胃癌腹腔熱灌注

—CCCHP在Ⅲ期胃癌圍手術(shù)期的應(yīng)用河南省腫瘤醫(yī)院普外科花亞偉如何提高胃癌的“根治”性

進(jìn)展期胃癌(AdvancedGastricCancer,AGC)完全切除腫瘤及轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)后，局部復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50％以上，術(shù)后5年生存率也僅為10～49％。01季加孚.胃癌外科治療研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢；醫(yī)學(xué)研究．20083702治療現(xiàn)況胃癌的多學(xué)科綜合治療腹腔灌注手術(shù)化療免疫介入放射治療………01切除原發(fā)腫瘤02切除受侵器官07AJCC09切除原發(fā)腫瘤08外科根治手術(shù)：04殺滅腹腔脫落癌細(xì)胞06EMSO03徹底清除區(qū)域淋巴結(jié)05NCCN胃癌根治性概念的變化胃癌根治概念需要進(jìn)一步完善手術(shù)解決的問題原發(fā)腫瘤切除受侵器官清除區(qū)域淋巴結(jié)根治手術(shù)后需要解決的問題

術(shù)中牽拉、擠壓等操作使已經(jīng)侵犯漿膜層的胃癌(T3、T4)細(xì)胞脫落。切除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時，因切斷淋巴管而引起存活的癌細(xì)胞溢出。出血導(dǎo)致癌細(xì)胞污染腹腔。腹膜損傷等原因提供了適合“種子”種植的土壤。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)因素研究EGC的總體復(fù)發(fā)率：1.5～13.7%血行轉(zhuǎn)移為多見淋巴轉(zhuǎn)移其次腹膜播散較少AGC的總體復(fù)發(fā)率：50～70％腹膜播散多見（60-79%）淋巴轉(zhuǎn)移其次血行轉(zhuǎn)移為少見胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)因素研究腹膜播散的主要形式腹膜癌結(jié)節(jié)（或腹膜種植）

(Peritonealcarcinomatosis)

游離癌細(xì)胞

(Exfoliatedtumorcells,orisolatedtumorcells)細(xì)胞學(xué)涂片癌標(biāo)志物免疫組化方法RT-PCR方法AnnSurg;2002,235:449-506189patientswithgastriccarcinomaduringlaparotomyPeritoneallavagecytology(CY)CEA/GAPDHmRNAratioswerequantifiedusingaRT-PCR腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞

對預(yù)后有沒有意義？依據(jù)？

6th3.8×105cells/100ml

8th2.8cells/100ml9th0cells/100ml10th0cells/100ml對無漿膜侵犯胃癌切除后

-腹腔沖洗對游離癌細(xì)胞的清除是困難、有限的ClinCancerRes2003；9：678–85切除后每次以生理鹽水1L，共10次沖洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有動脈周圍細(xì)胞學(xué)檢測水平，9次生理鹽水沖洗后以后才能轉(zhuǎn)陰進(jìn)展期胃癌、22例CY（+）/663例無肉眼腹膜播散；均根治性切除手術(shù)

全腹腔大量沖洗開腹后沖洗，每次1L，共12次-------Cytology

關(guān)腹前沖洗，每次1L，共12次-------RT-PCRforCEAGastricCancer2002;5:168–72關(guān)腹前，在RT-PCR檢測水平，第9次（9L水）轉(zhuǎn)陰性對有漿膜侵犯胃癌切除后

-腹腔沖洗對游離癌細(xì)胞的清除更是困難、有限的腹腔游離癌細(xì)胞陽性率與T及侵出面積密切相關(guān);低分化腺癌或彌漫浸潤性癌腹腔游離癌細(xì)胞的檢出率明顯上升。(%)1007550250T1T2T3T4<10cm210-20cm2

>20cm2

17.7%75%22%24%72%手術(shù)過程進(jìn)入血管的癌細(xì)胞癌灶腫瘤進(jìn)展切端陽性癌細(xì)胞進(jìn)入淋巴管的癌細(xì)胞癌細(xì)胞手術(shù)擠壓癌細(xì)胞脫落癌細(xì)胞腹腔灌注化療概況JeungHC,RhaSY,JangWI,NohSH,ChungHC.Treatmentofadvancedgastriccancerbypalliativegastrectomy,cytoreductivetherapyandpostoperativeintraperitonealchemotherapy.BrJSurg2002;89:460–466GlehenO,MohamedF,GillyFN.Peritonealcarcinomatosisfromdigestivetractcancer:newmanagementbycytoreductivesurgeryandintraperitonealchemohyperthermia.LancetOncol2004;5:219–228為提高進(jìn)展期胃癌(AdvancedGastricCancer,AGC)的治療效果，腹腔內(nèi)化療（intraperitonealperfusionchemotherapy，IPC）越來越受到重視；由于其具有顯著的藥代動力學(xué)優(yōu)勢，可達(dá)到預(yù)防與阻止淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、減少或殺死腹腔脫落癌細(xì)胞的作用；從而延長患者生存期，改善其生活質(zhì)量，提高治療效果。該方法已成為多模式治療的重要組成部分。1988年Fujimoto

