抗菌藥物的概論

抗菌藥物概論演講人2024-11-03目錄01概述02抗菌藥物的常用術語03抗菌藥物作用機制05抗菌藥物的合理應用04細菌的耐藥性概述01概述一、化學治療（化療）的定義指針對所有病原體（包括微生物、寄生蟲甚至腫瘤細胞）所致疾病的藥物治療。二、抗微生物藥的定義及分類定義：用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物，選擇性作用于病原微生物，抑制或殺滅病原體且對人體細胞幾乎無損害。分類：主要包括抗菌藥物、抗真菌藥和抗病毒藥。概述三、應用抗菌藥需注意的關系在應用各類抗菌藥治療細菌所致疾病過程中，要注意機體、細菌和藥物三者之間在防治疾病中的相互關系。概述四、理想抗菌藥物的特點對細菌有高度選擇性。對人體無毒或毒性很低。細菌不易對其產生耐藥性。具有很好的藥動學特點。最好為強效、速效和長效的藥物。使用方便。價格低廉?？咕幬锏某Ｓ眯g語02抗菌藥物發(fā)展簡史1935年，Domagk發(fā)現橘紅色染料百浪多息（prontosil）的抗菌作用。1929年，Fleming、Florey和Chain發(fā)現青霉素。19世紀60年代以來，半合成抗生素蓬勃發(fā)展。19世紀70年代以后，喹諾酮類和新的大環(huán)內脂類抗生素?？咕帲╝ntibacterialdrugs）

抗菌藥物定義：對細菌有抑制或殺滅作用的藥物，含抗生素及人工合成藥物（如磺胺類、喹諾酮類等）?？股貋碓矗河啥喾N微生物（細菌、真菌、放線菌屬）產生，能殺滅或抑制其他微生物。分類：天然抗生素（微生物產生）、人工半合成抗生素（對天然抗生素改造的半合成產品）。抗菌譜含義：抗菌藥物的抗菌范圍。類型：廣譜：對多種病原微生物有效的抗菌藥，像四環(huán)素、氯霉素、三四代氟喹諾酮類、廣譜青霉素、廣譜頭孢菌素。窄譜：僅對一種或某屬細菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼只對結核分枝桿菌有效。作用：是臨床選藥基礎?？咕帲╝ntibacterialdrugs）

抑菌藥定義：僅抑制細菌生長繁殖，無殺滅作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥定義：具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等?？咕钚院x：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。表示：體外常用最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）表示。MIC：體外抗菌藥物與細菌培養(yǎng)18-24小時后能抑制培養(yǎng)基內病原菌生長的最低藥物濃度。MBC：能殺滅培養(yǎng)基內細菌或使細菌數減少99.9%的最低藥物濃度。部分藥物MIC和MBC關系不同，如氨基糖苷類接近，β-內酰胺類MBC比MIC大?？咕帲╝ntibacterialdrugs）

化療指數定義：評價化療藥物有效性與安全性的指標，用LD50/ED50或LD5/ED95表示。意義：指數越大毒性越小、臨床應用價值越高，但青霉素類雖指數大也可能有過敏性休克。抗生素后效應（PAE）含義：細菌與抗生素短暫接觸，濃度下降或消失后細菌生長仍受持續(xù)抑制的效應。相關藥物：氨基糖苷類、喹諾酮類（濃度依賴性抗菌藥，濃度越高抗菌活性越強）；β-內酰胺類（時間依賴性抗菌藥，濃度達4-5倍MIC時抗菌活性飽和）。首次接觸效應含義：抗菌藥物初次接觸細菌有強大抗菌效應，再接觸效應不明顯，需間隔數小時后才再起作用。相關藥物：氨基糖苷類抗生素有明顯首次接觸效應?？咕帲╝ntibacterialdrugs）

