肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識(shí) （2024年版）

肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2024年版)專家組在2020年首版基礎(chǔ)上，匯總了蛋白質(zhì)、核酸等分子標(biāo)志物在肝膽腫成《肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2024年版)》。本共識(shí)旨在進(jìn)一步一、方法學(xué)本共識(shí)采用證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦意見分級(jí)制定和評(píng)價(jià)(gradingofrecommendations,assessment,developmentandevaluation,GRADE)系統(tǒng)作為方法學(xué)，該方法學(xué)也是目前使用最廣泛的證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦意見分級(jí)系統(tǒng)[1]?；贕RADE系統(tǒng)，對(duì)于相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量分為高、中、低和極低4個(gè)等級(jí)和3個(gè)推薦強(qiáng)度[強(qiáng)推薦(A級(jí))、中等推薦(B級(jí))和弱推薦(C級(jí))]。同時(shí)針對(duì)作為結(jié)果[2]。此外，本共識(shí)針對(duì)專家關(guān)于臨床實(shí)踐的偏好進(jìn)行了補(bǔ)充調(diào)研，診療指南(2024年版)》、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)《原發(fā)性肝癌診療指南2022》、CSCO《膽道惡性腫瘤診療指南2023》[3-5]。1.異檸檬酸脫氫酶1/2基因(isocitratedehydrogenase,IDH1/2):IDH1/2突變?cè)贗CC中的發(fā)生頻率約為10%～23%[6],IDH基因突變與ICC患者預(yù)administration,FDA)于2021年批準(zhǔn)艾伏尼布用于攜帶IDH1突變的既往治療期(medianprogression-freesurvival,mPFS)顯著改善(2.7個(gè)月與1.4個(gè)組展現(xiàn)出良好的生存獲益[8-9]。[10]。11%～45%的膽管癌患者中可檢測(cè)到FGFR2基因融合[11]。FIGHT202緩解率(objectiveresponserate,ORR)為35.5%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)為82.2%,mOS為21.1個(gè)月[12]。其他FGFR抑制劑如Fut約為5%[16]。ROAR研究中，43例BTC患者攜帶BRAFV600E突變，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療ORR為51%,mPFS為9個(gè)月，mOS為14個(gè)月[16-17]。Subp合曲美替尼治療，ORR為38%,總生存期(PFS)為11.4個(gè)月。其中4例CCA患者中有3例表現(xiàn)出部分緩解(partialresponse,PR)(PFS分別為12.8、9.1、29.4個(gè)月)[18]?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用4.人表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,展[19]。 (0/7),ECC29%(2/7),GBC31%(5/16)和壺腹癌40%(2/5)[21],產(chǎn)生1+或2+但FISH陰性)患者的ORR、DCR、mPFS和mOS分別為12.5%、75.0%、3.9個(gè)月和8.9個(gè)月[22]。澤尼達(dá)妥單抗是一個(gè)可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)H者的ORR達(dá)41.3%,DCR為68.8%,中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.9個(gè)月，mPFS為5.5珠單抗(證據(jù)級(jí)別：2,推薦等級(jí)：C),或者澤尼達(dá)妥單抗(證據(jù)級(jí)別：2,推ET融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，其中包括2例CCA患者，整體人群ORR為43.9%,中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.5個(gè)月，mPFS為13.2個(gè)月[26]?；诖隧?xiàng)研究，2022年瘤患者，其中包括4例CCA,整體人群ORR達(dá)到57%[27]。