非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診療

非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診療非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移（LM）在臨床工作中是一個難點，也是非小細胞肺癌的嚴重并發(fā)癥，由于其臨床表現(xiàn)不特異，主要包括腦實質(zhì)受累、顱神經(jīng)及脊髓、脊神經(jīng)根刺激癥狀，因此診斷存在難度。一旦發(fā)生，疾病進展迅速，預(yù)后極差。目前診斷腦膜轉(zhuǎn)移主要依據(jù)腫瘤病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及腦脊液檢測。隨著分子靶向藥物以及近年來的免疫靶向藥物在NSCLC中的廣泛應(yīng)用，使得NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移這棘手的問題有了新的解決方案，但目前其總體治療效果仍不滿意，預(yù)后差。本文就非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)、病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療療效的研究進展一一講述。1.流行病學(xué)NSCLC中5%~10%的患者可發(fā)生LM。LM可發(fā)生于NSCLC的任何階段，17.4%~22.0%的患者診斷NSCLC時即已存在LM，LM亦可作為唯一術(shù)后復(fù)發(fā)病灶出現(xiàn)。病理類型以肺腺癌最多見，為84%~97%，其中，43.0%~70.5%存在表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變，僅個別可檢測到ALK/EML4重排。從肺癌確診到LM診斷的時間間隔在10.4~17.0個月；而具有EGFR基因突變并接受EGFR-TKI治療的晚期肺癌，出現(xiàn)LM的平均時間間隔可超過21個月。隨著腫瘤患者生存期的延長，LM發(fā)生率提高。Lee等對203例晚期肺腺癌患者隨訪，LM的第1、2和3年發(fā)生率分別為5.3%、10.6%和24.6%。2.病理生理血行和淋巴侵犯為LM主要發(fā)病原因，途徑包括：a.血源轉(zhuǎn)移至脈絡(luò)膜叢血管/軟腦膜血管/Batson靜脈叢到達蛛網(wǎng)膜下腔；b.沿神經(jīng)或血管鞘進入蛛網(wǎng)膜下腔；c.顱骨或腦實質(zhì)的腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，局部侵犯進入蛛網(wǎng)膜下腔；d.醫(yī)源性檢查治療手段，破壞血腦屏障或種植轉(zhuǎn)移等。因腦脊液(CSF)流速及重力沉降等原因，LM常累及基底池、后顱窩及馬尾。進入蛛網(wǎng)膜下腔的腫瘤細胞，亦可在脈絡(luò)膜、室管膜等部位形成腫瘤結(jié)節(jié)樣病灶，影響CSF循環(huán)和吸收，造成顱高壓及腦積水；侵犯包繞神經(jīng)的軟腦膜，導(dǎo)致顱/脊神經(jīng)根病變；侵犯或壓迫脊髓，導(dǎo)致脊髓相關(guān)癥狀。3.臨床表現(xiàn)因侵犯部位不同，LM臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，可為累及不同水平神經(jīng)軸產(chǎn)生的多灶性癥狀和體征，也可為孤立的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，僅有1%的患者無任何癥狀。LM主要臨床表現(xiàn)為：a.腦實質(zhì)受累及腦膜刺激癥狀：約發(fā)生于50%的患者，包括頭痛、頭暈、嘔吐、頸項強直，行走困難、精神狀態(tài)改變、癲癇發(fā)作及意識、認知、感覺障礙等，其中頭痛最為常見；b.顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：約發(fā)生于40%患者，常見受累神經(jīng)包括第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ對顱神經(jīng)等，表現(xiàn)為眼肌麻痹、復(fù)視、聽力下降、視野缺損及周圍性面癱等，以復(fù)視、輕度面癱最常見；c.脊髓和脊神經(jīng)根刺激癥狀：超過60%的患者發(fā)生，可表現(xiàn)為下肢無力、肢體感覺異常、感覺性共濟失調(diào)、膀胱和直腸括約肌功能障礙、神經(jīng)根性疼痛，查體可發(fā)現(xiàn)節(jié)段性感覺缺損、腱反射減弱或消失及直腿抬高試驗陽性等。