化療指數定義：評價化療藥物有效性與安全性的指標，用LD50/ED50或LD5/ED95表示。意義：指數越大毒性越小、臨床應用價值越高，但青霉素類雖指數大也可能有過敏性休克?？股睾笮≒AE）含義：細菌與抗生素短暫接觸，濃度下降或消失后細菌生長仍受持續(xù)抑制的效應。相關藥物：氨基糖苷類、喹諾酮類（濃度依賴性抗菌藥，濃度越高抗菌活性越強）；β-內酰胺類（時間依賴性抗菌藥，濃度達4-5倍MIC時抗菌活性飽和）。首次接觸效應含義：抗菌藥物初次接觸細菌有強大抗菌效應，再接觸效應不明顯，需間隔數小時后才再起作用。相關藥物：氨基糖苷類抗生素有明顯首次接觸效應?？咕幬镒饔脵C制03一、總體作用機制抗菌藥物通過特異性干擾細菌的生化代謝過程，影響其結構和功能，使細菌失去正常生長繁殖能力，從而達到抑制或殺滅細菌的作用。二、具體作用機制（一）抑制細菌細胞壁的合成細菌細胞壁特點：革蘭氏陽性菌：細胞壁堅厚，肽聚糖含量為50%-80%，菌體內滲透壓高，含多種營養(yǎng)物質及代謝物。革蘭氏陰性菌：細胞壁較薄，肽聚糖僅占1%-10%，類脂質較多（占60%以上），胞質內營養(yǎng)物質與代謝物少，滲透壓低，其細胞壁在肽聚糖層外還有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分，外膜可阻止一些物質進入胞內。相關抗菌藥物及作用方式：青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽等通過抑制細胞壁合成發(fā)揮作用。如β-內酰胺類抗生素（青霉素與頭孢菌素）與細菌細胞壁合成的轉肽酶（PBPs）結合，抑制轉肽作用，阻礙肽聚糖交叉聯(lián)結，致細胞壁缺損，細菌細胞因胞外水分進入而腫脹、變形、破裂死亡，此類藥物均為殺菌藥。二、具體作用機制（二）改變胞質膜的通透性多黏菌素E（polymyxinE）結構特點：多肽類抗生素，含多個陽離子極性基團與一個脂肪酸直鏈肽。作用機制：陽離子與胞質膜中磷脂結合，使膜功能受損，致細菌內物質外漏，細菌死亡。兩性霉素B（amphotericinB）藥物類型：抗真菌藥物。作用機制：選擇性與真菌胞質膜中麥角固醇結合形成孔道，改變膜通透性，使真菌內蛋白質等物質外漏，真菌死亡。二、具體作用機制（三）抑制蛋白質的合成細菌與人體核糖體差異：細菌核糖體為70S核糖體復合物（可解離為50S和30S兩個亞基），人體細胞核糖體為80S核糖體復合物（可解離為60S和40S兩個亞基），二者生理、生化功能不同，所以抗菌藥物能選擇性影響細菌蛋白質合成，對人體細胞影響較小。不同階段的作用藥物：起始階段：氨基糖苷類抗生素阻止30S亞基和50S亞基合成始動復合物。肽鏈延伸階段：四環(huán)素類抗生素與核糖體30S亞基結合，阻止氨基酰tRNA在30S亞基A位的結合，阻礙肽鏈形成；氯霉素、林可霉素和大環(huán)內酯類均抑制肽?；D移酶。終止階段：氨基糖苷類抗生素阻止終止因子與A位結合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，致核糖體循環(huán)受阻，合成不正常或無功能的肽鏈，具有殺菌作用。二、具體作用機制（四）影響核酸和葉酸代謝喹諾酮類：抑制細菌DNA回旋酶，抑制DNA復制產生殺菌作用。利福平：特異性抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成而殺滅細菌?；前奉悾号cPABA結構相似，與PABA競爭二氫蝶酸合酶，影響細菌體內葉酸代謝，因葉酸缺乏，細菌體內核苷酸合成受阻，導致細菌生長繁殖不能進行。細菌的耐藥性04一、細菌耐藥性的產生（一）細菌耐藥性的定義細菌耐藥性（bacterialresistance）指細菌產生對抗菌藥物不敏感的現象。（二）產生原因天然抗生素是細菌自身產生的次級代謝產物，其原本作用是抵御其他微生物、保護自身安全。人類利用細菌產生的這種物質制成抗菌藥物來殺滅感染的微生物。當微生物接觸到抗菌藥物后，也會通過改變自身代謝途徑或者制造出相應的滅活物質來抵抗抗菌藥物，進而形成耐藥性，這是細菌在自身生存過程中的一種特殊表現形式。