第十六章 神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)課件

第十六章

神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)概述神經(jīng)和精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)和精神疾病生物化學(xué)診斷第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)所需條件：

①神經(jīng)細(xì)胞的外在環(huán)境，如腦脊液環(huán)境；

②腦脊液環(huán)境的恒定，有賴于血腦屏障來(lái)維持；

③神經(jīng)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞由神經(jīng)遞質(zhì)及其受體共同完成，神經(jīng)組織具有與其功能相適應(yīng)的生物化學(xué)組成和代謝特點(diǎn)；

④神經(jīng)系統(tǒng)在其發(fā)生及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建過(guò)程中常需要神經(jīng)生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)因子作用。下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)第一節(jié)概述一、腦脊液的形成、功能與血腦屏障二、神經(jīng)組織的生物化學(xué)特點(diǎn)三、神經(jīng)遞質(zhì)的生物化學(xué)四、神經(jīng)生長(zhǎng)因子與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)在血－腦之間有一種選擇性地阻止各種物質(zhì)由血人腦的“屏障”存在，稱為血腦屏障。這一屏障將血液與腦細(xì)胞間液分隔開，使彼此不能直接流通。但腦細(xì)胞間液和腦脊液卻連通一起，故常將腦脊液看成是腦細(xì)胞間液的儲(chǔ)存庫(kù)。因此，分析血液和腦脊液中成分的差異，可推知屏障的功能狀況。下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)（一）腦脊液的形成及功能1、腦脊液的生成:(脈絡(luò)叢)褶皺的軟腦膜血管上皮脈絡(luò)叢CSF腦室蛛網(wǎng)膜下腔硬腦膜竇靜脈系統(tǒng)返回下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)與血漿相比，腦脊液的蛋白質(zhì)濃度很低，主要來(lái)自血漿。從各種溶質(zhì)的含量比較，人腦脊液除含有較血漿多的鎂和氯外，其他成分均比血漿低，提示腦脊液不可能是血漿的不含蛋白質(zhì)的單純超濾液，應(yīng)將它視為一種特殊的分泌液，由溶質(zhì)跨越腦室脈絡(luò)叢的上皮細(xì)胞進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)并配合水的被動(dòng)擴(kuò)散而生成。正常人的腦脊液分泌速度為0.3－0.4ml／min，相當(dāng)于尿生成速度的1／3,若估測(cè)正常成人腦脊液的總?cè)莘e為100－150ml，則每天腦脊液總量約被置換3或4次。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2、腦脊液的功能

①在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)腦脊液循環(huán)流動(dòng)，可運(yùn)送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)至腦細(xì)胞，并帶走其代謝產(chǎn)物；

②腦脊液充滿蛛網(wǎng)膜下腔，對(duì)腦、脊髓產(chǎn)生浮力，似腦的“水墊”起保護(hù)作用，可以避免震蕩時(shí)對(duì)腦的沖擊；

③腦脊液是腦內(nèi)觸腦脊液神經(jīng)元感受內(nèi)環(huán)境變化如PH、溫度、化學(xué)成分（激素，離子）等的窗口，亦是其分泌激素的運(yùn)輸通道。

④通過(guò)腦脊液循環(huán)，對(duì)調(diào)整顱內(nèi)的壓力有一定的作用。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.血腦屏障的結(jié)構(gòu)

①腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞：腦的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞薄，無(wú)窗孔，帶負(fù)電荷，并含有大量的線粒體。

②基膜：不能阻擋辣根過(guò)氧化物酶等的擴(kuò)散,所以基膜不能起阻擋大分子的屏障作用。

③血管鞘：阻擋一些大分子物質(zhì)，有主動(dòng)運(yùn)輸某些物質(zhì)的功能。（二）血腦屏障下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.血腦屏障的選擇通透性

脂溶性物質(zhì)易通過(guò)，大分子及帶負(fù)電行較多的水溶性物質(zhì)則較難通過(guò)。然而膜上有載體蛋白，可以有控制地將不易透過(guò)膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)腦組織。

溶質(zhì)通過(guò)屏障的規(guī)律：

①被動(dòng)性擴(kuò)散取決于分子的大小、靜水壓、脂溶性和電離程度；

②載體運(yùn)輸是順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，不消耗能量；

③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是過(guò)濃度梯度運(yùn)輸，需消耗能量，運(yùn)輸方向可以是單向的，也可以是雙向的。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)BBB通透的選擇性：

(1)蛋白質(zhì)不易通過(guò);

(2)高脂溶性物質(zhì)可自由通透；方式為被動(dòng)擴(kuò)散;

(3)低脂溶性分子轉(zhuǎn)運(yùn)由載體介導(dǎo);

