慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)-前瞻性思考

1慢性乙型肝炎的治療目標(biāo):

前瞻性思考BAR/JAN/2009/SL10DateofPrepJan09治療藥物及相關(guān)重要研究的時(shí)間2*核準(zhǔn)上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.1992IFN被批準(zhǔn)CHB治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,82003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4新藥物和診斷技術(shù)的進(jìn)步:臨床指南的更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9美國(guó)專家組治療指南10APASL11美國(guó)專家組治療指南8美國(guó)專家組治療指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL12各指南推薦的治療終點(diǎn)41.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.2.LiawYF,etal.

HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.AASLD20071APASL20082EASL20093HBeAg(+)

CHB患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換對(duì)IFN未作定義HBeAg血清轉(zhuǎn)換

和/或

HBVDNA轉(zhuǎn)陰HBsAg轉(zhuǎn)陰(“理想終點(diǎn)”)HBeAg血清轉(zhuǎn)換

(“滿意終點(diǎn)”)HBeAg(-)

CHB患者HBsAg轉(zhuǎn)陰HBVDNA轉(zhuǎn)陰和ALT復(fù)常HBsAg轉(zhuǎn)陰(“理想終點(diǎn)”)HBVDNA轉(zhuǎn)陰目前的證據(jù)顯示HBeAg血清轉(zhuǎn)換不應(yīng)是主要的治療終點(diǎn)過(guò)去對(duì)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的重視，是因?yàn)橛^察到HBeAg(+)患者比HBeAg(-)患者，有較高的肝硬化比率1及較快速的病情進(jìn)展2各治療藥物的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，大部分HBeAg(+)患者不會(huì)在短期治療后，達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換。在一年的口服抗病毒療法后，

HBeAg血清轉(zhuǎn)換比率為12–22%。01020204060801003022342127321920HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg血清轉(zhuǎn)換48周72周48周72周患者比率(%)多數(shù)HBeAg(+)患者不能于短期療程中達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為臨床終點(diǎn):

Peg-IFNalfa-2a對(duì)比LVDPeg-IFNalfa-2a180μg/wk(n=271)LVD100mg/daily(n=271)n=72n=55n=87n=52n=91n=57n=81n=59HBeAg(+)(87%亞裔)患者在經(jīng)過(guò)48周治療后，接受另外24周的隨訪HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為臨床終點(diǎn):

ETV對(duì)比LVD02040608010022202118HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg血清轉(zhuǎn)換48周之患者反應(yīng)比率(%)多數(shù)HBeAg(+)患者不能通過(guò)短期治療達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換ETV0.5mg/dayLVD100mg/day治療誘導(dǎo)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的肝炎復(fù)發(fā)亞洲地區(qū)的研究顯示1,2，LVD誘導(dǎo)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后的復(fù)發(fā)率明顯高

于西方國(guó)家3若采用HBeAg血清轉(zhuǎn)換作為臨床終點(diǎn)…研究復(fù)發(fā)率韓國(guó);YoonSK,etal.52.0%(1年)55.7%(2年)臺(tái)灣;LeeCM,etal.45.4%(48周)56.3%(72周)印度;AlexanderG,etal.35.0%(6個(gè)月)大約超過(guò)50%血清轉(zhuǎn)換后的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，

顯示這些患者需要接受長(zhǎng)期治療1,2目前認(rèn)為，HBeAg血清轉(zhuǎn)換

并非最佳的治療終點(diǎn)隨訪期39個(gè)月

(n=298)治療誘導(dǎo)血清轉(zhuǎn)換

n=116自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換

n=182p值A(chǔ)LT緩解

(月數(shù))14.122.50.0370HBeAg(-)肝炎復(fù)發(fā)率:96個(gè)月*44.0%25%0.0460HBeAg逆轉(zhuǎn)率:

48個(gè)月*24.1%11.3%<0.0094*通過(guò)ALT>ULN，并有可測(cè)HBVDNA來(lái)定義治療誘導(dǎo)的血清轉(zhuǎn)換明顯不及自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換有效：HBeAg(-)肝炎復(fù)發(fā)率較高且快血清轉(zhuǎn)換較不持久HBV感染各階段

血清HBVDNA水平的變化Chu

etal.

20021HBeAg血清轉(zhuǎn)換僅HBeAg轉(zhuǎn)陰p值患者數(shù)目3712HBVDNAlog10(copies/mL)(Mean±SEM)病發(fā)時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)陰時(shí)最后隨訪8.12(0.23)5.11(0.26)3.78(0.20)7.68(0.69)4.55(0.55)3.92(0.46)NSNSNSHBeAg血清轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)陰均不代表HBVDNA轉(zhuǎn)陰疾病進(jìn)展與HBeAg狀態(tài)12YuenMF,etal.Gut2005;54:1610–1614.

