兒童哮喘表型和治療

兒童哮喘表型和治療目錄哮喘得定義與表型喘息/哮喘分型得重要性與依據(jù)基于表型得治療策略病毒誘發(fā)哮喘運動誘發(fā)哮喘哮喘得定義哮喘就是一種復(fù)雜得慢性氣道炎癥性(病理特點)疾病,具有可逆性氣流受限(病理生理特征)與反復(fù)發(fā)作性(臨床特征)GlobalInitiativeforAsthma、GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2009(update)FajtM,PetrovA、Asthmaphenotypesinadultsandclinicalimplications、ExpertRevRespirMed、2009Dec;3(6):607-25哮喘表型哮喘得氣道炎癥、病理、病理生理及臨床上有多種表現(xiàn)形式,發(fā)病機制復(fù)雜多樣,具有明顯得異質(zhì)性在試圖描述這些不同機制得過程中命名了哮喘表型“表型”就是指生物體得可觀察特征,就是基因型與環(huán)境因素相互作用得結(jié)果哮喘表型就是基因與環(huán)境因素相互作用下所表現(xiàn)得臨床特點目錄哮喘得定義與表型喘息/哮喘分型得重要性與依據(jù)基于表型得治療策略病毒誘發(fā)哮喘運動誘發(fā)哮喘哮喘表型已受到普遍關(guān)注年相關(guān)論文數(shù)SpycherBD,etal、ClinExpAllergy,2010;40:1130喘息/哮喘表型得重要性

有助于更好得認(rèn)識哮喘異質(zhì)性得本質(zhì)如果不能清楚得區(qū)分哮喘得不同得表型,哮喘就達(dá)不到最優(yōu)得臨床有效控制有助于制定個體化得治療方案,改善哮喘患者得預(yù)后

HandoyoSteve;RosenwasserLannyJ、Asthmaphenotypes、Currentallergyandasthmareports2009;9(6):439-45GlobalInitiativeforAsthma、GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2009(update)喘息/哮喘分型得主要依據(jù)

觸發(fā)因素長期預(yù)后特應(yīng)性嚴(yán)重度SpycherBD,etal、ClinExpAllergy,2010;40:11309指南推薦得喘息/哮喘分型依據(jù)上述分型依據(jù),PRACTALL將喘息/哮喘分為以下類型:Transientwheeze早期暫時性喘息

3歲前發(fā)生并停止發(fā)作,常與早產(chǎn)及父母吸煙有關(guān)。Persistentwheeze持續(xù)喘息

3歲前起病,持續(xù)至6歲以后,常與病毒感染(RSV或其它病毒)有關(guān)。Late-onsetwheeze遲發(fā)性喘息(哮喘)

3歲后開始喘息。(接下)AdaptedfromBacharierLB,etal、Allergy、2008;63(1):5–34、AdaptedfromBacharierLB,etal、Allergy、2008;63(1):5–34、

>2歲患兒在發(fā)作間期就是否完全緩解就是就是否感冒就是否就是最常見得加重因素？否運動就是否就是最常見得加重因素？否患兒就是否有臨床相關(guān)得過敏性致敏？病毒誘發(fā)得哮喘*運動誘發(fā)得哮喘*過敏原誘發(fā)得哮喘原因未明得哮喘*#就是就是就是否每種表型均應(yīng)評價嚴(yán)重程度;表型之間常常有重疊*兒童很可能也存在過敏;#不同得病原學(xué),包括刺激性暴露以及尚未證實得過敏原2歲以上兒童哮喘表型(接上)目錄哮喘得定義與表型喘息/哮喘分型得重要性與依據(jù)基于表型得治療策略病毒誘發(fā)哮喘運動誘發(fā)哮喘大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜13治療原則去除病因,避免觸發(fā)因素選擇合適得控制藥物控制急性發(fā)作健康教育0~2歲兒童得藥物控制治療