二、耐藥性的種類（一）固有耐藥（天然耐藥性）定義：由細菌染色體基因決定的耐藥性，具有代代相傳且不會改變的特點。舉例：鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥。腸道革蘭氏陰性桿菌對青霉素G天然耐藥。銅綠假單胞菌對多數抗生素均不敏感。（二）獲得性耐藥產生原因：細菌與抗生素接觸后，由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑，從而使自身不被抗生素殺滅。舉例：金黃色葡萄球菌產生β-內酰胺酶，進而對β-內酰胺類抗生素耐藥。后續(xù)發(fā)展：細菌的獲得性耐藥情況存在兩種可能。一是若不再接觸抗生素，這種耐藥性可能會消失；二是質粒可將耐藥基因轉移給染色體，如此一來，獲得性耐藥就會代代相傳，轉變成為固有耐藥。三、耐藥的機制（一）總體情況細菌產生滅活抗菌藥物的酶使抗菌藥物失活，是耐藥性產生的重要機制之一這些滅活酶可由質粒和染色體基因表達，會在抗菌藥物作用于細菌之前就將其破壞，使其失去抗菌作用。（二）滅活酶：β-內酰胺酶介導方式：由染色體或質粒介導。作用對象：針對β-內酰胺類抗生素。作用機制：使β-內酰胺環(huán)裂解，從而導致該類抗生素喪失抗菌作用。1、產生滅活酶三、耐藥的機制（二）滅活酶：氨基糖苷類抗生素鈍化酶產生情況：細菌在接觸氨基糖苷類抗生素后產生。常見類型：包括乙?；?、腺苷化酶和磷酸化酶等。作用機制：這些酶的基因經質粒介導合成，能將乙?；⑾佘挣；土柞；B接到氨基糖苷類的氨基或羥基上，改變其結構，進而使氨基糖苷類抗生素失去抗菌活性。其他酶類氯霉素乙酰轉移酶：細菌可產生此酶來滅活氯霉素。酯酶：能產生酯酶用于滅活大環(huán)內酯類抗生素。核苷轉移酶（金黃色葡萄球菌）：金黃色葡萄球菌可產生核苷轉移酶來滅活林可霉素。1、產生滅活酶三、耐藥的機制（一）靶蛋白結構改變致親和力降低機制：改變細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白結構（如靶蛋白結構突變），使得其與抗生素的親和力降低，導致抗生素無法與靶蛋白結合，進而抗菌作用降低。示例：肺炎鏈球菌對青霉素的高度耐藥便是通過此機制產生的。（二）產生新靶蛋白致無法結合機制：細菌與抗生素接觸后產生一種新的、原本敏感菌所沒有的靶蛋白，抗生素不能與該新靶蛋白結合，從而產生高度耐藥。示例：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）攜帶mecA基因，比敏感的金黃色葡萄球菌的青霉素結合蛋白組成多編碼生成一個青霉素結合蛋白2a（PBP2a），PBP2a與β-內酰胺類抗生素的親和力極低，因此產生高度耐藥。2、抗菌藥物作用靶位改變三、耐藥的機制（三）靶蛋白數量增加致耐藥機制：靶蛋白數量增加，即便有藥物存在，仍有足夠量的靶蛋白維持細菌正常功能和形態(tài)，使得細菌能繼續(xù)生長、繁殖，從而對抗菌藥物產生耐藥。示例：腸球菌對β-內酰胺類的耐藥性是既產生β-內酰胺酶，又增加青霉素結合蛋白的量，同時降低青霉素結合蛋白與抗生素的親和力，形成多重耐藥機制。2、抗菌藥物作用靶位改變三、耐藥的機制（一）天然耐藥情況現象：很多廣譜抗菌藥對銅綠假單胞菌無效或作用很弱原因是抗菌藥物無法進入銅綠假單胞菌菌體內，所以產生天然耐藥。3、改變細菌外膜通透性三、耐藥的機制（二）獲得性耐藥機制通過改變通道蛋白產生獲得性耐藥正常通道蛋白情況：在正常狀態(tài)下，細菌外膜的通道蛋白由OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，這個通道允許抗生素等藥物分子進入菌體。接觸藥物后變化：當細菌多次接觸抗菌藥物后，會發(fā)生突變，使得產生OmpF蛋白的結構基因失活，進而產生障礙，最終引起OmpF通道蛋白丟失。