年齡中位數(shù) Anti-HBe(%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換 35.0 -

所有并發(fā)癥 57.2

73.5

腹水 57.7 68.8

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 60.0 76.7

靜脈曲張 54.3 76.3

腦病變 58.5 65.0

肝細(xì)胞性肝癌 59.0 81.1年齡中位數(shù)及肝硬化并發(fā)癥/肝細(xì)胞性肝癌發(fā)生時(shí)之

HBeAg/anti-HBe

狀態(tài)持續(xù)的低水平病毒血癥會(huì)導(dǎo)致隱伏且持續(xù)的肝臟損傷；

對(duì)于亞洲的慢性乙型肝炎患者，這是并發(fā)癥發(fā)展的最可能途徑。肝硬化并發(fā)癥與肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生情況3,233位華人患者，隨訪期平均46.9個(gè)月BDACE基于現(xiàn)有的證據(jù)，HBsAg轉(zhuǎn)陰是否適用于作為HBV感染緩解的指標(biāo)，HBsAg轉(zhuǎn)陰且復(fù)的最可取終點(diǎn)1臨床實(shí)踐上的治療終點(diǎn)?血清轉(zhuǎn)換至anti-HBs，是顯示肝炎緩解及康HBeAg(-)

患者長(zhǎng)期隨訪期間

之

HBsAg

轉(zhuǎn)陰比率Peg-IFNalfa-2a

n=116Peg-IFNalfa-2a+LVDn=114LVDn=85治療后年數(shù)123123123HBsAg

轉(zhuǎn)陰3%4/1166%7/1168%9/1164%5/1145%6/1148%9/1140%0/850%0/850%0/85HBsAg

轉(zhuǎn)陰+anti-HBs3%3/1164%5/1164%5/1163%3/1142%2/1143%3/1140%0/850%0/850%0/85HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者經(jīng)ETV或LVD

治療后120周內(nèi)之HBsAg轉(zhuǎn)陰率ETV-022研究:709位核苷初治患者接受ETV或LVD治療達(dá)最少

52周最多96周在120周內(nèi)檢測(cè)HBsAg是否轉(zhuǎn)陰(治療期間或其后24周隨訪期間)0123456ETV0.5mgLVD100mg5.1%2.8%120周內(nèi)之HBsAg轉(zhuǎn)陰率(%)18/35410/355口服抗病毒藥物治療期間

HBsAg轉(zhuǎn)陰率偏低報(bào)告指出，在口服抗病毒藥物治療達(dá)一年期間，HBsAg轉(zhuǎn)陰率偏低(<1–3%)1Yuen,etal.：在HBsAg轉(zhuǎn)陰后，HBV復(fù)制及轉(zhuǎn)錄持續(xù)處于低水平2HBsAg血清轉(zhuǎn)換不代表HBV的根除EASL臨床指南200917EASL.JHepatol2009;50:227–242.對(duì)于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治療終點(diǎn)是持久的HBsAg轉(zhuǎn)陰(不論是否伴隨血清轉(zhuǎn)換至anti-HBs)對(duì)于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是令人滿意的終點(diǎn)對(duì)于尚未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg(+)患者、及HBeAg(-)患者，其次的理想終點(diǎn)是HBVDNA持續(xù)處于不可測(cè)水平010302HBVDNA處于不可測(cè)水平(采用最敏感的方法)，是臨床研究及臨床實(shí)踐的共同目標(biāo)01HBV持續(xù)復(fù)制是導(dǎo)致病情進(jìn)展的關(guān)鍵1,202強(qiáng)效的

病毒抑制避免耐藥

+預(yù)防病情進(jìn)展

治療策略的發(fā)展:長(zhǎng)期持久病毒抑制的必要性降低病毒載量至

不可測(cè)水平維持對(duì)病毒復(fù)制的

抑制雙重保護(hù)長(zhǎng)期持久的

病毒抑制CHB最終

治療目標(biāo)1–3“高耐藥基因屏障”

等于“低耐藥”耐藥基因屏障定義為：出現(xiàn)原發(fā)性耐藥所需的突變數(shù)目1,2耐藥的發(fā)生率，與抗病毒藥物的效力及基因屏障有關(guān)采用中度效力、基因屏障低的藥物，較可能會(huì)導(dǎo)致耐藥3預(yù)防耐藥的最佳方法，是采用基因屏障高的藥物進(jìn)行

單藥或聯(lián)合療法4指南對(duì)于抗病毒藥物選擇建議211.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.美國(guó)專家組治療指南20081“可行之下，應(yīng)采用最強(qiáng)效、基因型耐藥最低的核苷(酸)類似物，作為核苷初治患者的起始治療選擇”1APASL2008共識(shí)聲明2“在選擇直接抗病毒藥物作為起始治療時(shí)，除了藥效及價(jià)格因素外，耐藥性更是必須納入考慮的因素”2EASL2009治療指南2“應(yīng)采用最強(qiáng)效、耐藥性表現(xiàn)最佳的藥物，作為第一線的單藥療法。

無(wú)論采用何種藥物，宜維持HBVDNA于不可測(cè)水平(實(shí)時(shí)PCR)”2治療策略從短期向長(zhǎng)期治療的轉(zhuǎn)變221.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.2.YoonSK,etal.Intervirology2005;48:341–349;3.LeeCM,etal.JHepatol2002;37:669–674;4.AlexanderG,etal.BMCGastroenterol2005;5:29.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008.6:1315–1341.6.LiawY-F,etal.Hepatology2008;48(Suppl.1):706A(Abstract894)andposterpresentationatAASLD2008.

7.HadziyannisSJ,etal.

Gastroenterology2006;131:1743–17