RET融合陽(yáng)性的無法切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者，建議塞普替尼(證據(jù)級(jí)別：3,推占4%(2例),陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，其中膽管癌占2%(1例),mPFS達(dá)11.2個(gè)月，7%(4/54)的種中ORR可達(dá)57%～75%[29-30],建議NTRK基因融合陽(yáng)性的HCC患者的后續(xù)為0.2%,其中GBC中發(fā)生率最高為0.5%(3/580)[31]。澤妥珠單抗是一種H床研究結(jié)果顯示，在71例可評(píng)估患者中，整體ORR為34%,其中3例膽管癌有1例達(dá)PR,且僅在<5%患者中發(fā)現(xiàn)3級(jí)及以上不良事件[32]。目前已獲得FDA3]。KRAS基因變異在CCA中發(fā)生率約為10%～30%[34],G12D是最常見突變據(jù)和證據(jù)，可積極參與相關(guān)的臨床試驗(yàn)(如索托拉西布)(證據(jù)級(jí)別：3,推薦取得良好療效(PR達(dá)9個(gè)月)[38]。一項(xiàng)入組了926例中國(guó)BTC患者的大型類型(2.6%),而且其中1例MET擴(kuò)增的患者一線使用克唑替尼治療后CR[39]。后使用克唑替尼治療，1個(gè)月即觀察到腫瘤縮小并持續(xù)緩解1年多[40]。NT/βcatenin信號(hào)通路突變(45%),并且表現(xiàn)為相互獨(dú)立的分子亞型[41]。常見于晚期CCA,且相較KRAS單突變患者免疫治療響應(yīng)更好[44]。目前國(guó)內(nèi)種新穎的治療策略[47]。其他多種PI3K抑制劑，包括Buparlisib、Taselis抑制劑(PARPi)敏感[49]。一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示攜帶BRCA1/2突變的患者 (7例ICC,1例HCC),在多種治療失敗后用PARPi奧拉帕利治療，3例患者達(dá)到PR,2例患者疾病穩(wěn)定(stabledisease,SD)達(dá)3～5個(gè)月[48]。Golan等[50]發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA致病變異(體系或胚系)的CCA患者無論是一線還是后RR基因特別是BRAC1、BRCA2基因致病/疑似致病突變，可嘗試PARPi治療(證患者后線治療0S為10.6個(gè)月，PFS為4.1個(gè)月，ORR為16.7%[58]。度95%)。期)、侖伐替尼+特瑞普利單抗(Ⅱ期)聯(lián)合GEMOX等均是可供選擇的方案。在中的應(yīng)用價(jià)值(表1)。量mPFS2.7個(gè)月，mOS10.3個(gè)月佩米替尼121107ORR35.5%,DCR82%,mOS21.1個(gè)月ORR42%,mPFS9.0個(gè)月，mOS21.7個(gè)月帕托珠單抗+曲妥珠單抗?jié)赡徇_(dá)妥單抗1241ORR51%,mPFS9個(gè)月，mOS14個(gè)月ORR23%,mPFS4個(gè)月，mOS10.9個(gè)月ORR36.4%,mPFS5.1個(gè)月，mOS7.1個(gè)月ORR41.3%,mPFS5.5個(gè)月恩曲替尼0澤妥珠單抗102索托拉西布、MRTX1133、3臨床試驗(yàn)進(jìn)行中卡博替尼13811PR達(dá)9個(gè)月(HCC)奧拉帕利I?5183PR,2SD達(dá)3~5個(gè)月1.PD-L1與免疫治療：PD-L1常見于腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面，具有誘導(dǎo)免疫逃逸的功能。在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多種實(shí)體瘤中，PD-L1表達(dá)水平可作為免疫治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，具有伴隨診斷和補(bǔ)充診斷的價(jià)值[59-61]。但PD-L1表達(dá)在HCC和BTC的研究數(shù)據(jù)相對(duì)有限，且不同研究中與PD-1/PD-L1治療療效的相關(guān)性仍然存在爭(zhēng)議。在BTC中，一項(xiàng)研究結(jié)果提示PD-L1表達(dá)可作為帕博利珠單抗治療晚期BTC的潛在預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，PD-L1高表達(dá)組[腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)的比例(tumor-positivescore,TPS)≥50%]相對(duì)于低表達(dá)組(TPS1%～49%),接受帕博利珠單抗治療后ORR和DCR更高[62]。