(4)金屬離子交換緩慢;

(5)內(nèi)皮中代謝調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)。上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)組織的生物化學(xué)特點(diǎn)糖代謝脂類代謝蛋白質(zhì)代謝核酸代謝水和電解質(zhì)代謝能量代謝返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)組織中葡萄糖的濃度遠(yuǎn)低于血漿，但它卻是神經(jīng)組織最重要和實(shí)際上唯一有效的能量來(lái)源。神經(jīng)組織的糖原含量亦低，這就意味腦的糖類儲(chǔ)備很少有回旋余地。所以，血中葡萄糖的正常水平和通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入神經(jīng)的少量磷酸己糖，是維持腦的日常功能運(yùn)轉(zhuǎn)所必需。神經(jīng)組織的腦苷脂含有的半乳糖，在結(jié)構(gòu)上可能起絕緣的作用。

糖代謝方式主要為有氧氧化和無(wú)氧酵解（占90%～95%），其次為磷酸戊糖途徑（占5%～10%）。缺氧時(shí)，丙酮酸、乳酸堆積可危害大腦功能。血糖過(guò)低時(shí)（如饑餓、大量注射胰島素）可導(dǎo)致低血糖昏迷。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)髓鞘脂、白質(zhì)和灰質(zhì)的脂類含量各展其干重的80%、60%和40%。脂類的構(gòu)成中,中性脂肪很少，磷脂為主，并含有較多的糖鞘脂和膽固醇。糖鞘脂為神經(jīng)組織的特殊脂，主要有兩類：腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂。腦脂類中大多數(shù)代謝緩慢，但磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇則轉(zhuǎn)換較快。腦脂肪酸大部分在腦內(nèi)合成,僅少量來(lái)自膳食。許多長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸在腦內(nèi)不能合成，依賴外源。腦內(nèi)存在的氧化酮體的酶系，饑餓時(shí)酮體可部分替代葡萄糖供能。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)蛋白質(zhì)幾乎占人腦干重的一半，灰質(zhì)較白質(zhì)富含蛋白質(zhì)。腦的蛋白總量達(dá)37％。神經(jīng)組織的蛋白質(zhì)一般包括一種清蛋白，幾種球蛋白，核蛋白和神經(jīng)角蛋白等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)含有酸性蛋白質(zhì)、鈣調(diào)蛋白和神經(jīng)白細(xì)胞素。腦中氨基酸有血液及糖代謝轉(zhuǎn)變兩個(gè)來(lái)源。其氨基酸池與其他組織不同，谷氨酸、天冬氨酸和相關(guān)的氨基酸含量較高（與氨基酸衍生為神經(jīng)遞質(zhì)的代謝有關(guān)）。進(jìn)入腦中的氨基酸可迅速被利用合成蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的合成主要在細(xì)胞體進(jìn)行，如大量的神經(jīng)肽只能在細(xì)胞體合成但軸突中也可合成。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)腦中RNA的含量特別高。腦中RNA的代謝速度隨神經(jīng)的功能活動(dòng)程度而變化：在短期的強(qiáng)烈刺激之后RNA含量升高，但長(zhǎng)期刺激后卻趨于降低。腦中RNA含量隨腦的特定功能細(xì)胞和區(qū)域分布而異。神經(jīng)元胞體越大，RNA含量越高，在胞漿中以多核糖體形式存在。腦中RNA含量高說(shuō)明腦的功能和代謝活躍。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)人腦的含水量約78％，灰質(zhì)（神經(jīng)細(xì)胞胞體為主）的含水量多于白質(zhì)（神經(jīng)纖維為主），脊髓的含水量約75％。離子呈現(xiàn)區(qū)域化的活躍轉(zhuǎn)運(yùn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，Na+-K+ATP酶集中分布在伴有高離子流的膜區(qū)，包括朗飛結(jié)，軸突的細(xì)突起、樹突以及組成大腦、小腦和脊髓灰質(zhì)神經(jīng)纖維網(wǎng)的膠質(zhì)細(xì)胞膜等。神經(jīng)元也含有Ca2+通道，多種Cl-通道和受細(xì)胞內(nèi)ATP調(diào)節(jié)的K+通道。神經(jīng)元的泵(Ca2+ATP酶）與Na+：Ca2+交換系統(tǒng)及Na+－K+泵協(xié)同作用，參與突觸功能的調(diào)控。