因CSF重吸收障礙和顱內(nèi)高壓所致眩暈、頭痛、惡心、嘔吐較常見，并可以出現(xiàn)于LM病程的任何階段，但頸項強直僅見于不到15%的病例。輔助檢查4.1影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是LM診斷的重要依據(jù)，目前最有診斷價值的為釓造影劑增強MRI，評估應(yīng)包括全腦及全脊髓。以增強的T1加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)最為敏感，其典型表現(xiàn)包括硬腦膜-蛛網(wǎng)膜強化型(表現(xiàn)為顱骨內(nèi)板下、大腦鐮或小腦幕線條狀或結(jié)節(jié)狀強化，不深入腦溝)、軟腦膜-蛛網(wǎng)膜型(表現(xiàn)為腦表面彎曲細線條狀強化，可深入腦溝裂和基底部腦池)、室管膜下強化(表現(xiàn)為腦室周圍完全或不完全強化)及腦積水等。蛛網(wǎng)膜下腔結(jié)節(jié)和軟腦膜局部或彌漫強化，最為常見，分別見于35%~50%和15%~50%的患者，15%~25%的患者可觀察到脊髓累及。但增強MRI的靈敏度只有76%，同時需要結(jié)合臨床癥狀、體征及CSF檢查，與化膿性腦膜炎、化學(xué)性腦膜炎及自身免疫病等相鑒別。對于無法進行MRI增強掃描檢查的患者，腦部增強CT顯示腦膜或轉(zhuǎn)移病灶處強化也可作為參考，其靈敏度僅為23%~38%，常規(guī)平掃CT對腦膜轉(zhuǎn)移的診斷價值不大。PET/CT全神經(jīng)軸評估，對LM診斷有一定意義，但由于正常腦組織高生理攝取，使其應(yīng)用存在一定局限性，有個案報道可應(yīng)用生理攝取量低的蛋氨酸示蹤PET/CT輔助診斷LM。4.2CSF檢測4.2.1常規(guī)檢查約40%~50%的患者行腰椎穿刺可發(fā)現(xiàn)CSF壓力升高。此外，還可發(fā)現(xiàn)CSF白細胞計數(shù)增多(57%)，蛋白(76%)、乳酸脫氫酶升高，葡萄糖(54%)、氯化物降低。上述異常可見于超過90%的LM患者，對于LM診斷有提示意義，但缺乏特異性。4.2.2細胞學(xué)檢查CSF中找到腫瘤細胞是診斷LM的金標(biāo)準。但其陽性率低，首次僅為45%~55%，連續(xù)2次檢查可提高至75%~90%，而3次以上腰椎穿刺診斷獲益很小。此外，可以通過增加CSF送檢標(biāo)本量(超過10mL)、及時送檢等提高檢出率。CSF細胞學(xué)免疫組織化學(xué)法和CSF循環(huán)腫瘤細胞檢測(CTC)等新技術(shù)的應(yīng)用亦可部分提高檢出率。MilojkovicKerklaan等應(yīng)用EpCAM相關(guān)流式細胞術(shù)和細胞學(xué)檢查同時對29例患者進行CSF檢測，CTC的靈敏度(95%CI：75%~100%)和特異度(95%CI：79%~100%)均可達到100%，而細胞學(xué)靈敏度只有61.5%。4.2.3腫瘤標(biāo)志物檢測臨床上常用于CSF檢測的腫瘤標(biāo)志物包括CEA、NSE和Cyfra21-1，其升高對LM診斷有提示意義。Wang等通過對35例肺癌LM的患者進行血清及CSF腫瘤標(biāo)志物檢測分析，以CEA>4.7μg/L、NSE>14.6μg/L、Cyfra21-1>5.5μg/L為陽性判定標(biāo)準，CEA或Cyfra21-1任意一項增高的靈敏度為100.0%，特異度為91.4%，CEA和Cyfra21-1均增高的靈敏度為74.3%，而特異度高達100.0%。三者均陽性診斷LM的靈敏度和特異度均達100.0%。4.2.4基因突變檢測CSF可以作為EGFR、ALK基因檢測的標(biāo)本來源，Sasaki等應(yīng)用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(RTFQ-PCR)，對應(yīng)用吉非替尼治療過程中出現(xiàn)LM的患者進行CSF的EGFR基因突變檢測，7例(100.0%)患者均檢測到EGFR基因敏感突變。而Yang等應(yīng)用ARMS法檢測了30例存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移肺腺癌患者CSF的EGFR突變情況，其中13例檢測到EGFR敏感突變；與組織中EGFR突變情況相對比，陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均為75%(95%CI：0.51~0.99)，靈敏度為67%(95%CI：0.36~0.97)，特異度為82%(95%CI：0.59~1.00)。Shingyoji等也證實EGFR基因突變檢測對LM診斷有一定幫助，即使CSF細胞學(xué)陰性，應(yīng)用RTFQ-PCR仍可檢測到EGFR基因突變(5/16)，進而診斷LM。