腫瘤的免疫治療課件

腫瘤的免疫治療免疫學(xué)治療腫瘤手術(shù)療法腫瘤放射療法化學(xué)藥物療法免疫療法免疫學(xué)治療腫瘤腫瘤免疫治療分類：一、主動(dòng)免疫二、過(guò)繼免疫療法三、細(xì)胞因子療法（副作用大）免疫學(xué)治療腫瘤一、腫瘤的主動(dòng)免疫治療免疫學(xué)治療腫瘤特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答過(guò)程免疫學(xué)治療腫瘤免疫學(xué)治療腫瘤主動(dòng)免疫治療分類1.腫瘤細(xì)胞免疫2.多肽疫苗3.獨(dú)特型與抗獨(dú)特型疫苗4.細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的腫瘤疫苗5.MHC和B7分子轉(zhuǎn)基因的腫瘤疫苗6.APC疫苗（DC疫苗）免疫學(xué)治療腫瘤2.多肽疫苗T細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤作用中具有很重要的作用，而T細(xì)胞識(shí)別的腫瘤抗原是由MHC分子呈遞的抗原性多肽分子，這些具有免疫原性的多肽分子即為多肽疫苗。免疫學(xué)治療腫瘤抗原肽疫苗優(yōu)點(diǎn)1、腫瘤抗原肽疫苗能特異性地激活識(shí)別腫瘤抗原表位的CTL；2、腫瘤抗原肽疫苗可以直接激活CTL，不受抗原提呈細(xì)胞或輔助T細(xì)胞功能缺陷的影響；3、腫瘤抗原肽疫苗為小分子多肽，容易制作和純化，使用比較安全。免疫學(xué)治療腫瘤RalphM．Steinman

Imageofthedendriticcell6.APC疫苗（DC疫苗）

免疫學(xué)治療腫瘤sipuleucel—T（APC8015或Provenge@）免疫學(xué)治療腫瘤DC免疫學(xué)治療腫瘤樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原遞呈遞細(xì)胞是機(jī)體識(shí)別抗原物質(zhì)和啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)免疫學(xué)治療腫瘤制備方法及原理免疫學(xué)治療腫瘤免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)腫瘤細(xì)胞與DCs融合，可獲得既具有獨(dú)特腫瘤特異性抗原又具有DCs協(xié)同刺激作用的雜合體-DendritomaDendritoma-雜合體細(xì)胞表達(dá)腫瘤特異性抗原、MHCⅠ、Ⅱ類抗原和協(xié)同刺激分子，回輸體內(nèi)具有抗瘤作用。Dendritoma免疫學(xué)治療腫瘤在小鼠腦腫瘤的研究中得到證實(shí)免疫學(xué)治療腫瘤6.2免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)Kugler等臨床初步研究顯示：行腫瘤細(xì)胞-DCs雜合體免疫治療，可延長(zhǎng)病人平均存活期，控制原發(fā)病灶，排斥轉(zhuǎn)移腫瘤病灶，且臨床并發(fā)癥少。上述結(jié)果表明腫瘤-DCs雜合體免疫治療具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。免疫學(xué)治療腫瘤adoptiveceltherapy，ACT二、腫瘤過(guò)繼細(xì)胞治療免疫學(xué)治療腫瘤過(guò)繼免疫療法(adoptiveimmunotherapy)定義取對(duì)腫瘤有免疫力的供者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤者，或取患者自身的免疫細(xì)胞在體外活化、增殖后，再轉(zhuǎn)輸入患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮腫瘤作用。免疫學(xué)治療腫瘤分類：ACT采用的效應(yīng)細(xì)胞可分為兩類:一類包括LAK、CIK及自然殺傷細(xì)胞（NK）一類效應(yīng)細(xì)胞為腫瘤抗原特異性T細(xì)胞，包括TIL、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（