返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常情況下，清醒時(shí)流經(jīng)腦的血流量為52±12ml／（100g腦組織·min），腦的耗氧量為35ml／（100g腦組織·min），明顯高于機(jī)體其他組織的耗氧量。腦是體內(nèi)能量代謝十分活躍的器官之一，對(duì)缺氧耐受力極差。腦內(nèi)ATP處于高穩(wěn)定水平，即ATP迅速生成及迅速利用。1／2的ATP在3秒鐘內(nèi)即可變成ADP。在基礎(chǔ)狀況下，ATP／ADP比值為10－20，低于此比值時(shí),腦內(nèi)腺苷激酶催化2分子ADP生成1分子ATP和1分子AMP,增加利用的ATP，以應(yīng)急需。腦內(nèi)ATP豐富時(shí)肌酸激酶活躍，可生成磷酸肌酸而貯存能量，腦內(nèi)肌酸激酶為BB型同工酶。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）為神經(jīng)元間或神經(jīng)元與靶細(xì)胞（肌肉、腺細(xì)胞們起信號(hào)傳遞作用的化學(xué)物質(zhì)。返回下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)部分遞質(zhì)在突觸處實(shí)際無(wú)傳遞信號(hào)的功能，不直接觸發(fā)靶細(xì)胞的效應(yīng)，只對(duì)其他遞質(zhì)引發(fā)的效應(yīng)起調(diào)制作用，現(xiàn)已將其稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。它們多為肽類物質(zhì)，因此又稱神經(jīng)肽（neuropeptide）。

神經(jīng)遞質(zhì)一般分為單胺類物質(zhì)和肽類。單胺遞質(zhì)一般由相應(yīng)的氨基酸代謝衍生而成.神經(jīng)肽則先由基因表達(dá)生成前肽原，再經(jīng)過(guò)酶切修飾成肽原和肽。當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，遞質(zhì)的產(chǎn)生，釋放和受體及其相互作用會(huì)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致各種疾病。返回下一頁(yè)上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)返回下一頁(yè)上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.神經(jīng)生長(zhǎng)因子：

能誘發(fā)神經(jīng)纖維從移植物伸延的因子，稱為神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）。含有α、β和γ三種不同亞基的復(fù)合物，按β：2α：2γ比例組成，其分子量達(dá)13.15萬(wàn)。

NGF的生理功能：

①對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的早期發(fā)育具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)；

②促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化；

③對(duì)神經(jīng)細(xì)胞突起分支的方向性影響。返回下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子亦是靶細(xì)胞產(chǎn)生的天然蛋白質(zhì)，指那些能調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生存的幾類分子，包括多肽，神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)肽，細(xì)胞間基質(zhì)分子和酶及酶的抑制物，即一類對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起營(yíng)養(yǎng)作用的多肽分子，通過(guò)突觸成分、膠質(zhì)細(xì)胞和血流到達(dá)特定神經(jīng)細(xì)胞，與特定受體結(jié)合而發(fā)揮作用。返回下一頁(yè)上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)生理功能：

①神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生過(guò)程中，外周感覺(jué)神經(jīng)元或交感神經(jīng)元，在其突起到達(dá)靶區(qū)獲得靶源NGF之前，需要多種NTFs來(lái)維持其存活；

②當(dāng)組織微量的NTF滿足不了大量分裂分化的神經(jīng)元的需要時(shí)，得不到NTF的神經(jīng)元便發(fā)生程序性死亡；

③當(dāng)神經(jīng)元的軸突被切斷之后，軸漿運(yùn)輸也隨之中斷，胞體內(nèi)物質(zhì)不能順行轉(zhuǎn)運(yùn)至末梢，末梢攝取的NTF也不能逆行轉(zhuǎn)運(yùn)到胞體，可致神經(jīng)元的死亡；返回下一頁(yè)上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)④現(xiàn)在從分子水平證實(shí)NTFs是神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生中存活、分化的依賴因于，是發(fā)育成熟神經(jīng)元功能的調(diào)控因子，也是神經(jīng)元受損害或病變中保護(hù)其存活和促進(jìn)其再生的必需因子。