在腹腔化療(

IPC，intraperitonealchemotherapy，)

的基礎(chǔ)上，

利用熱療能增加抗癌藥療效的熱動力效應(yīng)，綜合性地把熱療和化療相結(jié)合，

首次利用腹腔熱灌注化療

(IHPC，intraperitonealchemohyperthermia

)

技術(shù)治療腹腔內(nèi)惡性腫瘤，

為腹腔惡性腫瘤的治療提供了新途徑。1我科采用的是循環(huán)熱灌注化療（CoelomContinuedCirculatoryHyperthermiaPerfusion，CCCHP），它是指通過循環(huán)灌注液的溫度來控制腹腔的恒溫。它非常類似北方的暖氣供暖，室內(nèi)的溫度通過循環(huán)水的溫度來調(diào)節(jié)。2持續(xù)恒溫循環(huán)熱灌注化療機(jī)理1.熱能能夠在組織、細(xì)胞、分子等各個水平對腫瘤產(chǎn)生影響[*]。尤其是高溫（42℃～43℃）引起的細(xì)胞損傷。腫瘤組織對熱較正常組織敏感，加熱對癌細(xì)胞有直接的毒性殺傷作用，42℃以上溫度維持50～60min對惡性腫瘤有明顯的滅活效果；2.提高局部腫瘤組織的藥物濃度，高濃度的化療藥能克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性，從而更好地發(fā)揮抗癌作用；3.加熱能提高腫瘤細(xì)胞對某些化療藥物的敏感性，同時細(xì)胞的滲透性增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境和藥代動力學(xué)的改變，強(qiáng)化了抗癌藥的作用。

[*].HILDEBRANDTB,WUSTB.etal.Thecellularandmolecularbasisofhyperthermia.CirtRevOncolHematol.,2002,43(1):33-56腹腔熱灌注化療已被越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)可和推廣：目前美國有12家、意大利有44家、西班牙有8家轉(zhuǎn)診中心開展腹腔熱灌注化療治療；法國、意大利、荷蘭已將腹腔熱灌注化療作為標(biāo)準(zhǔn)療法；腹腔熱灌注化療也納入英國國家保健系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；國外應(yīng)用狀況國外應(yīng)用狀況歐洲各國制訂的胃腸道惡性腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定:胃腸道惡性腫瘤患者應(yīng)首先應(yīng)用腹腔鏡腹腔探查進(jìn)行臨床分期，已穿破漿膜層可能有腹腔種植轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤患者應(yīng)在根治性切除術(shù)后輔助腹腔熱灌注化療，合并腹膜種植轉(zhuǎn)移或伴有惡性腹水的晚期胃腸道惡性腫瘤患者應(yīng)首選腹腔熱灌注化療。

Extensiveintraoperativeperitoneallavageasastandardprophylacticstrategyforperitonealrecurrenceinpatientswithgastriccarcinoma.

METHODS:Atotalof88patientswithCY+/P-from1522patientswithadvancedgastriccanceratmulticenterswereenrolledinthisstudyandwererandomlyallocatedto3groups:surgeryalonegroup,surgeryplusintraperitonealchemotherapy(IPC)group,andsurgeryplusEIPLandIPC(EIPL-IPC)group.MulticenterStudy；RandomizedControlledTrial

日本學(xué)者Kuramoto.M在2009年進(jìn)行了一個多中心及隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究后提出：對于進(jìn)展期胃癌將術(shù)中腹腔內(nèi)灌洗+術(shù)中腹腔內(nèi)化療推薦作為標(biāo)準(zhǔn)性的預(yù)防腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的方法。KuramotoM

，Japan.。AnnSurg.2009Aug;250(2):242-6IHPC治療胃癌文獻(xiàn)的Meta分析

治療組比僅行根治術(shù)者3年生存的概率高1.42倍

3個國家12篇文獻(xiàn)，共2307例，其中治療組991例，對照組1316例根治術(shù)后行IHPC廣醫(yī)腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室

