處理所占比例

bln12345681012n=12068.3465.6164.0762.7961.6460.4058.8457.7957.09n=24070.1968.5366.8465.8964.8963.8762.6261.4460.64表5RAR不同u設(shè)置下A處理所占比例u510152025303540n=12068.3465.8864.5362.9161.6960.7860.2859.57n=24069.8968.7366.9065.8865.1863.8663.6963.0731BRAR與RAR平衡獲利偏倚能力的比較方法設(shè)計：１．選擇n=200、bln=2時的BRAR與n=200、u=10時的RAR作比較（兩種情況下的分配比例幾乎相等，分別為67.81和67.92）２．將200例受試者分割為10個觀察點，按照入組的先后順序計算每個觀察點上每20個受試者的分配比例

32BRAR與RAR平衡獲利偏倚能力的比較圖2不同觀察點BRAR與RAR分配比例的比較

331.３L01200項目臨床試驗實例演算研究目的：

依據(jù)L01200項目Ⅱ、Ⅲ期的臨床試驗數(shù)據(jù)，通過計算機模擬實現(xiàn)其反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化，并就其所得的組間分配比例對某些重要的預(yù)后因素的影響進行探討。

L01200項目簡介：

此項目為優(yōu)效性試驗，通過與安慰劑對比，觀察和評價試驗藥的有效性和安全性；Ⅱ期臨床試驗選擇一合理的臨床給藥劑量，Ⅲ期臨床試驗進一步確證此劑量。34L01200項目臨床試驗簡介處理組治愈未治愈合計例數(shù)比例(%)例數(shù)比例(%)例數(shù)比例(%)安慰劑23.455696.5558100.00低劑量1322.034677.9759100.00中劑量3355.932644.0759100.00高劑量5086.21813.7958100.00合計9841.8813658.12234100.00表64個處理組復(fù)發(fā)性口瘡的治愈率（Ⅱ期）35模擬實驗設(shè)計流程圖利用均勻分布函數(shù)根據(jù)入組日期根據(jù)出組日期受試者入組產(chǎn)生一個隨機數(shù)尋找對應(yīng)甕模型確定處理分配模擬產(chǎn)生處理結(jié)果更新甕模型此過程循環(huán)n次計算一個樣本的分配比例此過程循環(huán)1000次計算平均分配比例、統(tǒng)計學檢驗等36模擬實驗的幾點說明Ⅱ期臨床試驗采用廣義Friedman’s甕模型的簡易規(guī)則；Ⅲ期臨床試驗采用RPW(1,1,1)原則。假定所有的受試者均來自同一個中心，均采用同一個系列的甕模型進行隨機化分配。

新受試者入組時使用的甕模型采用其入組日期之前最近的一個甕模型；入組時甕模型尚未更新的受試者，其隨機化分配采用初始甕模型。37模擬實驗的幾點說明動態(tài)更新的甕模型以更新日期為標志，且此更新操作是在前一個更新日期所實施的更新基礎(chǔ)上進行。分組變量與結(jié)局變量均為模擬數(shù)據(jù)，其它預(yù)后因素如年齡、性別、疾病類型等均采用試驗中的原始觀察值38模擬實驗結(jié)果表7利用簡易廣義Friedman’s

甕模型模擬計算的處理分配結(jié)果（II期）組別病例數(shù)病例數(shù)的標準差分配比例(%)分配比例的標準差(%)高劑量組11122.946547.309.8062中劑量組6017.304825.847.3952低劑量組358.951115.033.8253安慰劑組286.401911.832.7359合計234——100——39模擬實驗結(jié)果表8Friedman’s廣義甕模型對5個重要預(yù)后因素組間均衡性的影響（II期）預(yù)后因素不均衡次數(shù)不均衡比例(%)均衡次數(shù)均衡比例(%)年齡515.1094994.90疾病嚴重程度454.5095595.50疾病類型444.4095695.60癥狀體征總積分444.4095695.60性別515.1094994.90401.4訪視時間與入組速度對分配比例的影響采用甕模型的一個重要前提就是甕結(jié)構(gòu)的更新速度相對于整個研究周期要適度。在臨床試驗的實際操作中，訪視時間與入組速度對于反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化的影響至關(guān)重要，但是具體的數(shù)量關(guān)系有待研究。研究起因：41模擬實驗設(shè)計的幾點說明以兩處理組的臨床試驗為例，采用RPW（5,1,1）原則實現(xiàn)反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化。