⑤推測(cè)某些NTFs基因的缺失或突變可能成為某些神經(jīng)元疾病的病因。應(yīng)用NTFs來(lái)減緩和治療神經(jīng)元蛻變。返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)第二節(jié)神經(jīng)和精神疾病的生物化學(xué)一、神經(jīng)變性的生物化學(xué)基礎(chǔ)二、帕金森病三、亨遷頓病四、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病五、阿爾茨海默病六、精神分裂癥返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)變性病是指以神經(jīng)元變性為主要病理改變的一大類疾病，可涉及大腦、小腦、腦干和脊髓等不同部位，其特點(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某個(gè)或某些特定的部位的神經(jīng)元的進(jìn)行性變性以至壞死，伴有胞質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂，或出現(xiàn)包含體等，但無(wú)炎癥或異常物質(zhì)的累積。神經(jīng)變性可能是神經(jīng)元在遭受各種急性或慢性損害后出現(xiàn)的一種病理改變，發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚。下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)基因突變能量代謝缺陷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏自由基分子代謝神經(jīng)細(xì)胞凋亡興奮性氨基酸釋放過(guò)度異常蛋白磷酸化和蛋白糖基化作用異常鈣離子通道開放與Ca2+效應(yīng)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)由于基因突變，使參與神經(jīng)細(xì)胞代謝，信號(hào)傳遞，及各種功能活動(dòng)的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不能正常地發(fā)揮功能，或完成正常功能的蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變，使正常的代謝或功能發(fā)生變化，從而致神經(jīng)細(xì)胞變性乃至死亡。研究顯示遺傳物質(zhì)的改變可能是部分神經(jīng)變性病最根本的原因。返回下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁(yè)返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁(yè)返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁(yè)返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)線粒體經(jīng)過(guò)呼吸鏈釋放出能量，最終由ATP合成酶生成ATP，為細(xì)胞的功能活動(dòng)提供能量。在氧化磷酸化的電子傳遞過(guò)程中需依賴線粒體復(fù)合酶Ⅰ-Ⅳ的作用.在電子傳遞的同時(shí)，沿著線粒體內(nèi)膜釋放出質(zhì)子，產(chǎn)生的電化學(xué)梯度以勢(shì)能形式儲(chǔ)存。呼吸鏈中有各種蛋白約70多種，包括參與線粒體DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯過(guò)程的蛋白,大部分由細(xì)胞核DNA編碼，少部分由線粒體DNA編碼.合成的蛋白由信號(hào)肽引導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體各特定區(qū)域。下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)在上述過(guò)程的任何環(huán)節(jié)，如存在缺陷將導(dǎo)致線粒體的功能障礙。而這種缺陷往往由蛋白編碼基因突變引起?；蛲蛔冇袃蓚€(gè)來(lái)源，一是染色體DNA，另一個(gè)是線粒體DNA。線粒體DNA具有高突變率，約為核基因的5－10倍.由線粒體DNA突變所至的疾病也逐步得到了解。高度依賴氧化代謝的組織、器官更易于患線粒體疾病。線粒體的功能障礙不僅影響能量代謝，還可通過(guò)影響其他代謝對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損害。上一頁(yè)返回下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

自由基是指在原子核外層軌道上帶有不配對(duì)的電子。常見的自由基有O2-、OH-、H2O2等稱為氧自由基。在正常狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)能生成少量的氧自由基，?？捎审w內(nèi)的過(guò)氧化氫酶（Cat）、超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH~Px）等活性酶所清除。如果由于線粒體功能異常,ATP的生成減少而一磷酸腺苷（AMP）生成增多時(shí),可經(jīng)黃嘌呤氧化酶（XO）的酶促作用而生成超氧自由基O2-。

下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)自由基增多，有多種效應(yīng)：

①可以導(dǎo)致細(xì)胞膜上脂質(zhì)過(guò)氧化物的作用增強(qiáng)，引起線粒體等膜結(jié)構(gòu)的改變和損害。

②自由基生成可促進(jìn)興奮性氨基酸釋放，興奮性氨基酸增高對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用。下一頁(yè)返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)近年發(fā)現(xiàn)了另一類活性氮氧自由基氧化亞氮(NO)對(duì)神經(jīng)元有廣泛作用：

