醫(yī)學(xué)教程 第九章固有免疫

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第九章固有免疫中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛第一節(jié)

固有免疫系統(tǒng)的組成第二節(jié)

固有免疫識別第三節(jié)

固有免疫應(yīng)答第四節(jié)

固有免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)第一節(jié)

固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫（innateimmunity）是指機(jī)體與生俱有的抵抗體外病原體侵襲、清除體內(nèi)抗原性異物的一系列防御能力，為機(jī)體抵御病原微生物入侵的第一道防線，由體內(nèi)長期進(jìn)化形成的固有免疫系統(tǒng)（innateimmunitysystem）所執(zhí)行。固有免疫系統(tǒng)由固有免疫屏障、固有免疫分子和固有免疫細(xì)胞組成。固有免疫屏障是機(jī)體抵御微生物入侵的防線屏障系統(tǒng)效應(yīng)機(jī)制皮膚眼/鼻/口腔呼吸道腸道物理屏障表皮層機(jī)械防護(hù)表面氣流和液流黏液、分泌物纖毛運(yùn)動++--+-+++-+++++-化學(xué)屏障分泌物抗菌物質(zhì)脂肪酸β防御素、片層體、組織殺菌素溶菌酶組織素、β防御素肺表面活化劑α防御素、組織殺菌素低pH、胃蛋白酶α防御素、凝集殺菌素、組織殺菌素微生物屏障正常菌群++++

抵抗病原體進(jìn)入機(jī)體形成感染灶的多種屏障體內(nèi)屏障由某些特殊結(jié)構(gòu)組成血-腦屏障：介于血液與腦組織之間。血-胎屏障：又稱胎盤屏障，由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞組成。血-胸腺屏障：位于胸腺皮質(zhì)。氣-血屏障：位于肺泡中。固有免疫分子是抑菌、殺菌、啟動和參與固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子抗菌肽：具有抗菌活性短肽的總稱。主要包括：防御素、組織殺菌素以及組織素。溶菌酶：屬低分子量不耐熱堿性蛋白質(zhì)。急性期蛋白：由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一組血清蛋白，其產(chǎn)生僅依賴于細(xì)胞因子（TNF-

、IL-1

和IL-6）的存在。包括血清淀粉樣蛋白（僅見于小鼠）、纖維蛋白原、甘露糖結(jié)合凝集素和C反應(yīng)蛋白等。補(bǔ)體：在機(jī)體感染早期發(fā)揮溶菌作用。細(xì)胞因子和黏附分子固有免疫細(xì)胞是固有免疫應(yīng)答的主要成分吞噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（DC）自然殺傷細(xì)胞（NK）固有樣淋巴細(xì)胞（B1、γδT、NKT）肥大細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞吞噬細(xì)胞主要由單核/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞組成吞噬細(xì)胞對侵入機(jī)體的病原體或者其他異物的應(yīng)答主要包括識別（recognition）、吞噬（ingestion）和消化（digestion）三個階段，總稱為噬菌作用（phagocytosis）。巨噬細(xì)胞的識別受體和噬菌作用吞噬細(xì)胞吞噬病原體后有氧代謝活躍，在短時間內(nèi)耗氧量顯著增加，這一現(xiàn)象稱為呼吸爆發(fā)?？咕鷻C(jī)制特異性產(chǎn)物酸性環(huán)境pH3.5~4.0，抑制細(xì)菌或殺菌毒性氧來源產(chǎn)物超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥基游離基、次氯酸毒性一氧化氮一氧化氮（NO）抗菌肽防御素和陽離子蛋白酶類溶菌酶、酸性水解酶競爭結(jié)合分子乳鐵傳遞蛋白、維生素B12結(jié)合蛋白吞噬細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的抗菌因子單核細(xì)胞（monocyte,Mo）約占外周血白細(xì)胞總數(shù)的3%，在血液中可停留8小時左右。穿越毛細(xì)血管內(nèi)皮后遷移到不同的組織，分化成為組織特異性的M

，壽命可達(dá)數(shù)月以上。白細(xì)胞中體積最大的細(xì)胞。具有很強(qiáng)的吞噬能力。巨噬細(xì)胞（macrophage,M

）幾乎分布于機(jī)體的各種組織中，一部分M

定居于組織器官中成為組織特異性的M

。表面具有多種分子，與細(xì)胞的功能狀態(tài)密切相關(guān)。具有廣泛的生物學(xué)功能：噬菌作用、參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)、抗原加工及提呈、免疫調(diào)節(jié)作用、清除凋亡細(xì)胞、殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞、創(chuàng)傷愈合等。根據(jù)免疫功能分為M1型和M2型兩類。M1型為經(jīng)典活化的M

，IFN-

可以激活M

并釋放細(xì)胞因子IL-12和IL-23，在Th1型免疫應(yīng)答中作為誘導(dǎo)細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞參與殺傷病原體和腫瘤細(xì)胞。M2型是可選擇活化的M

