醫(yī)學教程 《2000 全球癌癥報告》解讀

《2020全球癌癥報告》解讀（完整版）關鍵詞：癌癥；發(fā)?。凰劳?；危險因素；預防摘要近期，世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究署發(fā)布了最新世界癌癥報告，全面闡述了全球的癌癥負擔、癌癥危險因素、癌變的生物學過程和防控措施。本文結合中國目前的癌癥現(xiàn)狀，對該報告中癌癥預防和控制相關要點進行簡要解讀。正文癌癥作為全球第2大死亡原因，其死亡例數(shù)和發(fā)病例數(shù)逐年上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，在未來20年中，全球癌癥例數(shù)可能會增加60%，防控形勢不可松懈[1]。世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究署（WHO/IARC）于2020年發(fā)布了最新版全球癌癥報告，即《2020全球癌癥報告》[2]（以下簡稱《報告》），250余名專家參與制定，內容涉及全球癌癥負擔、癌癥危險因素、癌癥進展的生物學過程和癌癥防控措施，對全球癌癥的預防有重要指導意義。本文就該報告中癌癥預防和控制要點進行解讀。1全球癌癥發(fā)病和死亡情況1.1癌癥的總體發(fā)病和死亡情況《報告》顯示，2018年全球新發(fā)癌癥例數(shù)為1810萬，其中45%發(fā)生在極高人類發(fā)展指數(shù)（humandevelopmentindex，HDI，是衡量預期壽命、教育水平和生活質量的綜合指標）國家，36%發(fā)生在高HDI國家，中、低HDI國家僅為15%和4%（圖1a）。按性別分組后，男性年齡標準化發(fā)病率（ASIR）高于女性，且均隨著HDI的上升而迅速升高。預計到2040年，全球癌癥新發(fā)例數(shù)將超過2700萬，中低HDI國家增幅較大，達到75%和100%。中國為高HDI國家，2015年中國癌癥發(fā)病例數(shù)為393萬，城市發(fā)病例數(shù)（235.2萬）高于農(nóng)村（157.7萬），男性ASIR（206.49/10萬）高于女性（168.45/10萬）[3]。圖12018年不同HDI地區(qū)的癌癥發(fā)病和死亡情況a：癌癥發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)；b：癌癥發(fā)病率和死亡率2018年全球癌癥死亡人數(shù)約955萬人，較2014年增加72萬[1,4]，其中高HDI國家死亡例數(shù)最多，共402萬，主要發(fā)生在中國（290萬）（圖1b）。與ASIR不同，HDI水平不同的地區(qū)，年齡標準化死亡率（ASMR）差異不大?！秷蟾妗窂娬{了癌癥導致的早死（死亡年齡為30～69歲）給人類帶來的負擔。據(jù)估計，2016年全球癌癥導致早死例數(shù)450萬，占癌癥死亡人數(shù)的50%以上。全球134個國家中，包括中國，癌癥為導致早死的第1或第2位疾病。WHO估計，如果在2015～2030年將主要的4種非傳染性疾病（心血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿?。е碌倪^早死亡減少1/3，則全球30～69歲組的平均預期壽命將增加0.64歲，中國該年齡組人群平均預期壽命將增加0.45～0.60歲[5]。1.2常見癌癥的發(fā)病和死亡情況全球最常見癌癥依次為肺癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、胃癌和宮頸癌。