①介導(dǎo)谷氨酸(GA)等興奮性氨基酸的神經(jīng)信號(hào)傳遞作用；

②促進(jìn)Ca2+內(nèi)流；

③以及影響第二信使cAMP。

高濃度的NO存在能抑制線粒體中電子傳遞鏈復(fù)合酶Ⅰ、Ⅲ和三羧酸循環(huán)中酶的活性。高濃度的NO能產(chǎn)生大量自由基。在病理?xiàng)l件下，如果NO的生成（精氨酸前體與NO合成酶）或滅活（氧自由基、氫醌、血紅蛋白的作用）過(guò)程中發(fā)生故障而NO釋放增多，經(jīng)一系列連鎖反應(yīng)，可致使神經(jīng)元變性甚至壞死。上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)興奮性氨基酸（EAA）包括了經(jīng)典的谷氨酸（GA）、天冬氨酸（Asp）和衍生的紅藻氨酸（KA）、使君子氨酸（QA）。鵝膏草氨酸（IA）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）等。它們的濃度過(guò)高對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用。在神經(jīng)變性病中，已有不少證據(jù)說(shuō)明EAA的過(guò)度釋放與神經(jīng)元的退化變性有關(guān)。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常靜息狀態(tài)下,細(xì)胞外液中的Ca2+通過(guò)電壓門控通道和興奮性氨基酸（如NMDA）受體門控通道進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)興奮性氨基酸釋放過(guò)多時(shí)，相應(yīng)受體（NMDA受體和非NMDA受體）門控通道開放。Ca2+內(nèi)流增加，胞漿內(nèi)Ca2+濃度異常升高.受其調(diào)節(jié)的磷脂酶、蛋白酶、核酸內(nèi)切酶等被激活導(dǎo)致膜磷脂分解細(xì)胞骨架破壞,細(xì)胞變性死亡。Ca2+還可通過(guò)其他途徑致細(xì)胞損害,如激活NO合成酶（NOs）,使NO大量產(chǎn)生，并由此觸發(fā)一系列對(duì)細(xì)胞造成損害的反應(yīng)。下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常翻譯后的蛋白質(zhì)常需經(jīng)過(guò)修飾才具有活性，磷酸化和糖基化是常見的修飾形式。在部分神經(jīng)變性病的神經(jīng)元內(nèi)，存在異常磷酸化和糖基化的病理結(jié)構(gòu)。研究和解釋這些病理標(biāo)志結(jié)構(gòu)的形成，是探尋神經(jīng)元變性，死亡發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.凋亡是指經(jīng)一定途徑啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)固有程序而發(fā)生的死亡，是一種特殊的細(xì)胞死亡形式，又稱為細(xì)胞程序性死亡（PCD）。

2.凋亡不同于病理性的細(xì)胞壞死（SIS）,凋亡是一個(gè)主動(dòng)的耗能的自殺過(guò)程。

3.在胎兒及出生后神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)筑過(guò)程中，凋亡起到了重要作用。

4.其主要特征有細(xì)胞皺縮，膜泡狀化，染色質(zhì)濃縮形成小體和DNA片段化。

5.用形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)電泳的方法可對(duì)凋亡進(jìn)行鑒定。

6.發(fā)揮死亡效應(yīng)的分子有核酸內(nèi)切酶和天冬半胱酶。下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)調(diào)控凋亡程序的基因主要有bax、p53（促進(jìn)）和pcl-2、pRb（對(duì)抗）。研究表明腦缺血引起的遲發(fā)性死亡以凋亡為主，而Huntington病為凋亡紊亂疾病，確切機(jī)制不明。從凋亡角度了解神經(jīng)元死亡的機(jī)制起步較晚，但是一個(gè)新的領(lǐng)域。上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)由于近年來(lái)有關(guān)神經(jīng)生長(zhǎng)因子等多種營(yíng)養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)和鑒定，而且在一些神經(jīng)變性病的動(dòng)物模型（如大腦變性、紋狀體變性、小腦變性、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性）應(yīng)用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子取得初步的成效，因而主張神經(jīng)元變性可能是起因于發(fā)育期中靶器官釋放的營(yíng)養(yǎng)因子缺乏或不足。這一設(shè)想已有某些間接的證據(jù)但直接的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或其受體在病理組織中的缺失尚未證實(shí)。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)①帕金森病（PD）于1817年首先由JamesParkinson描述，是居第二位的最常見的神經(jīng)變性疾病，年齡在50歲以上的人群，約有1％的人受累。

②臨床表現(xiàn)包括靜息時(shí)震顫，肌強(qiáng)直，隨意運(yùn)動(dòng)減慢，姿勢(shì)不穩(wěn)定等。

③病理主要由于黑質(zhì)等部位的多巴胺能神經(jīng)元受損，致使黑質(zhì)一紋狀體通路多巴胺水平下降，Lewy小體中的糖蛋白，泛素和α-synuclein呈陽(yáng)性。

④病因與多種因素有關(guān)，包括環(huán)境，外傷感染，腫瘤，化學(xué)中毒等。返回下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.家族性帕金森病Ｉ型：常在46歲發(fā)?。ǎ?13），病理檢查神經(jīng)元胞質(zhì)中有嗜伊紅包涵體，突變基因?yàn)镻ARK1，定位于4號(hào)染色體（4q21），該病為常染色體顯性遺傳，基因檢測(cè)試驗(yàn)尚在研究中。