有研究發(fā)現(xiàn)，LM患者CSF中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達水平升高，在乳腺癌、肺癌及惡性黑色素瘤等LM高危人群中對VEGF適時檢測，有助于早期診斷，但目前各研究中VEGF檢測靈敏度(51.4%~100.0%)和特異度(71.0%~100.0%)差異均較大，有待進一步探索。5.診斷依據(jù)2015年NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南，如有新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征提示LM可能，需完善全腦全脊髓增強MRI、CSF檢查等。目前，國內(nèi)LM診斷多采用以下標(biāo)準：a.明確的腫瘤病史；b.臨床上新近出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；c.典型的CT、MRI影像學(xué)表現(xiàn)；d.CSF細胞學(xué)檢查陽性；凡具備a、b項加上c或d項即可確診LM。CSF細胞學(xué)檢測找到腫瘤細胞為其診斷金標(biāo)準。如果患者有原發(fā)腫瘤存在，且有明確的影像學(xué)表現(xiàn)，即使CSF細胞學(xué)檢查結(jié)果陰性(25%~30%)，LM診斷亦成立。但陰性的MRI及CSF細胞學(xué)不能除外LM。6.治療LM診斷成立后，應(yīng)根據(jù)一般狀況評分、神經(jīng)系統(tǒng)缺失情況、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤負荷、系統(tǒng)性疾病及是否合并腦病等，將患者分組診治。治療目的為改善或穩(wěn)定患者神經(jīng)功能狀態(tài)、延長生存時間及提高生活質(zhì)量。目前尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準，針對NSCLC-LM治療手段主要包括最佳支持治療、手術(shù)、放療、鞘內(nèi)注射化療、全身化療、靶向治療及聯(lián)合治療等。6.1支持治療對于顱內(nèi)壓升高的患者，應(yīng)予積極的脫水、降顱壓治療，藥物包括甘露醇、甘油果糖和利尿劑等；糖皮質(zhì)激素也可減輕腦水腫、改善患者癥狀。根據(jù)情況給予抗抑郁、抗癲癇發(fā)作及積極止痛治療；其他措施還包括心理干預(yù)、功能康復(fù)鍛煉等。單純的支持治療，可在一定程度上改善LM患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量，但隨時間延長，療效明顯減弱，對生存亦無改善。6.2手術(shù)手術(shù)治療常作為輔助治療措施，主要為腦室內(nèi)導(dǎo)管(Ommaya儲液囊)植入，或行側(cè)腦室-腹腔(ventriculoperitoneal，VP)分流術(shù)。顱內(nèi)壓升高腦室擴張的患者，予VP分流，以控制顱壓、緩解腦積水、改善癥狀，但其作用存在爭議。部分研究提示，對于顱內(nèi)高壓的患者，VP分流可能使其生存獲益。孫亞方等回顧性分析了58例LM患者，在顱內(nèi)高壓亞組(44例)，實施VP分流術(shù)者中位生存期較保守治療的患者延長5.5個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(9.0個月vs3.5個月，P=0.038)；但VP分流術(shù)不是顱內(nèi)壓升高LM患者的獨立預(yù)后因素，其生存改善可能更多與患者一般狀況較好相關(guān)。Jung等回顧性分析71例腦膜轉(zhuǎn)移癌患者(其中45例肺癌)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)外科治療的腦積水患者，對比未經(jīng)外科治療的腦積水患者及不合并腦積水者其中位生存期似有改善(5.7、1.7和2.3個月)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。控制顱壓可能改善生存，但以上研究均為回顧性研究且樣本量較小。6.3放療放療是治療LM的重要手段之一。因腫瘤細胞可隨CSF循環(huán)播散，LM患者應(yīng)接受全腦全脊髓放療，但因骨髓抑制嚴重，致死率高，目前并不推薦。部分LM患者可接受全腦放療(WBRT)，以減輕顱內(nèi)高壓癥狀、改善疼痛、穩(wěn)定患者神經(jīng)功能狀態(tài)，但目前療效不確定。Morris等回顧性分析了125例NSCLC-LM患者，是否接受WBRT生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.84)。