進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期腹腔熱關(guān)注化療可以提高生存率，并不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，臨床應(yīng)用安全有效。手術(shù)安全性及并發(fā)癥灌注次數(shù)多少殘留腫瘤大小化學(xué)性腹膜炎的影響腹腔粘連程度化療藥物的選擇機(jī)體免疫狀態(tài)影響圍手術(shù)期CCCHP的問題12

BR-TRG-I型腹腔熱灌注治療系統(tǒng)（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司）

SFDA檢測報告：控溫精度≤±0.16℃主要技術(shù)參數(shù)：國際先進(jìn)2009年SFDA批準(zhǔn)的三類設(shè)備根治性手術(shù)后以預(yù)防為目的：腹腔內(nèi)化療僅適用于Ⅲ、Ⅳ期(M0)病例(可以完全切除病灶);1僅限于殺死腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞和淋巴結(jié)內(nèi)微轉(zhuǎn)移癌灶(10mm以內(nèi)，分組觀察）；2癌性腹水或腹腔沖洗液癌細(xì)胞陽性者；3大體類型BorrmannⅢ、Ⅳ型者無法根治手術(shù)患者；4我院胃癌應(yīng)用的適應(yīng)證

技術(shù)方法：BR-TRG-I型腹腔熱灌注治療系統(tǒng)，控溫精度≤±0.2℃我院的標(biāo)準(zhǔn)：（１）持續(xù)、恒溫（43±0.2℃）、大容量（3-5L）、化療或不化療（氟尿嘧啶、卡鉑、絲裂霉素等）、時間（1h)

（２）術(shù)中或術(shù)后多次進(jìn)行（1-3次,7天之內(nèi)）建立技術(shù)方法--CCCHP插管水流方向②④①③臨床技術(shù)方法建立：

高溫（43℃）大容量（3-5L）循環(huán)灌注60分鐘我院開展情況No.1自2011年5月開展以來三個月共進(jìn)行113例，其中胃癌73人，結(jié)直腸癌25人，卵巢癌8人，胰腺癌3人，乳腺癌腹腔轉(zhuǎn)移1人，膽管癌1人，腹腔腺癌細(xì)胞并腹水1人（未查清原發(fā)灶）。No.2期胃癌50人共進(jìn)行灌注79人次，7天內(nèi)灌注兩次15人，灌注三次7人。胃癌CCCHP組及單純手術(shù)組資料項(xiàng)目CCCHP組（73例）單純手術(shù)組（100例）病變部位胃竇癌2433胃體癌1826賁門或胃底癌3141TNM分期（術(shù)后）Ⅰ期28Ⅱ期1222ⅢA期1922ⅢB期3135Ⅳ期913手術(shù)方式D26278D3714姑息手術(shù)48組別CEACA724CA199例數(shù)均值（ng/ml）例數(shù)均值（ng/ml）例數(shù)均值（ng/ml）術(shù)前1922.21±8.22562.13±11.613118.35±30.6術(shù)后1714.26±5.52433.86±5.91331.96±4.9P<0.05<0.05<0.05Ⅲ期胃癌CCCHP組術(shù)前增高病人灌注后下降有統(tǒng)計學(xué)意義。CCCHP短期療效分析——腫瘤標(biāo)志物（術(shù)前增高者與術(shù)后比較）CCCHP短期療效分析——脫落細(xì)胞學(xué)檢查灌注前通過鹽水沖洗腹腔瘤床區(qū)域，發(fā)現(xiàn)脫落細(xì)胞學(xué)陽性患者共30例；進(jìn)行CCCHP1-3次后，末次檢查脫落細(xì)胞學(xué)陰性23例；轉(zhuǎn)陰率76.7%。組別例數(shù)腹腔液滲出量均數(shù)（ml）第一天第二天第三天CCCHP組501835331單純手術(shù)組1001458449CCCHP組vs.單純手術(shù)組腹腔液滲出量減少。CCCHP短期療效分析——腹腔液滲出量（

前三天總量）CCCHP副反應(yīng)分析——吻合口瘺組別例數(shù)吻合口瘺發(fā)生數(shù)比率文獻(xiàn)報道CCCHP組506.00%（3）3.1-11%單純手術(shù)組1005.00%（5）P>0.05Ⅲ期胃癌CCCHP組vs.單純手術(shù)組的吻合口瘺發(fā)生率統(tǒng)計學(xué)差異無意義。CCCHP副反應(yīng)分析——高熱（>39℃）組別例數(shù)發(fā)生數(shù)比率CCCHP組50