2.遺傳型帕金型青年帕金森?。涸撔偷耐怀鎏攸c(diǎn)為發(fā)病年齡常在20－40歲之間，病程緩慢（可達(dá)50年）,另外神經(jīng)病理檢查神經(jīng)元胞質(zhì)中無(wú)包涵體.由位于6號(hào)染色體（6q25.2~q27）的PARK2基因突變所致，為常染色體隱性遺傳。該型具有與其他PD相似的臨床表現(xiàn)，診斷主要依靠家族史，臨床表現(xiàn)和基因檢測(cè)試驗(yàn)。應(yīng)用各種分子遺傳學(xué)技術(shù)，該型90％的致病突變可被鑒定。但這些試驗(yàn)還在研究中，尚未應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。上一頁(yè)返回下一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)3.PARK1基因編碼產(chǎn)物為α-synuclein蛋白。該蛋白是Synuclein家族的一員,此家族還包括β和γ-synuclein。Synuclein蛋白在腦內(nèi)表達(dá)豐富，α和β-synuclein蛋白能抑制磷脂酶D2的選擇性。α-synuclein蛋白為一種突觸前膜蛋白，起著整合突觸前信號(hào)和膜囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，與神經(jīng)元的可塑性有關(guān)。

4.PARK2正?；虍a(chǎn)物為Parkin，是一種465個(gè)氨基酸的蛋白，在N末端含有泛素樣結(jié)構(gòu)域。上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)①亨廷頓病（HD）是以進(jìn)行性的運(yùn)動(dòng)，認(rèn)知和精神障礙為特征的疾病。平均發(fā)病年齡為35到44歲，發(fā)病后一般存活時(shí)間為15－18年。

②臨床表現(xiàn)特征為肢體舞蹈運(yùn)動(dòng)，因而亦稱為亨廷頓舞蹈癥。

③該病具有家族遺傳性,突變基因定位于4號(hào)染色體,基因正常編碼產(chǎn)物為Huntingtin（蛋白）。突變?yōu)榛?’端存在CAG（編碼谷氨酸）三核苷酸的重復(fù)擴(kuò)展異常增多。

④組織病理改變有新紋狀體神經(jīng)元受損嚴(yán)重，以中型的中間神經(jīng)元和紋狀體向蒼白球或黑質(zhì)投射的棘狀神經(jīng)元損害最為嚴(yán)重。下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

HD的診斷依賴陽(yáng)性家族史，特征性的臨床表現(xiàn)和對(duì)位于4號(hào)染色體（4p16）的HD基因出現(xiàn)CAG（多聚谷氨酸）的重復(fù)擴(kuò)展進(jìn)行測(cè)定。

以DNA為基礎(chǔ)的檢測(cè)試驗(yàn)具有98.8％敏感性，并且得到廣泛的應(yīng)用。CGA重復(fù)數(shù)的增多具有很高的特異性（100％）。（一）診斷和試驗(yàn)下一頁(yè)返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常人CAG的重復(fù)數(shù)一般在10－26；HD病人側(cè)達(dá)36－121，如重復(fù)數(shù)在27－41需重復(fù)該試驗(yàn)，并根據(jù)家族史進(jìn)行判斷。

一般認(rèn)為CAG重復(fù)數(shù)在27~41的個(gè)體有致子女重復(fù)數(shù)達(dá)異常范圍的危險(xiǎn)。而該個(gè)體并不會(huì)產(chǎn)生HD的癥狀。重復(fù)數(shù)與發(fā)病年齡呈相反的關(guān)系：成人發(fā)作并出現(xiàn)癥狀，一般重復(fù)數(shù)為40－55個(gè)，青少年發(fā)作伴癥狀者重復(fù)數(shù)常超過(guò)60。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

HD基因定位于染色體4pl6，包含67個(gè)外顯子，全長(zhǎng)度超過(guò)200kb。HD病人至少在一條染色體上存在CAG的核甘酸的重復(fù)。三核苷酸重復(fù)擴(kuò)展的形成機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與DNA聚合酶對(duì)由擴(kuò)展形成的異常DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行復(fù)制時(shí)，出現(xiàn)打滑有關(guān)。（二）分子遺傳病理下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常人群這種重復(fù)具有高度的多態(tài)性，最常見的等位基因型為15－20個(gè)CAG重復(fù)。異常CAG（聚谷氨酸）重復(fù)擴(kuò)展發(fā)生在第一個(gè)外顯子。正?；虻漠a(chǎn)物為Huntingtin。該基因與先前已鑒定的其他基因之間缺乏同源性,編碼的蛋白為3144個(gè)氨基酸，預(yù)計(jì)分子量為348kDa。Huntingtin廣泛表達(dá)。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