cytotoxicTlymphocyte，CTL）免疫學(xué)治療腫瘤CIK（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）機(jī)制：1、釋放胞漿毒性顆粒攻擊靶細(xì)胞；2、CIK的細(xì)胞毒性作用還與穿孔蛋白(PFP)的形成密切相關(guān)；3、CIK細(xì)胞在體外培養(yǎng)過(guò)程中表達(dá)凋亡配體FasL,不僅可以誘導(dǎo)Fas+的腫瘤細(xì)胞凋亡而且可以抵抗FasL+腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡作用4、特異性抗原抗體結(jié)合免疫學(xué)治療腫瘤臨床放化療誘導(dǎo)緩解后的腫瘤患者晚期腫瘤病人免疫學(xué)治療腫瘤優(yōu)缺點(diǎn)(特點(diǎn))：優(yōu)點(diǎn)：快、（活性、敏感性）高、廣對(duì)正常骨髓造血前體細(xì)胞毒性很小能抵抗腫瘤細(xì)胞引發(fā)的效應(yīng)細(xì)胞Fas—FasL凋亡諸多問(wèn)題：

作用機(jī)制還未完全了解對(duì)其毒副作用缺乏臨床調(diào)查大容量制備CIK細(xì)胞回輸技術(shù)不成熟價(jià)格昂貴CIK細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感，不能與化療同時(shí)應(yīng)用IL-2過(guò)敏患者，不能用CIK細(xì)胞治療免疫學(xué)治療腫瘤T細(xì)胞機(jī)制：1、通過(guò)分泌pf引起細(xì)胞裂解性殺傷。2、通過(guò)Fas-FasI,誘導(dǎo)細(xì)胞凋。3、通過(guò)分泌G2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。免疫學(xué)治療腫瘤特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：適合于任一期的各種血液及實(shí)體腫瘤缺點(diǎn)：需要在體外大量制備出具有高活性，高增殖性，高度腫瘤特異性的淋巴細(xì)胞免疫學(xué)治療腫瘤臨床：特異性CTL對(duì)一些晚期鼻咽癌患者進(jìn)行了過(guò)繼免疫治療，取得了較好效果。免疫學(xué)治療腫瘤免疫學(xué)治療腫瘤DC-CIK：

與DC細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)治療惡性腫瘤國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)不同的靶細(xì)胞株或動(dòng)物模型以相應(yīng)的細(xì)胞凍融物作為特異性抗原沖擊DC后與CIK共培養(yǎng),結(jié)果均發(fā)現(xiàn)經(jīng)特異性抗原致敏的DC能不同程度地增強(qiáng)CIK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用免疫學(xué)治療腫瘤DC+CTL：腫瘤抗原致敏的DC細(xì)胞同時(shí)幾何數(shù)量級(jí)地?cái)U(kuò)增CTL細(xì)胞，能夠很好地恢復(fù)癌癥患者受損的免疫系統(tǒng)。DC細(xì)胞能特異地遞呈某一類腫瘤細(xì)胞的抗原，從而誘導(dǎo)具有針對(duì)某一特定腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTL)

DC+CTL免疫治療綜合了DC和CTL的所有優(yōu)點(diǎn)。DC+CTL已成為當(dāng)前生物治療的主要治療方法之一，也是未來(lái)根治腫瘤中最具發(fā)展前景的腫瘤治療手段之一。免疫學(xué)治療腫瘤三、Cytokinase,ck是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能細(xì)胞因子療法免疫學(xué)治療腫瘤免疫學(xué)治療腫瘤嗜堿的嗜酸性粒嗜中性粒免疫學(xué)治療腫瘤目前臨床用于腫瘤免疫治療的

基因工程細(xì)胞因子增加MHC-I分子的表達(dá)，可能為抗腫瘤機(jī)制緩解毛細(xì)胞白血病,對(duì)癌癥有弱的效應(yīng)IFN-α,βIFN-β增加MHC-I分子的表達(dá),激活Tc和NK細(xì)胞緩解卵巢癌IL-2使T細(xì)胞活化和增殖,激活NK細(xì)胞緩解腎細(xì)胞癌和黑色素瘤TNF-α

激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞

減少惡性腹水細(xì)胞因子應(yīng)用可能機(jī)制免疫學(xué)治療腫瘤1.細(xì)胞因子療法的原理1調(diào)節(jié)、增強(qiáng)一種或多種免疫細(xì)胞的功能，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤免疫功能。2直接殺傷腫瘤細(xì)胞（目前臨床常用的細(xì)胞因子有IL-2、TNF、IFN及CSF等）免疫學(xué)治療腫瘤2.細(xì)胞因子治療腫瘤的特點(diǎn)