甕模型的選擇使用和更新依據(jù)受試者的入組與出組日期，該日期將通過計算機模擬產(chǎn)生。模擬實驗設(shè)計了兩種形式：一種是訪視時間無浮動；另一種是訪視時間在一定范圍內(nèi)浮動。設(shè)定A、B兩處理組的成功率分別為0.7和0.2，總樣本量為24042模擬實驗結(jié)果圖3不同研究周期處理組A所占比例隨訪視時間的變化圖（訪視時間無浮動）

5%研究周期A處理所占分配比例訪視時間（天）43圖4不同研究周期處理組A所占比例隨訪視時間的變化圖（訪視時間浮動3天）

A處理所占分配比例訪視時間（天）研究周期模擬實驗結(jié)果44二、樣本量再估計45

依據(jù)Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果（兩組愈合率分別為87%和75%),計算L02943項目Ⅲ期臨床試驗優(yōu)效性檢驗的樣本量（試驗組為330，對照組為165）。Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果顯示愈合率組間差別沒有統(tǒng)計學意義（試驗組：77.88%，對照組：75%），其條件檢驗效能僅為17%。

2樣本量再估計若干問題的探討L02943項目臨床試驗的啟示：46

依據(jù)一個既得的樣本（原始隨機樣本），從中隨機有放回地抽取若干個相同樣本量的樣本（bootstrap樣本或重復(fù)采樣樣本）并計算所考察的統(tǒng)計量，以此bootstrap抽樣分布來研究這個樣本所代表的總體的分布情況。

Bootstrap抽樣方法簡介

自助法（bootstrapmethod)的基本思想47Bootstrap抽樣設(shè)計及操作流程依據(jù)每一個原始隨機樣本，進行bootstrap抽樣。在本課題的模擬設(shè)計中，我們抽取3000對bootstrap樣本

設(shè)定總體參數(shù)

從設(shè)定的總體中隨機抽樣。此時抽取的樣本即為用于bootstrap抽樣的原始隨機樣本48揭盲前樣本量再估計模擬結(jié)果Bootstrap抽樣模擬的樣本量分布均數(shù)與中位數(shù)基本相等，且非常接近依據(jù)原始隨機樣本的樣本率計算所得的樣本量

來自同一總體的不同原始隨機樣本，bootstrap抽樣分布結(jié)果相近491618202224262830323436384005101520253035404550Percentsamplesize1618202224262830323436384005101520253035404550Percentsamplesize18202224262830323436384005101520253035404550Percentsamplesize18202224262830323436384005101520253035404550Percentsamplesize據(jù)四對原始隨機樣本進行Bootstrap抽樣模擬的樣本量分布圖

50樣本量的bootstrap抽樣分布離散度大大增加，出現(xiàn)了最大值與最小值之間相差過萬的情況（31與29037）。

均數(shù)與中位數(shù)相差較大,中位數(shù)與依據(jù)原始隨機樣本的樣本率計算所得的樣本量依然接近；

來自同一總體的不同原始隨機樣本，bootstrap抽樣分布結(jié)果差別懸殊揭盲后樣本量再估計模擬結(jié)果51據(jù)四對原始隨機樣本進行Bootstrap抽樣模擬的樣本量分布圖

2070120170220270320370420470520570620670720770820870920051015202530Percentsamplesize2030405060708090100110120130140150160170180190200051015202530Percentsamplesize2030405060708090100110120130140150160170180190200051015202530Percentsamplesize2060100140180220260300340380420460500540580620051015202530Percentsamplesize52L02943項目臨床試驗?zāi)M結(jié)果

圖4依據(jù)PP集bootstrap抽樣模擬Ⅲ期對照組樣本量分布

樣本量分布中位數(shù)為151，均數(shù)604，最小值21，最大值10273，（實際樣本量153）53討論54討論對于RPW原則，u、a與b對組間分配的比例的影響各具特點BRAR與RAR均可以通過縮小兩處理組樣本組間分配比例的差距來達到緩和群體倫理與個體倫理矛盾的目的，兩種方法對于獲利偏倚的影響沒有差別。55依據(jù)L01200項目Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)資料進行的實例演算，進一步明確了反應(yīng)變量-適應(yīng)性隨機化在臨床試驗中的可操作性；也可為藥監(jiān)部門制定樣本組間分配比例的相關(guān)規(guī)定提供理論上的支持和