導致的結果：這種變化會導致β-內酰胺類、喹諾酮類等藥物進入菌體內的量減少，從而產生獲得性耐藥。亞胺培南轉運體通道蛋白丟失產生特異性耐藥特異通道蛋白情況：在銅綠假單胞菌中存在特異的亞胺培南轉運體OprD2蛋白通道，該通道專門允許亞胺培南通過并進入菌體。通道蛋白丟失后果：當這個OprD2蛋白通道丟失時，同樣會產生特異性耐藥，使得亞胺培南無法正常進入菌體發(fā)揮作用。3、改變細菌外膜通透性三、耐藥的機制（一）主動流出系統(tǒng)概述定義：某些細菌具備能將進入菌體的藥物泵出體外的泵，因需能量，稱為主動流出系統(tǒng)（activeeffluxsystem）。導致的耐藥情況：由于該系統(tǒng)存在及對抗菌藥物的選擇性特點，使得大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對四環(huán)素、喹諾酮類、大環(huán)內酯類、氯霉素、β-內酰胺類產生多重耐藥。4、影響細菌主動流出系統(tǒng)三、耐藥的機制（二）流出系統(tǒng)組成蛋白質來源家族：細菌的流出系統(tǒng)由蛋白質組成，主要為膜蛋白，這些蛋白質來源于4個家族，分別為：ABC家族（ATP-bindingcassettestransporters）；MF家族（majorfacilitatorsuperfamily）；RND家族（resistance-nodulation-divisionfamily）；SMR家族（Staphylococcalmultidrugresistancefamily）。4、影響細菌主動流出系統(tǒng)三、耐藥的機制（二）流出系統(tǒng)組成三聯(lián)外排系統(tǒng)構成：流出系統(tǒng)由3個蛋白組成，即轉運子（effluxtransporter）、附加蛋白（accessoryprotein）和外膜蛋白（outermembranechannel），三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartiteeffluxsystem）。外膜蛋白：類似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或細胞壁（G+菌），是藥物被泵出細胞的外膜通道。附加蛋白：位于轉運子與外膜蛋白之間，起橋梁作用。轉運子：位于胞質膜，起著泵的作用。（三）舉例說明以大腸埃希菌、產氣腸桿菌、沙門菌、陰溝腸桿菌等G-菌中存在的acrABTOIC外排泵為例，當該外排泵過度表達時，就會導致細菌對多種抗生素產生耐藥性。4、影響細菌主動流出系統(tǒng)三、耐藥的機制（一）細菌生物膜的定義細菌生物被膜（bacterialbiofilm，BF）是指細菌黏附于接觸表面后，通過分泌多糖基質、纖維蛋白、脂質蛋白等物質，將自身包繞其中，從而形成的大量細菌聚集的膜樣物。其中，多糖基質通常是多糖蛋白復合物，還可包含周邊沉淀的有機物和無機物等。（二）細菌生物膜的作用它是細菌為適應自然環(huán)境、利于自身生存而產生的一種生命現象，其重要作用在于能保護細菌免受免疫系統(tǒng)和抗生素的攻擊。（三）與耐藥性的關系正是由于生物膜具備保護細菌抵御抗生素攻擊的能力，所以它是臨床上產生頑固性耐藥的原因之一。5、形成生物膜四、耐藥基因的轉移方式對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導致蛋白質結構的改變，不能與相應的藥物結合或結合能力降低。突變也可能發(fā)生在負責轉運藥物的蛋白質的基因、某個調節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉運蛋白或滅活酶的表達。喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產生都是通過突變引起的。