細(xì)胞衰老與死亡課件

12細(xì)胞衰老與死亡第十二章細(xì)胞的衰老與死亡第一節(jié)細(xì)胞的衰老第二節(jié)細(xì)胞的死亡12細(xì)胞衰老與死亡第一節(jié)細(xì)胞的衰老一、細(xì)胞衰老的得概念與特征衰老aging

生物體在其生命的后期階段所進(jìn)行的全身性的、多方面的、十分復(fù)雜的、循序漸進(jìn)的退化。生物體在其生命過程中生長發(fā)育到成熟后，隨著年齡的增長，形態(tài)結(jié)構(gòu)何生理機(jī)能方面出現(xiàn)一系列慢性的、進(jìn)行性的、退化性變化。一般意義通常意義12細(xì)胞衰老與死亡細(xì)胞的衰老肌體的衰老兩個(gè)不同的概念，兩個(gè)密切相關(guān)的過程正常細(xì)胞分裂的次數(shù)有限40-60代細(xì)胞至少是培養(yǎng)的細(xì)胞不是不死的，而是有一定的壽命。增殖能力不是無限的，而是有一定界限的。著名的齪界限12細(xì)胞衰老與死亡Hayflick還發(fā)現(xiàn)：①動(dòng)物細(xì)胞在體外可以傳代的次數(shù)與五中的壽命有關(guān)②體外培養(yǎng)的細(xì)胞傳代次數(shù)與細(xì)胞來來源個(gè)體的年齡成反比動(dòng)物壽命細(xì)胞傳代壽命鼠3年10-30代龜200年140代成人成纖維細(xì)胞10-30代胎兒成纖維細(xì)胞20-40代反映了個(gè)體細(xì)胞在體內(nèi)的衰老狀況12細(xì)胞衰老與死亡IIIIII12細(xì)胞衰老與死亡衰老的特征1、細(xì)胞內(nèi)水分減少——細(xì)胞脫水收縮，體積變小1）細(xì)胞膜上的微絨毛數(shù)目增加2）細(xì)胞膜的流動(dòng)性降低3）細(xì)胞膜受體-配體復(fù)合物形成的效能降低4）線粒體出現(xiàn)明顯的衰老特征：形成多囊5）細(xì)胞核膜內(nèi)折。2、細(xì)胞色素顆粒增多3、細(xì)胞器的衰老4、化學(xué)組成生化反應(yīng)的改變1）蛋白質(zhì)合成速率降低2）細(xì)胞內(nèi)酶活性與含量的改變12細(xì)胞衰老與死亡三、細(xì)胞衰老的學(xué)說生物大分子交聯(lián)論體細(xì)胞突變和DNA損傷論錯(cuò)誤成災(zāi)論異常分化論自由基理論遺傳程序論神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)論糖皮質(zhì)激素受體論細(xì)胞調(diào)亡12細(xì)胞衰老與死亡12細(xì)胞衰老與死亡第二節(jié)細(xì)胞的死亡細(xì)胞死亡得一般定義是細(xì)胞生命現(xiàn)象不可逆的停止12細(xì)胞衰老與死亡一、細(xì)胞死亡的標(biāo)志主要采用形態(tài)學(xué)指標(biāo)來判斷染色法中性紅染色不著色紅色臺酚蘭染色不著色藍(lán)色活細(xì)胞死細(xì)胞培養(yǎng)中的細(xì)胞能否現(xiàn)成集落，即形成克隆12細(xì)胞衰老與死亡二、細(xì)胞死亡的機(jī)制（一|）細(xì)胞死亡的概念細(xì)胞死亡細(xì)胞調(diào)亡Programmedcelldeath,PCD細(xì)胞壞死necroesis為了維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序死亡，是一個(gè)主動(dòng)過程，涉及到一系列基因激活、表達(dá)以及調(diào)控過程。細(xì)胞病理性死亡，一般由于感染的因素造成，往往伴隨著炎癥。12細(xì)胞衰老與死亡12細(xì)胞衰老與死亡（二）程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞壞死的比較12細(xì)胞衰老與死亡12細(xì)胞衰老與死亡（三）程序性細(xì)胞死亡的特征1、形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞連接消失調(diào)亡小體形成并且被吞噬12細(xì)胞衰老與死亡2、染色質(zhì)DNA的降解由于內(nèi)源性核算內(nèi)切酶的變化DNA片斷大小有規(guī)律，200bp；電泳呈梯形單鏈切開，極少有在同一位置切開DNA雙鏈的斷裂后的DNA片斷可以被細(xì)胞膜包圍形成調(diào)亡小體。3、RNA和大分子的合成涉及一系列RNA和蛋白質(zhì)的合成，說明細(xì)胞調(diào)亡過程中優(yōu)基因激活及表達(dá)12細(xì)胞衰老與死亡4、Ca2+濃度的變化Ca2+↑↑速度快二持續(xù)無Ca2+

培養(yǎng)基或抑制Ca2+↑↑濃度，可抑制PCD的發(fā)生。5、內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用]Ca2+、Mg2+依賴性的核酸內(nèi)切酶參與PCD的發(fā)生。PCDX-ray缺乏Ca2+、Mg2+胸腺12細(xì)胞衰老與死亡四、細(xì)胞死亡的基因調(diào)控1、秀麗隱桿線蟲：1090個(gè)細(xì)胞，發(fā)育過程中131個(gè)細(xì)胞死亡成蟲959個(gè)細(xì)胞A組