與全球癌癥譜不同，根據(jù)2015年中國惡性腫瘤報告[3]，中國最常見的癌癥依次為肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌和食管癌，消化道癌癥多見，這可能與文化、飲食模式、攝入食物營養(yǎng)素低及食品污染相關[6]。肺癌是全球ASIR和ASMR最高的癌癥，新發(fā)病例數(shù)210萬，死亡例數(shù)180萬，男性ASIR和ASMR均高于女性。全球ASIR最高的地區(qū)為北美洲、東亞和歐洲中東部地區(qū)（男性>26.3/10萬，女性>8.7/10萬），非洲最低（男性<12.6/10萬，女性<4.9/10萬）。乳腺癌全球新發(fā)210萬例，其發(fā)病和死亡均為女性癌癥首位。但在中國，乳腺癌為女性癌癥發(fā)病第1位，死亡第5位[3]。全球乳腺癌ASIR最高地區(qū)為北美洲、南美洲南部和澳大利亞（>69.0/10萬），但ASMR最高（>18.5/10萬）的地區(qū)則為低HDI的非洲地區(qū)。結直腸癌新發(fā)例數(shù)為180萬，死亡例數(shù)88萬。澳大利亞、新西蘭、歐洲的結直腸癌ASIR（男性：35～42/10萬，女性：24～32/10萬）是西非、南亞（男性：6～7/10萬，女性：4～6/10萬）等低HDI的5倍。前列腺癌全球2018年新發(fā)病例130萬，死亡病例35.9萬，占男性癌癥死亡的第5位。在極高HDI地區(qū)，如北美、歐洲、澳大利亞和新西蘭，前列腺癌ASIR較高（≥63.3/10萬）。在低收入地區(qū)，撒哈拉沙漠以南的非洲較低（≥19.4/10萬）。胃癌在19世紀中期是較常見的癌癥相關死亡原因，至今胃癌ASIR仍較高，發(fā)病人數(shù)達100萬，死亡人數(shù)達78.3萬，是全球第5位常見癌癥和第3位常見癌癥死亡原因。2018年宮頸癌新發(fā)病例57萬，死亡病例31.1萬，居女性發(fā)病和死亡癌癥原因第4位。在非洲、東南亞地區(qū)，宮頸癌的ASIR和ASMR是北美、澳大利亞、新西蘭、西亞地區(qū)的10倍以上。1.3癌癥的發(fā)病和死亡趨勢地區(qū)不同，性別不同，各癌種的發(fā)病和死亡趨勢不同。從1980年至今，男性肺癌的ASIR和ASMR在大部分高HDI國家處于下降趨勢，而在印度、泰國等中低HDI國家則呈現(xiàn)穩(wěn)定或緩慢上升趨勢。吸煙與肺鱗狀細胞癌（鱗癌）關系最密切[7]，目前肺癌病理類型因全世界吸煙率的改變而有明顯變化。隨著吸煙率的下降，肺鱗癌ASIR下降，而肺腺癌ASIR升高。目前我國男性肺癌仍以鱗癌為主，但也出現(xiàn)鱗癌下降、腺癌上升的趨勢[8]。女性肺癌的ASIR和ASMR在大部分國家呈現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)。我國女性吸煙率低，肺癌病理類型以肺腺癌為主，也呈上升趨勢[9]。從80年代至今，乳腺癌的ASIR在美國、澳大利亞、加拿大先上升后趨于穩(wěn)定，但在日本、中國、印度等國家一直快速上升。乳腺癌的ASMR在大部分高收入國家快速下降，但在中低HDI國家仍快速上升。過去30年，男性和女性結直腸癌的ASIR和ASMR在高HDI國家緩慢下降或變化不大，但在印度、泰國、中國等國家處于上升階段。前列腺癌ASIR在大部分高或極高HDI國家先快速上升，達到高峰后趨于穩(wěn)定，在中國、泰國、日本等國家仍處于快速上升時期。其ASMR在大多數(shù)國家處于下降趨勢。胃癌的ASIR和ASMR在大部分國家均快速下降，但女性胃癌下降趨勢更為緩慢。