異?；虍a(chǎn)物為：HD基因中的CAC被轉(zhuǎn)譯為一段聚谷氨酸，該段在聚谷氨酸重復(fù)擴(kuò)展時(shí)可致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)特性改變。這一長(zhǎng)串的聚谷氨酸結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)特性成為解釋CAG重復(fù)擴(kuò)展后理的焦點(diǎn)。聚谷氨酸的片段是轉(zhuǎn)谷氨酸酶的潛在底物，該酶能將這段谷氨酸轉(zhuǎn)接至其他蛋白的賴氨酸殘基上，形成有抗蛋白酶作用的谷氨衡賴氨酸交聯(lián)物或同工肽。然而，這種交聯(lián)的同工肽在HD變性的神經(jīng)元中尚未發(fā)現(xiàn)。聚谷氨酸易于形成極性的拉鏈并經(jīng)氫鍵相互聚集。由聚谷氨酸介導(dǎo)的蛋白質(zhì)間的相互作用，可能導(dǎo)致形成不溶的毒性沉積物與其他神經(jīng)變性病類似如淀粉樣變沉積。上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.AD的典型癥狀

初為輕微的記憶認(rèn)知障礙，而后緩慢加劇，最終喪失。其他常見癥狀包括意識(shí)模糊,判斷力失常，語(yǔ)言障礙，焦慮，退縮和妄想.有時(shí)伴癲癇，帕金森的特征，肌強(qiáng)力增高，肌陣攣，大小便失禁，緘默。常死于攝人不足，營(yíng)養(yǎng)不良和肺炎。典型臨床病程為8~10年（范圍1年一25年）。（一）基本特征下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.臨床診斷（依賴臨床病理檢查。神經(jīng)病理尸檢仍然是診斷的金指標(biāo)）

①臨床表現(xiàn)：慢性進(jìn)行性癡呆；

②神經(jīng)影像：全腦萎縮；

③神經(jīng)病理：鏡檢可見β-淀粉樣軸突斑塊，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）和淀粉樣血管病變（尸檢）。下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)3.實(shí)驗(yàn)診斷

AD診斷是基于組織病理檢查發(fā)現(xiàn)β一淀粉樣斑塊和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)。準(zhǔn)確的臨床診斷試驗(yàn)暫無(wú)。ApoE的e4等位基因的檢測(cè)可協(xié)助癡呆病人的AD診斷，對(duì)有家族史的無(wú)癥狀個(gè)體進(jìn)行患病危險(xiǎn)評(píng)價(jià)有一定意義。然而ApoE基因分型不是一個(gè)特異敏感的指標(biāo)。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)（二）阿爾茨海默病分類下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.散發(fā)型AD

多無(wú)家族史，符合AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)確的病理發(fā)生尚不清楚。公認(rèn)的假設(shè)為散發(fā)AD是一多因素所致的疾病，由年齡，遺傳素質(zhì)，結(jié)合一種或多種環(huán)境因于如腦外傷，病毒或毒物共同作用的結(jié)果，這些環(huán)境因子直接參與AD病理發(fā)生尚未證實(shí)。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.唐氏綜合征相關(guān)的AD

幾乎21號(hào)染色體三體癥（唐氏綜合征特征性的染色體數(shù)目異常）的個(gè)體均在40歲后出現(xiàn)AD的神經(jīng)病理標(biāo)志一淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，一半以上的該個(gè)體經(jīng)過(guò)細(xì)致的觀察和試驗(yàn)可顯示認(rèn)識(shí)能力下降。其可能原因是由于淀粉樣蛋白前體（APP）基因的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)3.家族性AD約25％的AD為家族性的。臨床表現(xiàn)及病理與散發(fā)型相同，僅能依據(jù)家族史和基因診斷試驗(yàn)區(qū)分。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)（1）遲發(fā)型（LOFAD）：約15％－25％的AD為家族性遲發(fā)型AD。研究支持這樣一種觀念,遲發(fā)型AD為涉及多個(gè)易感基因的復(fù)雜疾患。大量資料表明遲發(fā)型AD與19號(hào)e4等位基因染色體ApoE的有關(guān)。ApoE

e4基因通過(guò)未知的機(jī)制影響發(fā)病年齡，使該病提前約20年。

（2）早發(fā)型家族性AD（EOFAD）：根據(jù)致病基因至少已發(fā)現(xiàn)了EO－FAD的三種亞型：AD1、AD3和AD4。早發(fā)型AD為常染色體顯性遺傳、三種亞型的比例為AD3：20％－70％，AD1：10％－15％,AD4罕見。診斷主要依靠家族史和基因診斷試驗(yàn)。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)（三）分子遺傳病理下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.ApoEe4基因與神經(jīng)纖維纏結(jié):遲發(fā)型AD與19號(hào)染色體ApoE的一種等位基因型e4有關(guān),該基因型使AD的發(fā)病年齡提前。