而Liao等回顧分析212例NSCLC-LM患者，其中128例接受WBRT者中位總生存期(overallsurvival，OS)較未接受者明顯延長(10.9個月vs2.4個月，P=0.002)，提示W(wǎng)BRT是良好預(yù)后指標(biāo)之一。這可能與WBRT部分減輕腫瘤負荷、減輕梗阻、增加血腦屏障通透性以提高CSF內(nèi)藥物濃度等相關(guān)。需要注意的是，由于放療可導(dǎo)致一過性的腦水腫，WBRT需在控制顱壓的前提下進行。局部放療(如射波刀、γ刀等)，主要用于急性脊髓壓迫，緩解疼痛及壓迫癥狀，也可于鞘內(nèi)注射治療前改善梗阻、重建CSF循環(huán)。6.4局部化療目前局部化療的主要途徑包括Ommaya儲液囊腦室內(nèi)化療及經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射化療(ITC)。給予局部化療之前，應(yīng)行GSF流體力學(xué)評估，明確有無梗阻。經(jīng)Ommaya儲液囊腦室內(nèi)化療，主要用于高顱壓且存在腰椎穿刺禁忌或CSF循環(huán)障礙的患者，其可增加給藥頻率，有安全、方便、高效及較好的藥代動力學(xué)等優(yōu)點。經(jīng)腰椎穿刺可將藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔，使CSF達到一定的藥物濃度，直接作用于腫瘤部位。目前，用于局部化療的主要是甲氨蝶呤(methotrexatum，MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、脂質(zhì)體阿霉素單藥或MTX、Ara-C/脂質(zhì)體阿霉素、氫化可的松三藥聯(lián)合方案，國外亦有應(yīng)用拓撲替康、依托泊苷及吉西他濱Ommaya儲液囊治療的報道。局部化療可改善NSCLC-LM患者預(yù)后，不同藥物對于患者生存期的影響差異不明顯。Lee等回顧性分析了149例NSCLC-LM患者，其中109例接受腦室化療的患者生存期顯著延長(17個月vs8個月，P＜0.001)，腦室化療是改善預(yù)后的重要指標(biāo)。Gwak等回顧性分析了105例局部化療患者，其中48例肺癌合并LM者，接受單藥或三藥聯(lián)合ITC，細胞學(xué)反應(yīng)率為52%，反應(yīng)良好者中位OS遠好于ITC治療無反應(yīng)或惡化者(5.5個月vs1.4個月，P=0.075)，單因素分析顯示，ITC為LM的良好預(yù)后因素。但不同研究ITC治療后反應(yīng)差異較大，且目前局部化療用藥除吉西他濱外，多為參考血液系統(tǒng)腫瘤LM治療方案，非NSCLC有效治療方案。培美曲塞對NSCLC尤其是肺腺癌療效明顯，有動物實驗提示，培美曲塞可安全用于ITC，但目前無臨床人體應(yīng)用數(shù)據(jù)。6.5全身化療NSCLC有效化療藥物血腦屏障透過率差，但LM患者血腦屏障受到一定程度破壞，全身化療可改善預(yù)后。Liao等回顧分析212例NSCLC-LM患者，細胞毒性藥物全身化療可延長患者中位OS(13.3個月vs4.1個月，P=0.017)。部分試驗也提示，全身化療聯(lián)合ITC或WBRT或靶向治療，可使患者生存獲益。目前NSCLC-LM全身化療可選的藥物包括培美曲塞、長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽及順鉑等。另有口服卡培他濱聯(lián)合WBRT使肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者生存獲益的報道。替莫唑胺血腦屏障通過率高，在腦膠質(zhì)瘤相關(guān)LM中有一定療效，但其基于肺癌等實體瘤的Ⅱ期臨床研究失敗，這可能與替莫唑胺對該類原發(fā)腫瘤療效差有關(guān)。6.6靶向治療6.6.1EGFR-TKIsNSCLC-LM患者以腺癌為主要病理類型，EGFR突變發(fā)生率高，攜帶EGFR基因敏感突變的NSCLC-LM患者，經(jīng)EGFR-TKIs治療，生存獲益明顯。Park等回顧了50例細胞學(xué)確診的NSCLC-LM患者，其中14例接受EGFR-TKIs治療，中位OS可達19.2個月。TKIs為小分子靶向藥物，能以一定程度通過血腦屏障，對于未接受過TKIs治療的EGFR敏感突變患者，常規(guī)劑量吉非替尼、厄洛替尼一線治療有效。常規(guī)應(yīng)用劑量下，厄洛替尼血腦屏障通過率及CSF濃度均高于吉非替尼。因此對于初次使用EGFR-TKIs治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem，CNS)轉(zhuǎn)移患者，厄洛替尼療效可能優(yōu)于吉非替尼。