宮頸癌的ASIR和ASMR在很多高收入國家逐漸下降，并趨于穩(wěn)定。2癌癥的主要危險因素及其相關癌癥負擔癌癥的發(fā)生發(fā)展受多種危險因素的影響，如煙草使用，病原體感染，酒精，紫外線輻射，電離輻射，射頻電磁場的暴露，飲食與營養(yǎng)，體力活動，久坐行為，肥胖，飲食致癌物質，空氣、水、土壤和食物的污染，職業(yè)因素，藥品?！秷蟾妗穼Π┌Y相關危險因素的現(xiàn)狀及其導致的癌癥負擔進行了詳細分析。在此，就癌癥的重要危險因素，如煙草、感染、酒精進行重點解讀。2.1煙草每年煙草導致的癌癥死亡例數(shù)為240萬，煙草使用是全球首要可預防的癌癥危險因素。吸煙可導致至少20種癌癥（表1），乳腺癌和前列腺癌雖未在表格中列出，但已有Meta分析和大規(guī)模的人群研究指出兩者具有相關性[10-11]。盡管煙草的使用可導致多種癌癥，2015年仍有13億煙草產(chǎn)品使用者，全球約1/4男性為每天吸煙者。在中國，2018年男性吸煙率達到50.5%，女性為2.1%，30%～40%的中國男性為每天吸煙者，女性每天吸煙者較低，<0.1%[12]。由于控煙措施的實施，全球疾病負擔研究[13]顯示，1990～2015年，每天吸煙的標準化流行率在男性下降了28%，在女性下降了34%，高收入國家降幅最大。但世界上約80%的吸煙者生活在低收入和中等收入國家，在這些國家，由于人口增長和長期持續(xù)吸煙者的老齡化，煙草使用帶來的疾病負擔正在持續(xù)增加，仍迫切需要加快煙草控制。表1吸煙相關癌癥分類及相對危險度a：1964年吸煙被列為唇癌病因，1971年被列為其它口咽癌病因；b：1964吸煙被列為男性肺癌病因，1968年被列為女性肺癌病因；IARC：國際癌癥研究署2.2感染IARC已公布了11種可導致癌癥的感染性病原體：幽門螺桿菌（HP）、高危型人乳頭狀瘤病毒（HPVs）、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、EB病毒、卡波濟肉瘤相關皰疹病毒（KSHV）、人嗜T-淋巴病毒1型（HTLV-1）、人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）、埃及吸血蟲、泰國肝吸蟲、華支睪吸蟲。每種感染源可導致一種甚至幾種類型癌癥（表2）。據(jù)估計，全球1810萬新發(fā)癌癥中，1/8由感染導致。HP、HPV、HBV和HCV是造成全球感染相關癌癥負擔的主要原因。2018年HP導致的癌癥例數(shù)約81萬，其中42%發(fā)生在中國。幾乎所有宮頸癌由HPV感染導致（約57萬），尤其是HPV16和HPV18感染，可導致70%的宮頸癌。撒哈拉以南的非洲地區(qū)受HPV感染影響最嚴重，60%的感染相關癌癥病例可歸因于HPV。據(jù)估計，全球超過2.6億慢性乙肝病毒攜帶者。2018年HBV慢性感染導致的肝癌約36萬例，占肝癌病例總數(shù)的55%，其中69%HBV相關癌癥發(fā)生在中國。慢性HCV感染導致的癌癥例數(shù)約16萬例，以肝癌為主[14]。表22018年感染導致的癌癥新發(fā)病例a：人類免疫缺陷病毒不直接致癌，由人類免疫缺陷病毒引起的癌癥包括在潛在的因果感染中2.3酒精酒精與多個部位的癌癥有關，如口腔、口咽、喉咽、食管、結腸、直腸、肝、膽管、喉、乳腺（表3）。2016年酒精導致的癌癥死亡例數(shù)為37.6萬人，男性居多，約29.8萬。由于酒精消耗受年齡影響較大，30～34歲酒精引起的癌癥死亡例數(shù)占該年齡段癌癥死亡例數(shù)的13.9%，但80～84歲為2.7%。30～34歲組中酒精導致的癌癥主要為肝癌、乳腺癌、結直腸癌，分別占該年齡段酒精導致的癌癥死亡病例的32.3%、19.4%和18.4%。