第七節(jié) 立體效應課件

第七節(jié)立體效應第七節(jié)立體效應7.1旋光異構(gòu)體強效體/優(yōu)映體(eutomer):與受體具有高度親和力或具有高度活性的對映體,親和力/活性-affeu弱效體/劣映體(distomer):affdis對應體效應比(eudismicratio,ER=affeu/affdis)對應體效應指數(shù)(eudismicindex,EI)：兩者作用效能之比的對數(shù)第七節(jié)立體效應藥物的手性中心是與受體結(jié)合的部位手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體旋光異構(gòu)體作用相反旋光異構(gòu)體作用在不同受體立體異構(gòu)體作用在受體的不同亞型手性中心不是與受體結(jié)合的部位對映體有著不同代謝性質(zhì)第七節(jié)立體效應a.藥物的手性中心是與受體結(jié)合的部位

R=H去甲腎上腺素300倍R=H多巴胺

R=CH3腎上腺素50倍R=CH3伊巴寧(麻黃寧)

R=CH(CH3)2異丙腎上腺素50倍交感神經(jīng)興奮:D-(-)>L-(＋)即左旋體>右旋體第七節(jié)立體效應麻黃寧S-(+)-腎上腺素R-(-)-腎上腺素升血壓作用:11/312第七節(jié)立體效應b.手性中心所帶基團阻擋藥物趨近受體乙酰膽堿S-(+)-乙酰-β-甲基-膽堿R-(-)-乙酰-β-甲基-膽堿

1/240親和力參數(shù):7.06.84.1第七節(jié)立體效應抗組胺藥氯苯那敏:右旋體>左旋體第七節(jié)立體效應C旋光異構(gòu)體作用相反

S-(+)-阿樸啡(拮抗)R-(-)-阿樸啡(激動)

多巴胺受體D1/D2第七節(jié)立體效應R-(-)-11-羥基－10－甲基阿樸啡S-(+)-11-羥基－10－甲基阿樸啡

（5-羥色胺5-HT1A受體激動劑）（5-羥色胺5-HT1A受體拮抗劑）第七節(jié)立體效應1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸S-(+)-異構(gòu)體R-(-)-異構(gòu)體誘發(fā)癲癇抑制癲癇第七節(jié)立體效應BAYK8644(+)鈣拮抗劑(-)激動劑第七節(jié)立體效應d.旋光異構(gòu)體作用在不同受體

左嗎南(強效鎮(zhèn)痛，嗎啡的4倍)右甲嗎南(鎮(zhèn)咳,無鎮(zhèn)痛作用)HOHN-CH33N-CHHCH3O第七節(jié)立體效應

(3R,4S)－構(gòu)型(3S,4R)－構(gòu)型擴張血管與降低血壓抗驚厥第七節(jié)立體效應氯胺酮(ketamine)中樞性麻醉藥物-S-(+)R-(-)無麻醉作用,中樞興奮作用第七節(jié)立體效應e.有些立體異構(gòu)體作用在受體的不同亞型

SR－異構(gòu)體主要拮抗α受體，有短暫的降壓作用；RR－異構(gòu)體拮抗β受體，降壓作用的持效較長；RS－異構(gòu)體的作用介于前述兩異構(gòu)體間；SS－異構(gòu)體對α受體和β受體的作用都微弱。臨床應用的是拉貝洛爾4種異構(gòu)體的混合物，是各異構(gòu)體共同作用的結(jié)果。第七節(jié)立體效應多巴酚丁胺(dobutamine)增強心肌收縮力，用于治療心力衰竭左旋體對腎上腺素神經(jīng)α1受體有強大激動作用，對β1與β2受體只有微弱的激動作用；右旋體對β1與β2受體有強大激動作用，對α受體沒有激動作用。多巴酚丁胺增強心肌收縮力正是由于興奮β1受體的結(jié)果第七節(jié)立體效應f.手性中心不是與受體結(jié)合的部位

氯喹左旋體和右旋體抗瘧活性無大區(qū)別甲氟喹(mefloquine)鹵泛群(halofantrine)、思哌羅林(enpiroline)

第七節(jié)立體效應抗組胺藥異丙嗪局麻藥丙胺卡因第七節(jié)立體效應g.對映體有著不同代謝性質(zhì)伯氨喹(Primaquine)：左旋體優(yōu)先代謝，毒性小第七節(jié)立體效應沙利度胺鄰苯二甲酰谷氨酸S：致畸R：無害第七節(jié)立體效應1953－1961非處方的鎮(zhèn)靜安眠藥1965年首次發(fā)現(xiàn)可以改善麻風的結(jié)節(jié)狀紅斑1998年7月FDA批準用于麻風的結(jié)節(jié)狀紅斑治療其抗血管增生作用正被用來治療黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等第七節(jié)立體效應7.2幾何異構(gòu)體己烯雌酚硫霉素四員環(huán)氫反式抗菌作用

順式無第七節(jié)立體效應

Z－舒林酸(抗炎)E－舒林酸(無抗炎活性)第七節(jié)立體效應曲普立啶抗組胺活性E/Z=2000第七節(jié)立體效應氯丙硫蒽E抗組胺藥Z抗精神病藥,與多巴胺能部分較好重疊第七節(jié)立體效應順鉑(cisplatin)的作用原理第七節(jié)立體效應5αA/B反式(膽甾醇)5βA/B順式(糞甾醇)第七節(jié)立體效應Trans:H2受體Gauche:H1受體第七節(jié)立體效應藥效基團藥效基團(pharmacophore):作用在同一受體的不同藥物，不論是激動劑還是拮抗劑，往往有著相似的結(jié)構(gòu)部分，可能正是與受體結(jié)合的相同部位。青霉素類頭孢類單環(huán)內(nèi)酰胺類第七節(jié)立體效應多巴胺受體激動劑多巴胺培高利特(pergolide)多巴胺神經(jīng)D1和D2受體

第七節(jié)立體效應第七節(jié)立體效應西咪替丁氨基三氮唑化合物組胺H2受體拮抗劑:消化道潰瘍

第七節(jié)立體效應構(gòu)象對位交叉式鄰位交叉式重疊式去甲腎上腺素:氨基與芳基成對位交叉式的能量最低多巴胺：以鄰位交叉式能量最低結(jié)論：它們盡管結(jié)構(gòu)上只相差一個羥基，但作用于不同受體，因為構(gòu)象不同。第七節(jié)立體效應反式(模擬延伸式)順式(模擬折疊式)反式化合物比順式化合物作用更強第七節(jié)立體效應(-)-阿樸嗎啡(+)布他拉莫(+)異布他拉莫(+)OctoclothepineX射線衍射試驗表明，多巴胺受體激動劑阿樸嗎啡(apomorphine)和拮抗劑布他拉莫(butaclamol)、異布他拉莫和octoclothepin等分子內(nèi)，都有延伸式多巴胺結(jié)構(gòu)存在。這些化合物都是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有剛性。