1.長(zhǎng)期低劑量效佳2.療效慢而持久3.聯(lián)合優(yōu)于單一4.局部?jī)?yōu)于全身5.可延長(zhǎng)壽命6.瘤負(fù)荷<1087.毒性作用免疫學(xué)治療腫瘤現(xiàn)簡(jiǎn)單介紹以下幾種：Interferon,ifnInterleukin,ILTumornecrosisfactor,TNF免疫學(xué)治療腫瘤3.Interferon,ifn干擾素名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細(xì)胞功能IFN-

143CD119T細(xì)胞、NK細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)MHC分子表達(dá)和抗原提呈，抑制Th2細(xì)胞IFN-α166CD118白細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHCI類分子的表達(dá)IFN-β166CD118成纖維細(xì)胞抗病毒，促進(jìn)MHCI類分子的表達(dá)免疫學(xué)治療腫瘤3.1干擾素抗腫瘤機(jī)制抑制增殖IFN還可以下調(diào)周期素和周期素依賴性蛋白激酶的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞從G0期向S期的轉(zhuǎn)化停滯

免疫調(diào)節(jié)(1)IFN對(duì)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)具有強(qiáng)大的激活作用(2)作用于B淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)抗體的生成(3)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞表面組織相容性抗原和Fc受體的表達(dá)(4)激活單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能。免疫學(xué)治療腫瘤抗腫瘤血管生成IFNγ可以抑制VEGF和bFGF的基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制血管生成,餓死腫瘤細(xì)胞。誘導(dǎo)分化IFN也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，使腫瘤抗原和腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)增高，促進(jìn)免疫細(xì)胞識(shí)別殺傷免疫學(xué)治療腫瘤3.2各種癌癥對(duì)IFN-α治療的反應(yīng)率

腫瘤類型反應(yīng)率(%)

子宮頸內(nèi)膜上皮腫瘤80~90

基底細(xì)胞癌90

表層膀胱癌60~70

惡性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤30~80Kaposi’s肉瘤(AIDS相關(guān)的)35

卵巢癌腸外給藥10~15

腹膜內(nèi)給藥40

黑素瘤10~15

乳腺癌<10

毛細(xì)胞白血病80~90

非霍奇金氏淋巴瘤(復(fù)發(fā))低分化40~50

中、高分化15免疫學(xué)治療腫瘤隨著IFN應(yīng)用的增多，INF的不良反應(yīng)也逐漸被發(fā)現(xiàn)，如發(fā)熱、感冒樣綜合征、骨髓抑制、誘發(fā)自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，甚至偶爾出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)障礙、甲狀腺功能異常、視網(wǎng)膜損害、癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常等。為降低IFN的副作用并進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤活性，研究人員正努力開(kāi)發(fā)新型IFN，目前已研制出一種具有新的氨基酸序列的IFN重組高效復(fù)合干擾素

免疫學(xué)治療腫瘤4.Interleukin,ILIL-21白細(xì)胞介素2l受體(IL一21R)表達(dá)在大多數(shù)的淋巴細(xì)胞，對(duì)多種免疫細(xì)胞，包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞都有重要的生物調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而在宿主抗腫瘤免疫和許多癌癥的免疫治療中具有一定作用免疫學(xué)治療腫瘤5.

Tumornecrosisfactor,TNF腫瘤壞死因子免疫學(xué)治療腫瘤免疫學(xué)治療腫瘤TNF-α的抗腫瘤機(jī)制是多方面的，目前發(fā)現(xiàn)的主要有誘導(dǎo)凋亡、影響腫瘤血管系統(tǒng)和增強(qiáng)宿主免疫力三個(gè)方面。1TNF-α與其受體結(jié)合，然后通過(guò)細(xì)胞內(nèi)一系列的受體相關(guān)蛋白參與反應(yīng)，來(lái)激活多條信號(hào)通路相互作用引起細(xì)胞凋亡。2TNF-α增大腫瘤周圍的上皮組織問(wèn)隙，改變血管通透性，從而使化療藥物更容易到達(dá)靶組織周圍，發(fā)揮更好的抗腫瘤作用。Koss等研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過(guò)p38和PKC依賴機(jī)制使ERM(ezrin，radixinandmoesin)蛋白磷酸化，磷酸化的ERM蛋白能夠增加肺相關(guān)微血管的內(nèi)皮通透性。