如果在過去6個月中發(fā)生3次以上可逆性支氣管阻塞,應(yīng)考慮哮喘得診斷間斷給予β2激動劑就是首選治療(美國為霧化吸入制劑,歐洲為口服制劑),雖然尚存爭議霧化或吸入[定量吸入器(MDI)與儲霧罐]糖皮質(zhì)激素可作為持續(xù)性哮喘得日常控制藥物,尤其就是重癥或需要頻繁口服糖皮質(zhì)激素治療得患者如有過敏證據(jù)則可放寬使用ICS得標(biāo)準(zhǔn),ICS可作為一線治療藥物對急性與頻繁復(fù)發(fā)得支氣管阻塞性發(fā)作,應(yīng)考慮口服糖皮質(zhì)激素(如強地松1～2mg/kg)3～5天已證實LTRA可減少2～5歲以及2歲兒童得哮喘發(fā)作次數(shù)應(yīng)當(dāng)采用LTRA做為病毒誘發(fā)哮喘得日?？刂扑幬?長期或短期治療)AdaptedfromBacharierLB,etal、Allergy、2008;63(1):5–34、適時降階梯治療ICS(200ugBDP等效劑量)或LTRA*(根據(jù)年齡調(diào)整劑量)上調(diào)ICS劑量(400ugBDP等效劑量)或在LTRA基礎(chǔ)上加用ICS控制不佳***上調(diào)ICS劑量(800ugBDP等效劑量)或在ICS基礎(chǔ)上加用LTRA或加用LABA控制不佳***控制不佳**考慮其他治療選擇：茶堿或口服糖皮質(zhì)激素循序漸進(jìn)，控制病情適時降階梯治療>2歲兒童得藥物控制治療*如果患者同時有鼻炎,LTRA尤其有效;**核查依從性、避免過敏原、再次對診斷進(jìn)行評估***核查依從性、考慮專家會診;ICS:吸入性糖皮質(zhì)激素;BDP:二丙酸倍氯米松;LTRA:白三烯受體拮抗劑;LABA:長效β2激動劑Phenotype-BasedApproaches基于哮喘表型得治療就是最佳解決方案!Personalizingchildhoodasthmamanagement:吸入型糖皮質(zhì)激素在哮喘中治療持續(xù)哮喘得一線藥可明顯減少頻度與嚴(yán)重度如病人控制不佳,應(yīng)作為起始維持治療(200ugBDP或等價藥)特應(yīng)性與肺功能差者ICS反應(yīng)較好如低劑量1-2個月仍控制不佳,應(yīng)首先尋找原因,如需要可加大劑量或加LTRA或LABA年長兒ICS得作用隨用藥停止而消失新證據(jù)不支持學(xué)齡前兒童ICS停藥后可改變疾病進(jìn)程AdaptedfromBacharierLB,etal、Allergy、2008;63(1):5–34、白三烯受體拮抗劑在哮喘中得治療持續(xù)哮喘得一線藥運動性哮喘得首選用藥證據(jù)支持其作為輕度哮喘兒童得初始控制用藥年幼(<10歲)及高水平尿白三烯者預(yù)示反應(yīng)較好無法或不愿用ICS者用藥LTRA與ICS得聯(lián)合治療有效用于病毒誘發(fā)性喘息,可減少2-5歲年幼兒惡化頻度年幼到6月齡得兒童有效AdaptedfromBacharierLB,etal、Allergy、2008;63(1):5–34、目錄哮喘得定義與表型喘息/哮喘分型得重要性與依據(jù)基于表型得治療策略病毒誘發(fā)哮喘運動誘發(fā)哮喘呼吸道病毒感染與兒童哮喘臨床與流行病學(xué)觀察資料顯示,多達(dá)85%得兒童哮喘急性加重病例與病毒感染有關(guān)(Johnstonetal、BMJ1995)未檢測到病毒病毒檢測陽性檢測到得病毒中2/3為鼻病毒(ReviewedinContoli,Johnston,PapietalClinExpAllergy2005)與兒童病毒誘發(fā)哮喘有關(guān)得病毒普通感冒最常見得呼吸道病毒感染由RV、冠狀病毒、RSV、其她病毒引起由下列病毒引起得下呼吸道病毒感染流感病毒A\B\CPIV腺病毒麻疹病毒水痘帶狀皰疹病毒宿主年齡不同,報告得病毒流行病學(xué)與病毒誘發(fā)得哮喘加重譜有所不同PeterWetal、JAllergyClinImmunol;2004:114(2):239-247PeterWetal、JAllergyClinImmunol;2004:114(2):239-247不同年齡喘息患者得病毒檢測陽性率RSV流感病毒A或B鼻病毒其她病毒96%88%70%68%50%年齡<6個月6-12個月1-2歲3-9歲10-18歲患者例數(shù)2425303420≥2種病毒46%28%17%0%0%病毒檢測陽性得患者比例%呼吸道病毒感染與哮喘Jae-WonOh、AllergologyInternational、2006;55:369-372呼吸道病毒得致病機制JohnS、Tregoning,JurgenSchwarze,2010,23(1):74-98吸入激素對兒童間歇性病毒性喘息得療效