2．基因與淀粉樣變:早發(fā)型家族性AD常攜有PSEN1，PSEN2，或APP的突變。突變基因的編碼產(chǎn)物參與了淀粉樣變的形成。根據(jù)淀粉級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，淀粉樣β肽（Aβ）的沉積是AD病理改變的主要原因，而神經(jīng)纖維纏結(jié)和血管病變是次要的。有觀點(diǎn)認(rèn)為：Aβ和Aβ片段直接或間接的神經(jīng)細(xì)胞毒性導(dǎo)致AD。下一頁(yè)返回上一頁(yè)第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)3.AD發(fā)生機(jī)制：部分AD的可能發(fā)生機(jī)制如下，由于21號(hào)染色體APP基因的突變，致表達(dá)異常的APP經(jīng)Y一分泌酶裂解能產(chǎn)生加長(zhǎng)型的淀粉樣變?chǔ)码模换蛴捎?4（1）號(hào)染色體PSEN1（2）的基因突變，表達(dá)早老蛋白異常；致使對(duì)γ一分泌酶調(diào)節(jié)異常（或直接）從而產(chǎn)生異常Aβ片段，Aβ沉積于神經(jīng)細(xì)胞表面，由于其毒性作用致細(xì)胞內(nèi)Ca2+”濃度升高，Ca2+經(jīng)過(guò)Ca2+依賴的蛋白激酶途徑，使tau蛋白磷酸化，Aβ的沉積及tau的磷酸化，經(jīng)過(guò)多年，逐步形成淀粉樣變斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。最終導(dǎo)致神經(jīng)元的變性，死亡，從而產(chǎn)生AD的各種臨床表現(xiàn)。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

精神分裂癥是以精神活動(dòng)，即思維、情感、行為之間的互不協(xié)調(diào)，以及精神活動(dòng)脫離現(xiàn)實(shí)環(huán)境為特征的疾病，是最常見的精神病。

按行為特征可以分為兩類：

①陽(yáng)性行為：有幻覺(jué)，錯(cuò)覺(jué)和怪異行為等；

②陰性行為：有社交回避和情緒遲鈍等。下一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.多巴胺功能亢進(jìn)假說(shuō)

該觀點(diǎn)認(rèn)為精神分裂癥主要為中樞多巴胺功能亢進(jìn)或異常。其依據(jù)來(lái)源于精神病有關(guān)的藥理作用研究、病人體內(nèi)多巴胺及其代謝產(chǎn)物的生物化學(xué)檢測(cè)和多巴胺受體研究。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)(1)藥理作用研究

①中樞多巴胺促進(jìn)劑的致精神病作用：

苯丙胺，促進(jìn)神經(jīng)末梢對(duì)兒茶酚胺的釋放，阻斷突觸前膜對(duì)兒茶酚胺的攝取，使突觸間隙多巴胺含量升高；

多巴胺，進(jìn)入中樞可使多巴胺合成增加，臨床用其治療帕金森病的同時(shí)病人亦出現(xiàn)精神癥狀；

溴隱亭，為多巴胺的特異性激動(dòng)劑，可提高突觸間隙多巴胺的功能；激活突觸后D2受體，而對(duì)去甲腎上腺素?zé)o作用，已證實(shí)它亦具有致精神病作用，為多巴胺亢進(jìn)假說(shuō)的一個(gè)新的有力依據(jù)。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)②抗精神病藥物的藥理機(jī)制：

氟哌啶醇一類的抗精神病藥物對(duì)腦內(nèi)D2受體有特異性的阻斷作用，其臨床療效與其阻斷D2受體的效價(jià)成正比，因而推測(cè)抗精神病藥物通過(guò)阻斷多巴胺受體使精神分裂癥過(guò)高的多巴胺功能減低，而發(fā)揮治療作用。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)(2)多巴胺及其代謝產(chǎn)物的檢測(cè)：

①腦標(biāo)本、腦脊液：血漿中多巴胺及其代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）升高。尤其是HVA在未經(jīng)治療的精神分裂癥病人血漿水平升高,HVA濃度升高與病人陽(yáng)性癥狀以及對(duì)治療的反應(yīng)呈正相關(guān)；

②經(jīng)阻斷劑治療病情好轉(zhuǎn)后，血漿HVA也下降；

③外周血(如血小板)多巴胺β羥化酶（DBH）和單胺氧化酶（MAO）活性降,被認(rèn)為可能是一種精神疾病易患性的遺傳標(biāo)志。下一頁(yè)上一頁(yè)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)(3)多巴胺受體的研究：

應(yīng)用正電子掃描技術(shù)（PET）可對(duì)精神分裂病人腦內(nèi)多巴胺受體的功能進(jìn)行更為直觀的分析，分析報(bào)告指出具有陽(yáng)性癥狀者D2受體密度增高，而陰仕癥狀者D2受體密度減低或不變。

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