變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)

1變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病病例（allergie

bronchpulmonary

aspergillosis,ABPA）ABPA變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。其特征為對存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤和近端支氣管擴張。定義最常見于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中約占1~20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為38.6%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2~15%。發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見，性別無明顯差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對多種食物及藥物過敏。流行病學(xué)臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。約有31%～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者哮喘發(fā)作。肺部聽診正?；蚩陕劶跋Q音，15％的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見杵狀指。隨著病程的延長，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動脈高壓和呼吸衰竭。臨床表現(xiàn)外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性血清總IgE抗體明顯升高，＞1000IU/ml可診斷ABPA血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗陽性輔助檢查曲霉皮膚試驗：皮試包括皮膚點刺試驗和皮內(nèi)試驗，以組胺作為陽性對照，生理鹽水為陰性對照。煙曲霉皮試陽性是診斷ABPA的必要條件。先進行皮膚點刺試驗，若陰性再進行皮內(nèi)試驗，仍然陰性者則可排除ABPA。皮試陽性的患者則應(yīng)進一步做血清學(xué)檢查。皮膚點刺試驗敏感性稍差但安全性好。輔助檢查胸部X線或CT：胸部影像學(xué)特異性表現(xiàn)為中心性支氣管擴張，約占69%～76%。可見黏液栓形成。游走性和反復(fù)性肺部浸潤影。部分患者肺不張。樹芽征及馬賽克征等。輔助檢查8支氣管擴張以囊狀擴張為主,管徑增寬明顯,擴張的支氣管輪廓較普通支擴及繼發(fā)牽拉性支擴更為柔和紆曲,受累范圍較長時類似靜脈曲張樣改變。原因可能與ABPA的支擴主要由于支氣管腔內(nèi)黏液栓充填、阻塞引起,且病程反復(fù)、漫長,除非到晚期一般無管壁破壞、纖維組織增生；而普通支擴及繼發(fā)牽拉性支擴的發(fā)病過程中支氣管壁平滑肌、彈性纖維破壞,周圍組織牽拉等因素明顯不同。輔助檢查黏液栓：支氣管黏液栓有呈棒狀、V字形、Y字形等,由于常與掃描平面垂直,圓形、蝌蚪狀者或葡萄串狀更為常見。黏液栓咳出后，呈支氣管擴張表現(xiàn)，主要以段或亞段等較大支氣管擴張為主，遠(yuǎn)端支氣管顯示正常。這與普通支擴病變長期存在明顯不同，證實ABPA的中心性支擴主要由于黏液栓塞引起。ABPA的變異型放射學(xué)表現(xiàn)也可以是僅見孤立存在的黏液栓,肺內(nèi)基本無實質(zhì)改變。9輔助檢查樹芽征是小葉中心分布結(jié)節(jié)的一種特殊形式。樹芽征反映擴張的小葉中心性細(xì)支氣管管腔被黏液、膿液或其他炎性物質(zhì)等填塞且常伴有細(xì)支氣管周圍炎的一種病理狀態(tài)?？梢娪诮Y(jié)核的支氣管內(nèi)播散、感染性細(xì)支氣管炎、囊性纖維化、泛細(xì)支氣管炎等。由于ABPA存在細(xì)小支氣管小葉中心性的非干酪性肉芽腫性炎的病理過程,所以在HRCT上也常出現(xiàn)樹芽征樣表現(xiàn)。10輔助檢查11121314肺功能肺功能：急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙。氣道可逆性試驗的陽性率為31%～56%。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺功能檢查可作為治療效果的評價指標(biāo)。

輔助檢查病理典型的病理學(xué)特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì)支氣管嗜酸粒細(xì)胞性肺炎中心性支氣管擴張輔助檢查Rosenberg-Patterson診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1977－1982）主要標(biāo)準(zhǔn)：

1、發(fā)作性哮喘；

2、煙曲霉皮膚試驗呈速發(fā)陽性反應(yīng)；

3、血清總IgE抗體水平升高；

4、血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；

5、肺部浸潤影；

6、外周血嗜酸粒細(xì)胞升高；

7、中心性支氣管擴張；

8、血清曲霉沉淀試驗陽性次要標(biāo)準(zhǔn)：

1、痰涂片可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性；

2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰；

3、煙曲霉皮膚試驗III型變態(tài)反應(yīng)陽性。診斷標(biāo)準(zhǔn)

滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的7項（必須包括第7項）則可確診ABPA

滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的6項則診斷ABPA的可能性很大Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)（1991）符合上述主要標(biāo)準(zhǔn)中1～4及7條者可診斷為有中心性支氣管擴張的ABPA（ABPA-CB）符合1～5條者可診斷為無中心性支氣管擴張僅有血清學(xué)陽性的ABPA（ABPA-S）

ABPA-S可能是疾病的早期或曲霉侵襲性小而ABPA-CB可能為疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改變2008年美國感染學(xué)會制定的曲霉病診治指南中提出診斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)要7項主要標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤影；7、中心性支氣管擴張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反應(yīng)陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。