在卡瑞利珠單抗聯(lián)合GEMOX治療晚期BTC患者的單臂II期臨床試驗(yàn)中，PD-L1TPS≥1%的患者ORR為80%,而PD-L1TPS<1%的患者ORR為53.8% [63]。在HCC中，一些研究提示PD-L1腫瘤細(xì)胞≥1%的患者與免疫治療更優(yōu)的0S(CheckMate040[64]、IMbrave150[65])具有相關(guān)性，而在另一些研究TC免疫治療生物標(biāo)志物的研究中，125例(71%)患者檢測(cè)出腫瘤PD-L1陽(yáng)性，只有2例(1%)提示為MSI-H且表現(xiàn)出PD-L1低表達(dá)，其中1例接受帕博利珠單3%(n=22),ORR為40.9%[69]。NCCN指南中指出，對(duì)于不可切除和轉(zhuǎn)移性CNCCN指南均推薦了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療(2B類)。在多塔利單抗隊(duì)列患者ORR為38.7%,其中2例HCC患者，1例PR,1例PD[71]。NCCN指南離DNA(circulatingfreeDNA,cfDNA)MSI準(zhǔn)確檢測(cè)了87%(71/82)的組織MSI-H和99.5%的組織微衛(wèi)星穩(wěn)定(863/867),總體準(zhǔn)確性為98.4%(934/949),陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為95%(71/75)。cfDNAMSI與組織PCR和NGS的一致性明顯高于IHL02:2023(等同采用ISO15189:2022)認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行(專家共識(shí)度1抗(證據(jù)級(jí)別：2,推薦等級(jí)：A),二線治療時(shí)亦可考慮多塔利單抗(證據(jù)級(jí)HCC中的發(fā)生率約為2%[74-76]。在 晚期實(shí)體腫瘤可能從PD-1抑制劑中獲益[77]。而在BTC研究中，接受免疫檢8)[78]。NCCN指南和CSCO指南推薦晚期不可手術(shù)的B珠單抗)。目前晚期BTC和HCC中評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)相關(guān)TMB別：2,推薦等級(jí)：B),二線治療可考慮帕博利珠單抗(證據(jù)級(jí)別：2,推薦等級(jí)：B)。TMB-H的無法切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者，一線/二線系統(tǒng)治療時(shí)，建議考慮納武利尤單抗+伊匹木單抗(證據(jù)級(jí)別：2,推薦等級(jí)：B)。ISH檢測(cè)FGFR2,RET,NTRK,NRG1融合/重排，一代測(cè)序可用于IDH1/2,BRAF檢測(cè)(專家共識(shí)度100%)。四、肝膽腫瘤的潛在新型分子標(biāo)志物所有新型分子標(biāo)志物的檢測(cè)，僅為HCC和BTC的預(yù)后判斷、靶向和/或免疫治療提供臨床參考。由于肝膽腫瘤基因異質(zhì)性、個(gè)體差異性、免疫微環(huán)境等多種影響因素存在，迫切需要開展多中心、大規(guī)模臨床研究，以明確以下分子標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值(表2)。表2臨床試驗(yàn)中HCC及BTC免疫治療相關(guān)分IMbrave150阿替利珠PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)比低表達(dá)組(1%~ORR23%比6%,P=0.004DCR78%比35%,P=0.019ORR80%(4/5)比53.8%(14/26)ORR28%比12%與PFS和OS無相關(guān)性PD-L1TC或IC≥1%比TC或IC<1%與OS相關(guān)HR=0.52(0.32~0.87)與PFS(HR=0.65(0.41~1.03)和ORR(HR=2.69(1.00-7.20)無相關(guān)性PD-L1CPS>1與患者緩解率(P=0.021)和PFS更優(yōu)(P=0.026)相關(guān)PD-L1TPS≥1%與患者緩解率(P=0.088)和PFS(P=0.096)更優(yōu)無顯著相關(guān)3.微小RNA(microRNAs,miRNA):miRNA是由21～25個(gè)核苷酸構(gòu)成的非編信號(hào)通路，且在體外和體內(nèi)促進(jìn)ICC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[83]。目前一些Wnt/β-cate進(jìn)展[84]。型、荒漠型[85]。2019年的研究報(bào)道通過多組學(xué)分析將HCC分為了3個(gè)亞型：免疫活性、免疫缺陷以及免疫抑制型[86]。