目前酒精導致的癌癥ASMR處于下降趨勢。2010～2016年，酒精導致的癌癥ASMR從122.4/10萬降低至115/10萬，下降了6.0%。但由于人口基數(shù)的增長、老齡化和經(jīng)濟因素等原因，酒精導致的癌癥死亡例數(shù)從810萬增加至900萬。酒精導致的癌癥目前仍負擔巨大，如不采取有效控制措施，該負擔將會逐年增加。表32016年酒精導致的癌癥死亡病例3常見癌癥的預防措施和效果通過有效的預防控制措施，如改善行為方式、均衡飲食和營養(yǎng)、進行適宜的體力活動、控制體重、接種疫苗、預防性治療、管理中高等遺傳風險人群、篩查、早期診斷、控制致癌物質的暴露等均可降低癌癥的ASIR和ASMR。3.1改善行為方式禁止吸煙和戒煙是降低癌癥ASIR和ASMR最有效的方式，尤其肺癌負擔的降低效果顯著?！禬HO煙草控制框架公約》于2003年起實行，推行MPOWER政策，即M：Monitoring，監(jiān)測煙草使用和預防政策；P：preventingpeoplefromsmoke，保護人們免受煙草煙霧危害；O：offeringhelptoquittobaccouse，提供戒煙幫助；W：warningpeopleabouttheharmsoftobacco，警示煙草危害；E：enforcingbansontobaccoadvertising，promotion，andsponsorship，禁止所有形式的煙草廣告促銷和贊助；R：raisingtaxesontobacco，提高煙草稅。在高HDI國家，該預防政策的有效推行降低了肺癌ASIR和ASMR[15]。2006年該公約在我國正式生效，為我國實施提高煙草稅，加大對煙草廣告、促銷和贊助的監(jiān)管力度，制定地方性控煙法規(guī)，在煙區(qū)積極推進煙草種植替代等措施提供了政策支持和依據(jù)。我國的吸煙率已呈現(xiàn)下降趨勢[12]，但仍處于較高水平，控煙措施仍需進一步推進。3.2均衡飲食和營養(yǎng)、適宜體力活動、控制體重水果、蔬菜、堅果、豆類、天然谷物富含維生素、植物化學物質和膳食纖維，上述成分被認為可以抑制癌變，而紅肉、加工肉、糖、超加工食品如碳酸飲料、炸雞、含糖飲料和酒精飲料等則限制攝入[16]。肥胖與多種癌癥有關，改善久坐行為、進行適宜的體力活動有助于控制體重?！秷蟾妗分赋?，健康的飲食模式和適宜的體力活動不僅需要個人的參與，還需要政府、社會等多方面管理措施的介入。媒體等進行健康飲食和體力活動的宣傳、教育對個人飲食方式的影響有限，但有助于促進對個人行為的改變，政府通過對產(chǎn)品的營養(yǎng)成分進行規(guī)范、提高糖稅等監(jiān)管措施可成功影響飲食模式。3.3接種疫苗感染是導致癌癥的重要危險因素，疫苗接種是降低感染相關癌癥負擔的有效措施。目前已成功研發(fā)了針對HBV和HPV感染的疫苗，2016年全球有185個國家進行HBV疫苗接種，接種人群覆蓋率達到87%。2002年我國將兒童HBV疫苗接種納入國家免疫計劃，為新生兒免費提供疫苗接種，HBsAg攜帶率顯著降低，但農(nóng)村全程接種率低于城市，應對農(nóng)村地區(qū)高危人群進行重點監(jiān)測[17]。HPV疫苗不僅可預防宮頸癌，也可預防一部分肛門、外陰、陰道、陰莖、口咽部癌。截至2018年，全球有85個國家建立了HPV疫苗接種項目，但各個地區(qū)接種率差異較大（14.1%～85.9%）。我國HPV疫苗于2017年上市，目前并未納入醫(yī)保及國家免疫計劃，由于經(jīng)濟、疫苗獲得性和HPV疫苗知曉度低等因素，接種率較低[18-19]。