第十八章 治療藥物濃度監(jiān)測課件

第十八章治療藥物濃度監(jiān)測第十八章

治療藥物濃度監(jiān)測第十八章治療藥物濃度監(jiān)測KEYPOINTSTherapeuticdrugmonitoringisbymeasuringthelevelofsomedrugsasawaytodeterminethemosteffectivedoseortoavoidtoxicity.Mostdrugsdonotneedtobemonitoredthiswaybecausedoctorcanuseanothertest(likebloodpressure,temperature,orglucose)totellifthedoseisright.Thedrugsthataremonitoredhavesomespecialfeatures:mostofthemworkbestoverasmallrange–belowthisrange,thedrugisnoteffectiveandthepatientbeginshavingsymptomsagain;abovethisrange,thedrughasbadortoxicsideeffects.第十八章治療藥物濃度監(jiān)測MajorObjectives掌握治療藥物監(jiān)測的定義；藥物在體內代謝的過程；血藥濃度的影響因素；TDM的臨床應用；治療藥物監(jiān)測的臨床應用。熟悉房室模型及消除動力學模型；TDM的藥效學與藥動學。

重點TDM的定義、性質；藥物在體內的基本過程及對血藥濃度的影響。TDM常用標本種類，取樣時間確定原則及常用預處理方法。難點房室模型及消除動力學模型，表觀分布容積的概念及意義。TDM的臨床應用及根據TDM結果調整劑量的方法.第十八章治療藥物濃度監(jiān)測BriefContents第一節(jié)概論第二節(jié)藥物代謝動力學基礎及有關參數的應用第三節(jié)治療藥物濃度監(jiān)測的依據與臨床應用第四節(jié)治療藥物監(jiān)測標本及預處理第五節(jié)藥物濃度測定常用技術評價第六節(jié)進行濃度監(jiān)測的主要藥物第十八章治療藥物濃度監(jiān)測治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是自本世紀60年代起，在臨床藥理學、藥代動力學和臨床化學基礎上，結合現代分析檢測技術，形成和發(fā)展的一門應用性邊緣學科。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測第一節(jié)概論一、藥物的體內過程二、血藥濃度與藥物效應第十八章治療藥物濃度監(jiān)測一、藥物的體內過程

l.生物膜對藥物的轉運(1)主動轉運(2)被動轉運2.吸收3.分布4.生物轉化5.排泄二、血藥濃度與藥物效應第十八章治療藥物濃度監(jiān)測

生物膜對藥物的轉運:藥物的體內過程包括吸收（血管內給藥除外）、分布、生物轉化和排泄四過程。在這些過程中涉及細胞膜、細胞內器膜等生物膜對藥物的轉運。從基本結構上講，生物膜均是由鑲嵌有蛋白質的雙層流動態(tài)類脂質分子構成，其間有直徑約0.6nm的小孔。生物膜對藥物的轉運方式根據是否耗能，分主動轉運和被動轉運兩類。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測主動轉運指生物膜可通過其間鑲嵌的某些特異性載體蛋白，消耗能量轉運某些藥物。主動轉運的最大特點是可逆濃度差進行，并在經同一載體轉運的藥物間存在競爭性抑制。在藥物轉運上，主動轉運僅限于極少數本身即為內源性活性物質，或與內源性物質有極相近結構的藥物。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測被動轉運包括所有不消耗能量，僅能順濃度差進行的跨膜轉運。被動轉運包括擴散、濾過和易化擴散三種。由于不能耗能，被動轉運均不能逆濃度差進行。除易化擴散外，亦不存在競爭性抑制。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測吸收是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。血管內給藥不存在吸收。血管外注射給藥時，藥物主要通過毛細血管內皮細胞間隙，以濾過方式迅速進入血液。其吸收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小影響?？诜幬锏奈沾蠖嗤ㄟ^胃、腸道粘膜以被動擴散方式進行。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測分布（distribution）是藥物隨血液循環(huán)輸送至各器官、組織，并通過轉運進入細胞間液、細胞及細胞器內的過程。藥物在體內的分布可達到動態(tài)平衡，但往往并不是均勻（濃度相等）的。只有分布到靶器官、組織或細胞的藥物，才能產生藥理效應。而以被動轉運方式分布的藥物，其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測