[1]GordonGuyatt,AndrewDs:1.introduction-GRADEevidencbles[J].JClinEpidemiol,2011,64(4):383-394.DOI:10.1016/i.2010.04.026.ies[J].NursRes,2018,67(5):404-410.DOI:10.1097/NNR.0000000000000[6]RazumilavaN,GoresGJ(9935):2168-2179.DOI:10.1016/S0140-6736(13)61903-0.[7]JiaoYC,PawlikTM,AndersRA,etpaticcholangiocarcinomas[J].NatGenet,2013,45(12):147tant,chemotherapy-refractorycholangiocarcinoma(ClarIentre,randomised,doubLancetOncol,2020,21(6):796-807.DOI:10.1016/S1470-2045(20)30157-cacyresultsofivosidenibforpatientswithadvancedcholangiocarcinomawithIDH1mutati[J].JAMAOncol,2021,7(11):1669-1677.DOI:10.1016/S1470-2045(20)301fnext-generationsequencingforclinicalmanagement[J[18]SalamaAKS,LiSL,MacraeERDOI:10.1200/JC0.20.00762.[19]YardenY,PinesG.TheERBBtssystemsbiology[J].NatRevCancer,2012,12(8):553-563.DOI:10.1038/nrc3309.[20]GaldyS,LamarcaAiarytractmalignancies;systematicreviewandmetialtherapeutictarget?[J].CancerMe[21]JavleM,BoradrHER2-positive,metastaticbiliacentre,open-label,phase2a,multiplebasketstudy[J].LancetOncol,2021,22(9):1290-1300.DOI:10.1016/S1470-2045(21)00336-3.iliarytractcancer:HERBtrial[J].FutureOncol,202[23]WeisserNE,SanchesM,Escobar-CabreraE,etal.Ananti-HER28/s41467-023-37029-3.[24]HardingJJ,FanJ,OhDY,etunresectable,locallyadvancedormetastaticbiliarytractcancer(Hncol,2023,24(7):772-782.DOI:10.1016/S1470-2045(23)00242-5.NatRevCancer,2014,14(3):173-186.DOI:10.1038/nrc3680.[26]SubbiahV,WolfJ,KondaB,etal.Tumour-agnosticsafetyofselpercatinibinpatientswithRETfusion-positivemoursotherthanlungorthyroidtumours(LIBRETTO-open-label,baskettrial[J].LanceOI:10.1016/s1470-2045(22)00541-1.phase1/2ARROWtrial[J].NatMed,2022,28(8):1640-16[28]0'HaireS,FranchiniF,KangYJ,etal.SystematicreviewofNTRK1/2/3fusionprevalencepan-cancerandacrosssolidtRep,2023,13(1):4116.DOI:10.1038/s41598-023-31055-3.DOI:10.1038/s41571-018-0113-0.withadvancedormetastaticNTRKfusion-positivesolidtumours:inte(2):271-282.DOI:10.1016/s1470-2045(19)30691-6.[31]JonnaS,FeldmanRA,SwensenJ,etal.Detectionsionsinsolidtumo0I:10.1158/1078-0432.Ccr-19-0160.[32]SchramAM,GotoK,KimDW,e1):105.DOI:10.1200/JC0.2022.417,169(7):1327-1341.e23.DOI:10.1016/j.ce[34]LamarcaA,BarriusoJ,McNamaraMG,etal.Moleculaerapies:readyfor"primetime"inbiliarytractcancer[J].JHe2020,73(1):170-185.DOI:10.1016/j.jhep.2ntupdatesandfuturedirectionsintheeraofprecisionmedi 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