B組

C組12細(xì)胞衰老與死亡A組

B組

C組A、當(dāng)ced9激活時(shí)，ced3、4被抑制，細(xì)胞存活，反之亦然如果ced3、4同時(shí)失活，則正常的或逾數(shù)的細(xì)胞死亡都不能發(fā)生推測這類基因魚編碼直接殺傷細(xì)胞的毒素或調(diào)解細(xì)胞或性蛋白轉(zhuǎn)錄有關(guān)死亡決定基因12細(xì)胞衰老與死亡B、與細(xì)胞死亡后的吞噬有關(guān):控制相鄰細(xì)胞吞噬死亡細(xì)胞方面起著重要作用。其突變導(dǎo)致吞噬作用缺失.A組

B組

C組D、控制DNA裂解，負(fù)責(zé)被吞噬細(xì)胞的DNA消化，其突變會導(dǎo)致DNA間接受阻。12細(xì)胞衰老與死亡2、哺乳動(dòng)物細(xì)胞調(diào)亡地基因調(diào)控生存基因死亡基因促進(jìn)存活:bcl-2;EIBc-kit促進(jìn)增殖:c-myc;c-abl;ras抑制細(xì)胞增殖:RBP53促進(jìn)細(xì)胞死亡：Bax,Ice12細(xì)胞衰老與死亡（1）促進(jìn)細(xì)胞增殖的基因c-myc8q24促進(jìn)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡c-abl9q34bcr22q22形成bcr-abl融合基因，促進(jìn)骨髓細(xì)胞的增殖ras蛋白質(zhì)為21000KD;促進(jìn)細(xì)胞增殖基因轉(zhuǎn)染的爪蟾大白鼠→惡變12細(xì)胞衰老與死亡正常大鼠DNA一種標(biāo)志基因Markergene表達(dá)H-ras的腫瘤細(xì)胞系惡性程度下降轉(zhuǎn)染說明大鼠細(xì)胞中有抑癌基因的存在經(jīng)過第二輪轉(zhuǎn)染，發(fā)現(xiàn)一中新的長度為2.5Kb轉(zhuǎn)錄物，推測是生長抑制基因的轉(zhuǎn)錄物。命名為TrgH-ras轉(zhuǎn)染的大鼠細(xì)胞Trg抑制細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)PCD的發(fā)生12細(xì)胞衰老與死亡（2）促進(jìn)細(xì)胞存活的基因bcl-2(Bcelllymphoma/leukemia-2;bcl-2)是PCD研究中最重要的基因，與ced9相似。bcl-2小鼠細(xì)胞壽命延長骨髓細(xì)胞淋巴細(xì)胞導(dǎo)入說明bcl-2延長細(xì)胞的壽命，也就bcl-2阻斷PCD心好傳遞系統(tǒng)的最后共同通道而控制PCD，從而促進(jìn)細(xì)胞存活。12細(xì)胞衰老與死亡EIB是腺病毒5型編碼的早期即刻蛋白的縮寫（earlyimmediateproteinB,EIB)促進(jìn)細(xì)胞存活，阻斷p53介導(dǎo)的PCD機(jī)制而促進(jìn)細(xì)胞存活。19000：抑制p53誘導(dǎo)的PCD過程55000：阻斷p53腫抑制蛋白的功能EIB12細(xì)胞衰老與死亡c-kit：屬于生長因子受體類原癌基因c-kit的產(chǎn)物是一種受體酪氨酸激酶III的家族成員即干細(xì)胞因子受體（stemcellfactorreceptor,SCFR）

與干細(xì)胞因子一起對造血干細(xì)胞、肥大細(xì)胞的發(fā)育、皮膚黑素細(xì)胞的形成及配子的形成都有密切的關(guān)系12細(xì)胞衰老與死亡（3）細(xì)胞生長抑制基因P53基因:野生型P53基因可以間接引起細(xì)胞調(diào)亡，骨髓細(xì)胞上皮細(xì)胞P53表達(dá)細(xì)胞死亡腫瘤細(xì)胞P53丟失細(xì)胞不發(fā)生調(diào)亡12細(xì)胞衰老與死亡Rb基因：retinoblastma,RB.為一抗癌基因13q14。產(chǎn)物816個(gè)氨基酸，在其一級結(jié)構(gòu)中有金屬離子結(jié)合位點(diǎn)，表明其某些阿、氨基酸結(jié)合蛋白有相似之處。Rb基因使腫瘤發(fā)生逆轉(zhuǎn)及抑制細(xì)胞增殖的機(jī)制尚不清楚。WT-1:11q13.其缺失可以產(chǎn)生兒童期的腎母細(xì)胞瘤。

缺失WT-1基因的瘤細(xì)胞導(dǎo)入WT-1腫瘤細(xì)胞逆轉(zhuǎn)12細(xì)胞衰老與死亡12細(xì)胞衰老與死亡（3）細(xì)胞死亡促進(jìn)基因Bax:從表達(dá)bcl-2的人B細(xì)胞系RLT分離出的一種新型蛋白質(zhì)分子，明命名為BaxBax與bcl-2有高度的同源性。Bax過度表達(dá)可以拮抗bcl-2