1、突變四、耐藥基因的轉移方式轉導由噬菌體完成由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如果這些遺傳物質含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。2、轉導四、耐藥基因的轉移方式（一）定義細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其他細菌）摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質發(fā)生部分改變，這種轉移遺傳信息的方式叫做轉化。（二）舉例肺炎鏈球菌耐青霉素的分子基礎即是轉化的典型表現，耐青霉素肺炎鏈球菌產生不同的青霉素結合蛋白（PBPs），該PBPs與青霉素的親和力低。對編碼這些不同的PBPs的基因進行核酸序列分析，發(fā)現有一段外來的DNA。3、轉化四、耐藥基因的轉移方式（一）定義接合（conjugation）是指細胞間通過性菌毛或橋接來進行基因傳遞的過程。（二）在耐藥性擴散中的作用此過程是耐藥擴散極為重要的機制之一，編碼多重耐藥基因的DNA可能通過接合途徑進行轉移。（三）涉及的可轉移遺傳物質耐藥決定質粒（R-determinantplasmid）：可轉移的遺傳物質中含有的質粒上，有一個編碼耐藥部分的基因編碼部位，被稱為耐藥決定質粒。耐藥轉移因子（resistancetransferfactor）：另一個質粒，其含有細菌接合所必需的基因，稱為耐藥轉移因子。這兩個質?？蓡为毚嬖?，也能結合成一個完整的R因子。4、接合四、耐藥基因的轉移方式（四）轉座子相關情況某些編碼耐藥性蛋白的基因位于轉座子上，這些轉座子具有可移動性，能夠在細菌基因組或質粒DNA的不同位置間跳動，具體包括從質粒到質粒、從質粒到染色體以及從染色體到質粒等情況。4、接合五、多重耐藥的產生與對策（一）多重耐藥定義細菌對多種抗菌藥物耐藥，稱為多重耐藥（multi-drugresistance，MDR），也叫多藥耐藥。（二）全球關注情況細菌的多重耐藥問題已成全球關注熱點，也是近年研究與監(jiān)測重點。（三）重要影響對超級細菌的治療已成現代社會公共衛(wèi)生問題的焦點。1、多重耐藥的概念五、多重耐藥的產生與對策（二）泛耐藥性與超級細菌泛耐藥性：2010年南亞發(fā)現產NDM-1耐藥細菌，對絕大多數抗生素不敏感，此為“泛耐藥性”（pan-drugresistance，PDR）。超級細菌：泛指對多種抗菌藥物均耐藥的細菌，如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。耐萬古霉素腸球菌（VRE）。耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）。多重抗藥性結核分枝桿菌（MDR-TB）。碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）。1、多重耐藥的概念五、多重耐藥的產生與對策（一）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）與甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）耐藥情況：產生β-內酰胺酶對β-內酰胺類抗生素耐藥。改變青霉素結合蛋白，產生新的PBP2a，對β-內酰胺類抗生素高度耐藥，且對萬古霉素以外抗金黃色葡萄球菌的抗菌藥物形成多重耐藥。機制：敏感金黃色葡萄球菌有5個PBPs，原本無78kDa的PBP2a，在β-內酰胺類抗生素誘導下，由結構基因mecA表達產生PBP2a，其具有5個PBPs全部功能且與抗生素結合親和力極低，使細菌在β-內酰胺類抗生素與其他PBPs結合時仍可存活，形成高度耐藥的多重耐藥性。