生物轉化（biotransformation）是機體對藥物進行的化學轉化、代謝。不能簡單地將生物轉化視為藥理活性的滅活。事實上，有些藥物必須經生物轉化才生成具藥理活性的代謝物。生物轉化總的結果是使藥物極性升高，有利排泄。藥物的生物轉化主要在肝細胞微粒體混合功能氧化酶（肝藥酶）的催化下進行。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測排泄（excretion）是藥物及其代謝物排出體外的過程。消除（elimination）藥物的生物轉化和排泄的統(tǒng)稱。藥物排泄的主要途徑為經腎臟隨尿排出。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測血藥濃度與藥物效應無論是藥物的治療作用還是不良反應，從本質上說，都是通過藥物和靶位上的受體等大分子物質間的相互作用而產生的。這種相互作用符合質量作用定律，因此，藥物效應是否出現及其強弱，取決于靶位的藥物濃度。血液中的藥物在藥物體內過程中起著中心樞紐作用，除直接在靶位局部用藥外，到達上述臟器的藥物均是從血液分布而至。絕大多數藥物，特別是以被動轉運方式分布的藥物，其血藥濃度與靶位藥物濃度的比值則是恒定的。換言之，即藥物效應與血藥濃度間存在著相關性。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測第二節(jié)藥物代謝動力學基礎及有關參數的應用一、藥物代謝動力學模型二、單室模型一級消除動力學三、多劑重復用藥的消除動力學四、非線性動力學消除第十八章治療藥物濃度監(jiān)測一、藥物代謝動力學模型藥物在體內的過程一般包括吸收、分布、生物轉化和排泄。為了定量地研究藥物通過上述過程的變化，首先要建立起研究模型。人們用數學方法模擬藥物在體內吸收、分布和消除的速度過程而建立起來的數學模型稱為藥物動力學模型。常用的有隔室模型、非線性藥物動力學模型、生理藥物動力學模型、藥理藥物動力學模型和統(tǒng)計矩模型等。最常用的是隔室模型和消除動力學模型。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測二、單室模型一級消除動力學（一）單劑靜脈注射（二）恒速靜脈滴注（三）血管外單劑用藥（四）多次用藥。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測三、多劑重復用藥的消除動力學（一）多劑量函數及多劑用藥的藥-時關系表達式

（二）負荷劑量（D）

第十八章治療藥物濃度監(jiān)測四、非線性動力學消除產生非線性動力學消除的主要原因，是體內藥物濃度超過了生物轉化酶系的最大催化能力，故可用描述酶促反應動力學的米氏方程表達非線性動力學消除的速率。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測第三節(jié)治療藥物濃度監(jiān)測的依據與臨床應用一、治療藥物濃度監(jiān)測依據二、治療藥物濃度監(jiān)測的臨床應用

第十八章治療藥物濃度監(jiān)測一、治療藥物濃度監(jiān)測依據出于經濟上的考慮，并非所有治療藥物均要進行TDM。一般認為，對存在下列藥效學、藥動學或其他原因，并且其治療作用、毒性反應呈血藥濃度依賴性，而治療血藥濃度范圍和中毒水平已確定的藥物，并且存在下列藥劑學或藥動力學原因的，應考慮進行TDM。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測（一）藥效學原因⒈安全范圍狹窄，治療指數低一些藥物的治療濃度范圍和最小中毒濃度十分接近.⒉以控制疾病發(fā)作或復發(fā)為目的的用藥⒊不同治療目的需不同血藥濃度⒋藥物過量少數藥物毒性反應表現和該藥用以治療的病癥難以區(qū)分時，必須依賴于血藥濃度檢測幫助確診第十八章治療藥物濃度監(jiān)測（二）藥動學原因⒈治療血藥濃度范圍內存在消除動力學方式轉換⒉首過消除強及生物利用度差異大的藥物⒊存在影響藥物體內過程的病理情況⒋需長期用藥及可能產生藥動學相互作用的聯(lián)合用藥5.當藥物治療無效或未達預期療效時，通過TDM可排除病人是否未按醫(yī)囑用藥，或服用了假冒偽劣藥品，或對該藥產生耐受性所致。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測二、治療藥物濃度監(jiān)測的臨床應用①有效監(jiān)督臨床用藥，制定合理的給藥方案，確定最佳的治療劑量，以提高療效和減少不良反應。②研究與確定常用劑量情況下，不產生療效或出現意外中毒反應的原因。③協(xié)助診斷和處理藥物中毒。包括明確診斷，篩選出中毒藥物；判斷中毒程度并為制定治療方案提供依據；同時可進藥物過量時的臨床藥理學研究。④確定患者是否按照醫(yī)囑服藥，提高用藥依從性。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測第四節(jié)治療藥物監(jiān)測標本及預處理治療藥物監(jiān)測標本：

血清、血漿唾液尿液、CSF第十八章治療藥物濃度監(jiān)測血清、血漿----在藥物的體內過程中，血漿中的藥物（血藥）起了中央樞紐的作用，因此有關藥動學的資料幾乎均是通過對血藥的研究獲取的。另一方面，絕大多數藥物在達到分布平衡后，雖然不是均勻分布，但血藥濃度和靶位藥物濃度成比例，故也和效應間存在量效依存關系。血液是TDM工作中最常使用的標本。許多藥物的對比研究證實血漿和血清中的濃度相等。為避免抗凝劑與藥物間可能發(fā)生的化學反應及對測定過程的干擾，TDM工作中通常以血清為檢測標本。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測唾液----1.唾液可無損傷地采集，為病人樂意接受。2.以反映靶位藥物濃度較總血藥濃度更適合。