所有哮喘患者

曲霉過敏原皮試

陽性

陰性檢測血清總IgE抗體水平

每2年重復(fù)皮試檢查

＞1000U/ml

500~1000U/ml

＜500U/ml胸部X線胸部高分辨CT煙曲霉特異性IgE/IgG抗體外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)煙曲霉沉淀抗體

煙曲霉特異性IgE/IgG抗體

每年隨診血清總

IgE抗體水平

高于對煙曲霉過敏的哮喘患者2倍

否

是

每6周復(fù)查血清總IgE抗體水平

如果升高＞1000IU/ml

按ABPA進行治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診斷流程20真菌致敏的嚴(yán)重哮喘(severeasthmawithfungal

sensitisation，SAFS)。

真菌孢子作為變應(yīng)原吸入后可使哮喘發(fā)作，或?qū)е侣猿掷m(xù)性哮喘，真菌包括鏈格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，稱為SAFS。SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發(fā)的哮喘病例中，10％的患者血清煙曲霉變應(yīng)原可呈陽性反應(yīng)。兩者又有許多不同，如SAFS沒有肺部浸潤病灶和中央型支氣管擴張?zhí)卣鞯?。目前尚不清楚SAFS與ABPA的關(guān)系。鑒別診斷根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期急性期（I期）：患者常有發(fā)作性喘息、發(fā)熱及體重減輕等；影像學(xué)可出現(xiàn)肺部浸潤影；血清總IgE抗體常＞1000IU/ml，血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；激素治療有效緩解期（II期）：經(jīng)治療后病情緩解，通常無癥狀，影像學(xué)正?；蛑辽僭?個月內(nèi)肺部未再出現(xiàn)新的浸潤影；激素治療6～12周后血清總IgE抗體水平較治療前下降35%～50%；若停用激素超過3個月無病情惡化，稱為“完全緩解期”疾病分期復(fù)發(fā)加重期（III期）：大約有25%～50%的患者可復(fù)發(fā)，再度出現(xiàn)急性期癥狀，伴有新的肺部浸潤影（游走性或固定性），血清IgE抗體水平升高2倍，激素治療反應(yīng)仍良好。激素依賴期（IV期）：必須依靠口服激素控制哮喘癥狀，激素減量時癥狀加重，并出現(xiàn)肺部浸潤影（游走性或固定性），血清總IgE抗體水平可升高或正常，需要規(guī)律性合理激素治療。纖維化期（V期）：患者癥狀加重，口唇發(fā)紺，可出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X線CT顯示肺纖維化，可出現(xiàn)肺動脈高壓、嚴(yán)重不可逆的阻塞性和限制性通氣功能障礙。多數(shù)患者血清總IgE抗體及血清曲霉特異性IgE抗體異常，激素療效較差。疾病分期治療目標(biāo)：

控制急性發(fā)作癥狀，抑制機體對煙曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療原則：首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)病程分期決定治療方案應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等治療24治療激素治療：首選口服激素。治療方案：潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療6～8周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應(yīng)每6～8周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。潑尼松0.75mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，之后每隔6周減量5mg，持續(xù)治療總療程至少6～12個月，每6～8周復(fù)查1次血清總IgE抗體水平并持續(xù)1年。吸入性激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤的吸收，不建議采用吸入性激素用于ABPA的初始治療。治療26StevensDA，SchwartzHJ，LeeJY，etal.Arandomized

trialofItraconazoleinallergicbronchopulmonaryas

pergillosis.JNEnglJMed,2000,342:756-762.治療一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照臨床研究：28例糖皮質(zhì)激素依賴性ABPA患者，使用伊曲康唑200mg每天2次，治療反應(yīng)率為46%，

而對照組為19%(P=0.04)。反應(yīng)率定義為：糖皮質(zhì)激素劑量減少至少50%.，IgE

下降至少25%以及至少以下一項：運動耐力或肺功能改善至少25%或肺部陰影減少或消失。治療的耐受性很好，兩組沒有差異。在隨后的開放性16周觀察中，伊曲康唑減量至每天1次200mg。雙盲期沒有治療反應(yīng)的患者中36%取得了治療反應(yīng)。27治療將ABPA癥狀穩(wěn)定的29例患者隨機分為2組：伊曲康唑每天400mg或安慰劑，16周。治療組急性加重的發(fā)生率顯著下降，同時組患者痰液中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白減少。血清總IgE

和IgG

Af

降低。伊曲康唑治療后肺功能的變化不明顯。WarkPABHensleyMJSaltosNetal.Antiinflammatoryeffectofitraconazoleinstableallergicbronchopulmonary

aspergillosisarandomizedcontrolledtrialJ.J

AllergyClin

Immunol.2003,111:952-957.28這兩項研究證明了不管是在穩(wěn)定期或糖皮質(zhì)激素依賴的ABPA患者,伊曲康唑均有其治療價值。共識:ABPA可以使用抗真菌藥物。困惑：聯(lián)合抗真菌治療是否會對患者的長期預(yù)后有影響？