2、產生多重耐藥的主要細菌及機制五、多重耐藥的產生與對策（二）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）耐藥情況：對青霉素耐藥株的PBP1a、PBP2a、PBP2x、PBP2b這4個分子量較大的PBPs與青霉素的親和力明顯降低。對大環(huán)內酯類的耐藥性由主動流出泵系統(tǒng)形成。機制：由耐藥菌中編碼表達14元與15元大環(huán)內酯類流出泵膜蛋白基因mef（A）介導。2、產生多重耐藥的主要細菌及機制五、多重耐藥的產生與對策（三）萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）耐藥情況：包括對萬古霉素耐藥的糞腸球菌與屎腸球菌（VREF），對不同抗生素耐藥機制不同，且可通過多種方式傳播耐藥性。機制：對青霉素：PBPs與青霉素親和力下降，使青霉素不能與靶位蛋白PBPs結合。對萬古霉素：產生vanA、vanB、vanC-1、vanC-2、vanC-3、vanD、vanE7種基因，表達相應耐藥因子有7種表型，其中vanA與vanB最常見。萬古霉素耐藥基因可通過質粒介導等機制水平轉移給其他腸球菌，vanA型耐藥性由轉座子Tn1546及其類似轉座子介導，位于VRE質粒上，可通過接合和轉座傳給其他革蘭氏陽性細菌，若MRSA獲萬古霉素耐藥性并傳播，將嚴峻考驗革蘭氏陽性細菌抗菌藥物治療。2、產生多重耐藥的主要細菌及機制五、多重耐藥的產生與對策（四）對第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌耐藥情況：包括產生超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）與產生Ⅰ類染色體介導的β-內酰胺酶的G-桿菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌等。機制：臨床分離菌株可分離到廣譜酶、超廣譜酶與染色體介導的Ⅰ類酶AmpC。廣譜酶大多質粒介導，多數對第三代頭孢菌素敏感，少數產廣譜酶G-桿菌敏感度下降。超廣譜酶大部分質粒介導，少數染色體介導，質粒介導超廣譜酶大多對酶抑制劑敏感，所以產生質粒介導超廣譜酶的革蘭氏陰性桿菌，第二代或第三代頭孢菌素聯(lián)合酶抑制劑大多有效；產生染色體介導超廣譜酶的革蘭氏陰性桿菌對第二代頭孢菌素耐藥性較高，且這些耐藥菌對第三代頭孢菌素加用一般酶抑制劑無明顯增效作用。2、產生多重耐藥的主要細菌及機制五、多重耐藥的產生與對策（五）對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌耐藥情況：對碳青霉烯類耐藥。機制：主要因細菌通透性改變，亞胺培南需通過OprDporin蛋白通道進入菌體，銅綠假單胞菌可發(fā)生特異性外膜通道突變，使OprD基因缺損，不能表達OprD蛋白，導致OprD膜通道丟失，亞胺培南無法進入菌體。產生金屬β-內酰胺酶也是其耐藥機制之一。2、產生多重耐藥的主要細菌及機制五、多重耐藥的產生與對策（六）對喹諾酮類耐藥大腸埃希菌（QREC）耐藥情況：對所有喹諾酮類有交叉耐藥性，我國耐藥率達50%～60%（國外報道不到5%），出現耐藥性時對許多常用抗生素呈現多重耐藥性。機制：主要為非特異的主動流出泵外排機制，同時改變結合部位，減少攝取，降低膜通道的通透性等也起一定作用。2、產生多重耐藥的主要細菌及機制五、多重耐藥的產生與對策（一）合理用藥能用一種抗菌藥物控制的感染，不聯(lián)用多種抗菌藥物。能用窄譜抗菌藥控制的感染，不用廣譜抗菌藥物。嚴格掌握抗菌藥物預防應用、局部使用的適應證，避免濫用。（二）醫(yī)院管理對耐藥菌感染患者采取消毒隔離措施，防止院內交叉感染。（三）藥物管理抗菌藥物須憑醫(yī)生處方購買，我國自2004年7月起即如此規(guī)定，禁止藥店隨意售賣。3、控制細菌耐藥的措施五、多重耐藥的產生與對策（四）指導原則與監(jiān)測2004年原衛(wèi)生部制定《抗菌藥物臨床應用指導原則》，實行分級管理制度，闡述抗菌治療、預防指征及合理給藥方案原則，是相關指導性文件。