(1)由于血漿中未與蛋白質結合的游離藥物，尤其是高脂溶性的游離藥物，以被動擴散的方式進入唾液。

(2)唾液中蛋白量甚少，并且為粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不與藥物結合的蛋白質，因此唾液中的藥物幾乎均以游離態(tài)存在，并和血漿中游離藥物濃度關系密切。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測3.唾液pH的波動將導致與穩(wěn)定的血漿pH間的差值變動，從而改變藥物在兩種體液間產生不穩(wěn)定的解離度和分配比。4.唾液分泌量及成分受機體功能狀態(tài)影響，若處于高分泌狀態(tài)，將產生大量稀薄唾液，一些擴散慢的藥物將難以和血藥達分布平衡。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測尿液、CSF----1.隨著尿液生成過程中的濃縮，尿藥濃度逐漸升高，大多遠遠高出血藥濃度，因此易于測定。2.尿液pH改變對其中的藥物解離度的影響所致被動擴散重吸收的變化。3.尿液pH隨飲食成份、水電解質和酸堿平衡狀態(tài)的改變而變化，可有較唾液pH更大的波動。4.對用作治療泌尿道感染的藥物，及可產生腎小管損害的藥物，檢測尿藥濃度則有其特殊意義。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測取樣時間

1.監(jiān)測、調整用藥方案時：穩(wěn)態(tài)濃度后取樣

2.急性藥物中毒時：立即取樣

3.治療效果觀察時：根據臨床需要第十八章治療藥物濃度監(jiān)測樣品預處理

1.去蛋白：沉淀離心法色譜法超濾法超速離心法

2.提取液-液提取液固提取

3.化學衍生物化學反應光譜法—發(fā)光基團色譜法—顯色基團第十八章治療藥物濃度監(jiān)測去蛋白----TDM常用的血清（漿）、唾液或尿液等都或多或少地含有蛋白質，并對多種測定方法構成干擾，還可造成儀器污染、損害。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測優(yōu)點：最為簡便快捷，并且結合提取的要求，選用合適的酸、堿和有機溶劑，與提取同步進行，故最常選用。缺點：由于藥物和血漿蛋白的結合，大多是通過離子鍵、氫鍵、VanderWaals引力等較弱的作用力形成。當使蛋白質變性沉淀時，這種結合也同時被破壞，釋放出藥物，若需要單獨測定游離藥物濃度時，不能采用此法。本法溫和但較繁雜、耗時，或需要昂貴儀器，難以在臨床常規(guī)檢測中推廣應用。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測液-液提取和液-固提取----為了盡可能選擇性地濃縮待測組分，以提高檢測的靈敏度，并改善檢測方法的特異性，減少干擾，除免疫化學法外，TDM使用的多數檢測方法均需進行提取。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測液-液提取----由于大多數藥物都是有機化合物，并有不少為弱酸、弱堿。它們在pH不同的溶液中，將發(fā)生程度不等的解離。因此，應選用對待測物溶解度高、與所用標本不相混溶也不發(fā)生乳化的有機溶劑，并根據待測物的酸堿性和pKa，酸化或堿化樣本，使待測物盡可能多地以脂溶性高的分子態(tài)存在，從而主要分配到有機溶劑中。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測

液-固提取----又稱固相柱提取，是近年發(fā)展的一種提取方法?？筛鶕郎y物的理化性質選用一合適的常壓短色譜柱，TDM中常用疏水性填料柱。待標本（多經去蛋白處理）通過該柱后，以適當強度的溶劑洗脫，選擇性收集含待測組分的洗脫液部分，即可達到較理想的提取目的。也可用強度不同的溶劑分次洗脫，僅收集洗脫待測組分。本法雖比液-液提取繁瑣，但回收率及提取特異性均高是其優(yōu)點。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測第五節(jié)藥物濃度測定常用技術評價一、光譜法二、色譜法：HPLC三、免疫化學法第十八章治療藥物濃度監(jiān)測一、光譜法用光譜法和色譜法檢測藥物時，可根據待測物的化學結構和檢測方法的要求，通過化學衍生化反應，特異性地引入顯色（可見光分光法）、發(fā)光（紫外、熒光、磷光）基團，提高檢測的靈敏度和特異性。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測多數藥物或代謝物本身在紫外光區(qū)即存在吸收峰，一些藥物或代謝物受激發(fā)后，本身即可發(fā)射熒光；而另外一些藥物還可通過特異的顯色反應用分光法檢測。缺點：存在靈敏度低、特異性差的缺點，特別是易受代謝物干擾。優(yōu)點：但光譜法操作簡便，所需儀器一般臨床實驗室都具備，檢測成本低，便于推廣。對治療血藥濃度水平較高，經適當方法改良光譜法能滿足臨床需要的藥物測定。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測二、色譜法：HPLC色譜法又稱層析法。系通過層析作用，使樣品中理化性質不同的組分得以分離，若再配以適當的檢測器