--目前還不清楚何時使用？如何判斷治療有效？是否需要檢查真菌清除狀況或真菌負(fù)荷？治療的療程？對長期預(yù)后的價值？……

楚治療伏立康唑?qū)δ倚岳w維化合并ABPA有效，可減少激素用量并降低IgE抗體水平，但肺功能改善不明顯。伏立康唑可作為治療ABPA的二線抗真菌藥物有報道采用重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果治療30免疫功能正常宿主：

ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價的糖皮質(zhì)激素）。起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；隨后進一步逐漸減量至患者本次急性發(fā)作前的劑量。2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南治療31輕度發(fā)作的ABPA：使用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑以及白三烯受體拮抗劑，可能對一些患者有效?；颊甙瓷鲜鎏幚矸椒ㄖ委熀笕苑磸?fù)急性喘息發(fā)作者，建議長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，劑量通常需要大于7.5mg/d。所有ABPA患者都建議常規(guī)監(jiān)測血清IgE水平。連續(xù)監(jiān)測肺功能及影像學(xué)。當(dāng)影像學(xué)出現(xiàn)肺部浸潤、粘液栓、纖維化或支氣管擴張加重時，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。伊曲康唑200mgbid連續(xù)使用16周可以減少ABPA患者的糖皮質(zhì)激素使用。治療2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南ABPA患者接受治療后，應(yīng)每6周隨訪1次，進行臨床癥狀及體征評估并檢測血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。血清總IgE抗體水平下降說明接受治療有效，治療2個月時，如治療后患者血清總IgE抗體水平較治療前下降35%～50%預(yù)示療效好，血清總IgE

若下降未達(dá)到35%以上，則需檢查診斷的正確性和治療的依從性。當(dāng)血清總IgE抗體水平升高到基礎(chǔ)值的2倍時提示ABPA復(fù)發(fā)加重。相同的糖質(zhì)激素治療方案需要重新開始。治療在影像學(xué)檢查證實最初的肺部浸潤影消失后，應(yīng)每6個月復(fù)查1次胸部影像學(xué)及血清總IgE抗體水平，再隨診2年糖皮質(zhì)激素的治過程大約6-9個月。I、II及III期ABPA不主張長期使用激素。對于Ⅳ期和Ⅴ期要長期使用口服糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)使用最低效劑量，并注意預(yù)防糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。無復(fù)發(fā)者每年復(fù)查1次。治療過程中還應(yīng)監(jiān)測激素和抗真菌藥物的不良反應(yīng)。治療患者，男，59歲因反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息、氣急1年余于2012-10-17就診1年來患者反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰?？人詾殛嚢l(fā)性，咳痰較多且粘稠，呈棕色膠凍狀。伴反復(fù)發(fā)作性喘息，多于受涼、感冒后發(fā)作。1年來活動后氣急明顯，不能耐受中度體力活動如爬坡。曾在本院及其他醫(yī)院多次就診，診斷支氣管哮喘合并支氣管擴張。體檢：兩肺散在哮鳴音，少量痰鳴音34病例1血常規(guī)：WBC12.2*10^9/L,N60.%,Eos21.0%痰涂片抗酸染色：陰性；痰涂片找細(xì)菌、真菌：陰性痰培養(yǎng)：煙曲霉1+BALF洗液抗酸涂片、涂片找細(xì)菌、真菌：陰性支氣管毛刷抗酸涂片：陰性35輔助檢查（10.17—10.20）結(jié)合血常規(guī)及影像學(xué)結(jié)果查血總IgE：>600IU/ml（血過敏原總過篩結(jié)果）36病例1:11-12再次就診2012-10-16肺部HRCT37回顧1年前肺部CT（2011-6-6）38診斷：ABPA依據(jù)：反復(fù)哮喘發(fā)作病史外周血嗜酸粒細(xì)胞增多(21%)血清總IgE水平增高典型影像學(xué)改變：肺部浸潤影+中心性支擴痰培養(yǎng)煙曲霉1+咳嗽、咳痰，咳出棕色膠凍狀粘痰治療：強的松片3#(15mg)pobid威凡片0.2pobid39診斷和治療主要標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)查40半月后復(fù)診，主訴前期咳出較多褐色膿性痰，現(xiàn)痰量明顯減少，胸悶氣急明顯減輕。血常規(guī)：WBC9.9*10^9/L,N91%,Eos0.1%總IgE>2000U/L肝功能：ALT125U/L；AST64U/L加用護肝藥物：易善復(fù)，天晴甘平2周后復(fù)查肝功能：ALT86U/L；AST31U/L；及血常規(guī)WBC13.5*10^9/L,N89.7%,Eos0.1%41治療后復(fù)查(2012-11-28)患者，男，39歲因反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息、氣急2年余，加重伴痰中帶血2月余于2012-12-25就診體檢：兩肺散在哮鳴音，少量痰鳴音病史：就診記錄42病例2第一階段：支氣管哮喘第二階段：支氣管擴張第三階段：真菌感染第四階段：ABPA2012