同時建立全國細菌耐藥監(jiān)測網并每年公布監(jiān)測報告。2015年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布新版指導原則，對用藥相關多方面進行補充更新，給予更精準、科學嚴謹的專業(yè)指導，目的在于減少細菌耐藥性產生。3、控制細菌耐藥的措施抗菌藥物合理應用原則05抗菌藥物合理應用原則盡早確定病原菌按適應證選藥抗菌藥物的預防應用抗菌藥物的聯(lián)合應用防止抗菌藥物的不合理使用患者的其他因素與抗菌藥物的應用一、盡早確定病原菌（一）常規(guī)情況下確定病原菌及選藥取樣培養(yǎng)分離：患者出現癥狀后，需盡早從感染部位、血液、痰液等多處取樣，進行致病菌的培養(yǎng)分離操作。藥敏試驗：對分離出的致病菌接著開展體外抗菌藥物敏感試驗。針對性選藥：依據藥敏試驗結果，有針對性地選用抗菌藥物用于治療，確保所選藥物對該病原菌有效。（二）患者感染癥狀重時的處理預測致病菌種：在患者感染癥狀嚴重的情況下，憑借臨床診斷，對最有可能的致病菌種作出預測?？紤]藥敏與耐藥變遷：同時充分考慮細菌對各種抗菌藥的敏感度情況以及耐藥性隨時間的變化情況。經驗性治療選藥：綜合上述預測和考慮因素，選擇合適的藥物開展經驗性治療，以便盡快控制患者的嚴重感染狀況。二、按適應證選藥（一）抗菌譜、藥效學及藥動學差異決定適應證不同各種抗菌藥物抗菌譜不同，即便抗菌譜相同，藥效學和藥動學也存在差異，所以臨床適應證各異。例如氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染基礎藥，但現在大腸埃希菌對其耐藥性達80%，嚴重大腸埃希菌感染需改用第三代頭孢菌素類和喹諾酮類治療。（二）感染部位藥物濃度影響選藥要有效控制感染，抗菌藥物需在感染部位達到有效濃度。一般藥物在血液豐富組織器官（如肝、肺、腎）濃度高，在血液供應少的部位及腦脊液濃度低。對于藥物分布少的器官組織感染，應選能在該部位達到有效濃度的藥物。（三）綜合多因素制定科學用藥方案選藥時需考慮患者全身狀況、肝腎功能狀態(tài)。還要考慮細菌對擬選藥物耐藥性產生的可能性。以及藥物的不良反應、藥源、藥品價格等諸多因素，綜合考量后作出科學用藥方案。三、抗菌藥物的預防應用（一）非手術患者適用人群：用于尚無細菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群。循證選藥：預防用藥適應證與抗菌藥物選擇需基于循證醫(yī)學證據。針對性用藥：針對1種或2種最可能細菌的感染進行預防用藥，避免盲目選用廣譜抗菌藥或多藥聯(lián)合預防多種細菌多部位感染。限定時間：限于針對某一段特定時間內可能發(fā)生的感染，并非任何時間。糾正原發(fā)疾?。悍e極糾正導致感染風險增加的原發(fā)疾病或基礎狀況，能治愈或糾正者預防用藥價值大，否則需權衡利弊決定是否用藥。不宜用藥情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒感染性疾?。换杳?、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應用腎上腺皮質激素等患者；留置導尿管、留置深靜脈導管以及建立人工氣道（包括氣管插管或氣管切口）患者，原則上不應預防使用抗菌藥物。三、抗菌藥物的預防應用（二）圍手術期患者應根據手術切口類別、手術創(chuàng)傷程度、可能的污染細菌種類、手術持續(xù)時間、感染發(fā)生機會與后果嚴重程度、抗菌藥物預防效果的循證醫(yī)學證據、對細菌耐藥性的影響與經濟學評估等因素，綜合考慮決定是否預防使用抗菌藥物。（三）侵入性診療操作患者例如應用于放射介入與內鏡診療等微創(chuàng)術后患者，使用抗菌藥物以避免感染。四、抗菌藥物