Lee等回顧了25例常規(guī)劑量TKI治療的NSCLC-LM患者，厄洛替尼治療組細胞學(xué)轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于吉非替尼組(64.3%vs9.1%，P=0.012)，OS有所延長(9.5個月vs4.4個月)，但結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.960)。部分患者CNS腫瘤細胞中，未檢測到顱外病灶常見的耐藥突變?nèi)鏣790M突變，因此，EGFR-TKI治療過程中出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，可換用通透血腦屏障能力更強的厄洛替尼治療，或提高藥物劑量以提高神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度?？紤]常規(guī)劑量厄洛替尼已接近其最大耐受劑量(maximumtolerateddosage，MTD)，可嘗試間斷大劑量脈沖給藥模式；而吉非替尼常規(guī)劑量約為MTD的1/3，可直接予以加量。有個案報道證實，間斷大劑量脈沖式應(yīng)用厄洛替尼(1000~1500mg/周)治療NSCLC-LM，可使其臨床癥狀、CSF及影像學(xué)表現(xiàn)等明顯好轉(zhuǎn)；吉非替尼加量至750mg/d甚至1000mg/d，患者癥狀好轉(zhuǎn)，且藥物毒性仍可耐受。同時，吉非替尼一線治療NSCLC-LM失敗后，也可嘗試厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞/順鉑或WBRT，或吉非替尼加量(500mg/d)后聯(lián)合培美曲塞治療。亦有厄洛替尼治療失敗后，給予高劑量吉非替尼治療有效的個案報道。Lin等報道1例EGFR19外顯子缺失突變的肺腺癌LM患者，先后接受常規(guī)劑量吉非替尼及厄洛替尼1050mg每周1次脈沖式給藥，疾病再次進展后接受聯(lián)合抗EGFR治療：阿法替尼40mg/d聯(lián)合西妥昔單抗250mg/m2每2周1次給藥，治療1個月后頭痛減輕，瞳孔不等大緩解，頭部增強MRI見腦膜強化減輕；聯(lián)合抗EGFR治療4個月期間，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定。這給EGFR-TKIs加量治療后疾病仍進展的患者提供了新的治療選擇。AZD9291為靶向EGFR激活和抗性(T790M)突變的口服、不可逆、選擇性抑制劑，針對T790M耐藥突變的NSCLC患者療效顯著。Nanjo等應(yīng)用PC-9/ffluc細胞株，經(jīng)第1代EGFR-TKI厄洛替尼、第2代阿法替尼誘導(dǎo)耐藥，在小鼠體內(nèi)模擬伴EGFR突變的NSCLC-LM，結(jié)果提示，對于EGFR-TKI敏感、耐藥的模型，AZD9291均能延緩LM進展。2016年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布了BLOOM(NCT02228369)Ⅰ期試驗相關(guān)數(shù)據(jù)。共21例LM患者，采用AZD9291160mg每天1次給藥，無人接受合并放療或鞘內(nèi)化療。7例患者有顱內(nèi)放射學(xué)改善，5例患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能改善，2例患者連續(xù)2次訪視中CSF未檢出腫瘤細胞。數(shù)據(jù)截至2016年3月10日，15例患者仍在治療，其中7例治療時間超過9個月。AZD9291為經(jīng)EGFR-TKIs治療耐藥的NSCLC-LM患者提供了進一步的治療選擇。6.6.2ALK抑制劑合并ALK基因重排的NSCLC-LM較罕見，給予克唑替尼初始治療效果好。但克唑替尼治療過程中約50%的患者可發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移，有個案報道，將克唑替尼劑量加倍，或聯(lián)合應(yīng)用培美曲塞，也有專家建議在原有治療基礎(chǔ)上聯(lián)合WBRT，或換用色瑞替尼治療后亦有效。針對ALK+的腦膜及腦轉(zhuǎn)移病例，色瑞替尼目前正在進行ASCEND-7研究，結(jié)果值得期待。艾樂替尼CNS轉(zhuǎn)移治療效果好，為ALK+克唑替尼治療失敗LM患者下一步治療提供了新的選擇。同時Gainor等報道，艾樂替尼600mg每天2次治療ALK+患者腦轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)有癥狀LM，將