(Cochranereview)研究目得與入選標(biāo)準(zhǔn)鑒定間斷性或每日給予激素治療對兒童間歇性病毒性喘息就是否有療效(發(fā)作頻率,嚴(yán)重度,持續(xù)時間等)入選標(biāo)準(zhǔn):-RCT研究-17歲以下

-間歇性病毒性喘息

-輕微得或無下呼吸道癥狀TheCochraneLibrary2009,Issue1研究設(shè)計5個隨機、安慰劑對照研究,3個為高劑量研究(學(xué)齡前),2個為低劑量研究(學(xué)齡前、7-9歲)入組對象:輕度間歇性病毒性喘息,大多數(shù)兒童不需要或很少使用口服激素,很少住院治療方案:

-高劑量緩解:1、6-2、25mgperday

-低劑量維持:400microgramsperdayTheCochraneLibrary2009,Issue1研究終點主要終點指標(biāo)

-發(fā)作時就是否需口服激素次要終點指標(biāo)

-嚴(yán)重度

-發(fā)作頻率

-持續(xù)時間

-父母偏愛得治療方案TheCochraneLibrary2009,Issue1研究結(jié)果低劑量ICS維持治療沒有證據(jù)顯示每日低劑量ICS維持治療能減少喘息發(fā)作時口服激素使用與住院次數(shù)癥狀嚴(yán)重程度未得到改善;但在7-9歲得兒童中,激素治療6個月以后,肺功能有改善,但這種改善并沒有體現(xiàn)在可記錄得臨床表現(xiàn)中喘息發(fā)作時,安慰機組與激素組在PEF得減少上沒有差別TheCochraneLibrary2009,Issue1研究結(jié)果高劑量ICS間歇治療高劑量ICS間歇治療對5歲以下間歇性病毒性喘息有一定得臨床獲益,口服激素得使用減少33%急診訪視與住院次數(shù)沒有受影響喘息發(fā)作時父母更偏向于高劑量ICS治療TheCochraneLibrary2009,Issue1結(jié)論高劑量ICS對兒童輕度間歇性病毒性喘息有一定得效果沒有證據(jù)支持低劑量ICS維持治療用于兒童輕度間歇性病毒性喘息得預(yù)防與管理TheCochraneLibrary2009,Issue1孟魯司特在預(yù)防2-5歲兒童哮喘中得作用

(PREVIAstudy)研究目得觀察孟魯司特對2-5歲間歇性哮喘患兒病毒誘發(fā)哮喘急性發(fā)作得預(yù)防作用BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322、安慰劑導(dǎo)入期安慰劑孟魯司特鈉4mg(或根據(jù)年齡給予5mg)aI期

II期周48訪問次數(shù)7836123456241680–2–3篩選a在研究過程中,如果病人年齡達(dá)到6歲,治療方案調(diào)整為服用5毫克咀嚼片。

BisgaardHetal、AmJRespirCritCareMed、2005;171:315–322、幻燈片34研究設(shè)計研究結(jié)果發(fā)作次數(shù)/年P(guān)≤0、001BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322、與安慰劑相比,孟魯司特顯著降低急性發(fā)作得發(fā)生率達(dá)32%(p0、001)研究結(jié)果孟魯司特顯著減少總激素得使用療程達(dá)31、6%(p=0、024);吸入激素得使用減少達(dá)39、8%(p=0、027)激素使用療程/年BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322、p=0、024p=0、027結(jié)論對于2-5歲間歇性哮喘患兒,經(jīng)孟魯司特治療12個月后:顯著減少哮喘急性發(fā)作率32%(P0、001)與吸入糖皮質(zhì)激素得療程40%(P=0、027)減少了需要口服類固醇療程得次數(shù)、增加了無哮喘天數(shù)得百分比不影響哮喘急性發(fā)作得平均持續(xù)時間或嚴(yán)重程度藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率(??5％)與安慰劑(4、1%)相當(dāng)。BisgaardHetalAmJRespirCritCareMed2005;171:315–322、孟魯司特對嬰幼兒哮喘肺功能與FeNO得作用研究目得及對象隨機、雙盲、安慰劑對照研究觀察孟魯司特對嬰幼兒哮喘得療效入組對象:

-24名10-26月得嬰幼兒哮喘患者

-反復(fù)發(fā)作得喘息

-過敏試驗陽性

-FeNO>15ppb

-哮喘家族史Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–294研究設(shè)計篩選期治療期訪問次數(shù)12個月Week0Week4Visit1Visit2安慰劑孟魯司特4mg,每日一次Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–294研究結(jié)果---肺功能經(jīng)過4周治療,孟魯司特組FEV0、5有顯著改善(p=0、038)。Visit1Visit2P值孟魯司特189、0±37、8214、4±44、90、038安慰劑161、0±44、0166、6±36、00、26Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–294研究結(jié)果---FeNOVisit1Visit2P值孟魯司特29、8±10、019、0±8、50、01安慰劑33、4±9、434、5±8、30、25經(jīng)過4周治療,孟魯司特組FeNO有顯著改善(p=0、01)組間相比也有顯著差異(p=0、04)Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–294結(jié)論雖然大多數(shù)針對嬰幼兒反復(fù)喘息得抗哮喘治療未顯示或只顯示很小得抗炎效果,但就是該研究顯示,孟魯司特對特定亞組得嬰幼兒喘息就是有抗炎效果得,如:

-反復(fù)發(fā)作得喘息

-有哮喘家族史

-FeNO水平升高

-過敏試驗陽性Straubetal,EurRespirJ2005;25:289–294目錄哮喘得定義與表型喘息/哮喘分型得重要性與依據(jù)基于表型得治療策略病毒誘發(fā)哮喘運動誘發(fā)哮喘運動——常見誘因多達(dá)80％得哮喘患兒患有運動誘發(fā)性哮喘WoolcockAJ、Asthma、In:Murry,JF,Nadel,JA,eds、TextboolofRespiratoryexercise-inducedbronchoconstrictionin6-to14-year-oldchildrenwithasthma

運動誘發(fā)得支氣管收縮得流行病學(xué):普通人群得發(fā)生率就是5、6-30%(12-15%)哮喘患者70-90%會存在運動誘發(fā)得支氣管收縮過敏得人群中有40%會發(fā)生運動誘發(fā)得支氣管收縮沒有哮喘與過敏得普通人群發(fā)生率就是3-10%運動誘發(fā)哮喘得臨床特點刺激物或冷空氣吸入后咳嗽,喘息,胸痛或胸悶,運動后氣急,癥狀與季節(jié)以及周圍得溫濕度有關(guān)運動時持續(xù)性改變耐力下降或受限溫濕得環(huán)境如游泳可以改善以往有過敏如吸入過敏或藥物過敏,患過風(fēng)疹等運動后肺功能得改變運動誘發(fā)得哮喘(EIA):運動后尤其就是在干冷空氣得條件下導(dǎo)致得氣道阻力短暫髙得現(xiàn)象

EIB與肺功能得基礎(chǔ)值、氣道反應(yīng)性與哮喘得急性發(fā)次數(shù)不相關(guān)氣道水分丟失粘膜脫水[Na+],[Cl-],[Ca2+],[K+]增加滲透性增加各種介質(zhì)釋放氣道平滑肌收縮運動誘發(fā)支氣管收縮

(EIB)AndersonSD,JACI2000發(fā)病機制運動誘發(fā)支氣管收縮氣道得免疫病理學(xué)改變氣道上皮細(xì)胞損傷氣道嗜酸細(xì)胞增加CysLTs表達(dá)增高PGE2產(chǎn)生減少DavisMSetal、MedSciSportsExerc2003;35:608-16BeforeDryAirChallengeAfterDryAirChallenge運動誘發(fā)哮喘患者得嗜酸細(xì)胞嗜酸細(xì)胞與運動誘發(fā)哮喘得嚴(yán)重程度相關(guān)(YoshikawaTetal