利用媒體擴大對HPV疫苗的宣傳、促進國產(chǎn)HPV疫苗納入醫(yī)保及免疫計劃等行動可進一步提高疫苗的接種率，達到降低我國宮頸癌負擔的目的。3.4篩查、早期診斷有癥狀患者及早就醫(yī)、無癥狀個體進行系統(tǒng)篩查可達到降低癌癥ASIR和ASMR的目的。美國國家肺癌篩查試驗報告指出，低劑量螺旋CT（LDCT）篩查可降低20%的55歲以上吸煙者的肺癌ASMR[20-21]。目前已有針對多種癌癥的篩查措施，肺癌可采用LDCT技術進行篩查，乳腺癌可采用鉬靶X線或查體進行篩查，宮頸癌可采用HPVDNA檢測、細胞學等方法進行篩查（表4）。2005年我國啟動了“農(nóng)村癌癥早診早治項目”，主要針對高危人群進行食管癌、胃癌、肝癌、結直腸癌、肺癌的免費篩查，2012年啟動了“城市癌癥早診早治項目”，主要針對城市高危人群進行肺癌、大腸癌、上消化道癌、乳腺癌和肝癌的免費篩查，覆蓋200多萬人[22]。但由于經(jīng)濟和技術因素的限制，宮頸癌的篩查仍以細胞學方法為主，主觀性較強；食管、胃和結直腸癌的篩查基于有創(chuàng)性的內鏡和腸鏡。對癌癥危險因素和早期癥狀認知的缺乏以及篩查的不適感導致民眾對消化道癌癥篩查的接受度低[23-24]。需進一步深入研究經(jīng)濟、快速、無創(chuàng)的癌癥篩查方法。表4常見的癌癥篩查方法a：僅限高危人群，肺癌和口腔癌高危人群為煙草使用者，肝癌高危人群為慢性肝炎或肝硬化者；b：有限的證據(jù)：VIA：一項“即篩即治”試驗；肉眼觀察：一項未調整的聚類分析；宮頸細胞學：基于有效性的觀察研究；c：定期結合超聲進行篩查3.5預防性治療、管理中高等遺傳風險人群、控制致癌物質的暴露有研究[24]顯示，對于乳腺癌高風險人群，服用抗雌激素藥物可降低30%～70%的發(fā)病風險，長期小劑量服用阿司匹林和非甾體抗炎藥物，可降低1/3結直腸癌的ASIR和ASMR[25]。遺傳因素是癌癥發(fā)生的主要誘因之一，確認個人和家庭的遺傳性癌癥是預防癌癥的重要措施。該部分人群可通過改變生活方式、對遺傳性癌癥進行監(jiān)測、藥物和預防性手術防止癌癥的發(fā)生。減少致癌物質的暴露是癌癥一級預防的重要措施，政府部門可通過立法對致癌物質的暴露量進行消除或劑量限定，并對致癌物質進行監(jiān)測。3.6癌癥的分子靶向治療和免疫治療前景目前癌癥的治療方式主要有手術、放射治療和全身治療，而全身治療又包括化療、靶向治療、激素治療和免疫治療。近年來，隨著藥物研發(fā)技術的進步和臨床研究的推動，以分子靶向治療、免疫治療為代表的抗腫瘤治療藥物日新月異。分子靶向治療以腫瘤細胞的特異性分子為靶點，高效、選擇性地殺傷腫瘤細胞。自20世紀80年代以來，隨著分子生物學技術的蓬勃發(fā)展，分子靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，改變了腫瘤治療的格局，真正實現(xiàn)了個體化精準醫(yī)療。以非小細胞肺癌為例，首先，針對新靶點的藥物不斷出現(xiàn)，在過去10年中，靶向治療從針對表皮生長因子受體（EGFR）、間變淋巴瘤激酶（ALK）靶點逐步擴展到c-ros致癌基因1（ROS1）[26]、肝細胞生長因子受體（c-MET）[25]、神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶（NTRK）[27]、轉染時發(fā)生重排（RET）融合基因[28]、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）[29]、Kirsten鼠肉瘤基因（KRAS）[30]等位點；其次，隨著靶向治療