，IL-4和IL-13可以激活這類M

并介導(dǎo)纖維化組織的修復(fù)及體液免疫應(yīng)答。中性粒細(xì)胞（neutrophil）屬于小吞噬細(xì)胞，壽命短、更新快、數(shù)量多。胞漿中有大量分布均勻的中性細(xì)顆粒，這些顆粒多是溶酶體，內(nèi)含髓過氧化酶、溶菌酶、堿性磷酸酶和酸性水解酶等豐富的酶類，與中性粒細(xì)胞的吞噬和消化功能密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞具有趨化、吞噬、殺菌等多種生物學(xué)功能，中性粒細(xì)胞表達(dá)IgGFc受體，可以通過補(bǔ)體依賴性和抗體依賴性途徑發(fā)揮吞噬和殺傷效應(yīng)。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）NK細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的一個亞群，約占外周血淋巴細(xì)胞的10%~15%。無須抗原的預(yù)先刺激與活化即能夠直接殺傷被病毒感染的自身細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞，因此稱為自然殺傷細(xì)胞。NK細(xì)胞體積較大，胞漿中含有較為粗大的嗜苯胺細(xì)胞顆粒，故又被稱作大顆粒淋巴細(xì)胞。人類NK細(xì)胞表型標(biāo)志是CD56+CD16+CD19?CD3?。不表達(dá)T細(xì)胞（TCR

或TCR

或CD3）和B細(xì)胞（CD19或BCR）所特有的膜表面分子。NK細(xì)胞的分化發(fā)育?ELPNKpiNKmNK胸腺NKpiNKmNK肝臟NKpiNKmNK淋巴結(jié)NKpiNKmNK脾臟骨髓HSCELPNKpiNKmNK小鼠NK細(xì)胞發(fā)育的表型HSCNKpiNKmNK發(fā)育階段12345CD122NKG2DNK1.1CD94Ly49IFN-gDX5小鼠NK細(xì)胞功能亞群劃分CD27hiCD27loLy49C/I+Ly49C/I+++CD94-NKG2++CD94-NKG2++CXCR4CXCR4CXCR3CD11bhi細(xì)胞因子+++殺傷活性++細(xì)胞因子+殺傷活性+CD11bhiKLRG1++CD11bhiCD27hiCD11bhiCD27lo人類CD56bright和CD56dimNK細(xì)胞功能亞群劃分CD56brightCD56dimKIR+KIR+++CD94/NKG2A+++CCR7CXCR1CX3CR1細(xì)胞因子+++細(xì)胞因子+殺傷活性+殺傷活性+++CD16dimCD16brightCD56brightCD56dimIL-2RcIL-2RcCD94/NKG2A+CXCR3受體CD結(jié)構(gòu)配體信號分子2B4CD224Ig單體CD48ITSM,SAPKIR2DS1CD158hIg單體HLA-C,N77/K80DAP12KIR2DS2CD158jIg單體未知DAP12KIR2DS4CD158iIg單體HLA-Cw4DAP12KIR3DS1CD158e2Ig單體未知DAP12KIR2DL4CD158dIg單體HLA-GFcεRI

NKp46（NCR1）CD335Ig單體HVFcεRI

,CD3

NKp44（NCR2）CD336Ig單體HVDAP12NKp30（NCR3）CD337Ig單體Pp65,BAT-3,B7-H6FcεRI

,CD3

FCGR3（Fc

RIII）CD16Ig單體IgGFcεRI

,CD3

人類NK細(xì)胞的活化性受體受體CD結(jié)構(gòu)配體信號分子DNAM-1CD226Ig單體CD112,CD155ProteinkinaseCSLAMF7（CRACC）CD319Ig單體CRACCITSM,EAT2SLAMF6無Ig單體NTB-AITSMTACTILECD96Ig單體CD112,D155未知CD27CD27Ig單體CD70TRAF2,TRAF5,SIVACD94-NKG2C（KLRD1-KLRC2）CD159cC凝集素異源二聚體HLA-EDAP12CD94-NKG2E無C凝集素異源二聚體HLA-EDAP12人類NK細(xì)胞的活化性受體受體CD結(jié)構(gòu)配體信號分子NKG2D（KLRK1）CD314C凝集素同源二聚體ULBP1-4,MICA,MICBDAP10NKp80（KLRF1）無C凝集素同源二聚體AICL未知人類NK細(xì)胞的活化性受體受體CD結(jié)構(gòu)配體信號分子KIR2DL1CD158bIg單體HLA-C,N77/K80ITIMKIR2DL2CD158b1Ig單體HLA-C,S77/N80ITIMKIR2DL3CD158b2Ig單體HLA-C,S77/N80ITIMKIR3DL1CD158e1Ig單體HLA-Bw4ITIMKIR3DL2CD158kIg同源二聚體HLA-A3,HLA-A11ITIMKIR2DL5AKIR2DL5BCD158fIg單體未知ITIMLAIR-1CD305Ig單體CollagenITIMLILRB1（ILT2）CD85jIg單體HLA-IITIM人類NK細(xì)胞的抑制性受體受體CD結(jié)構(gòu)配體信號分子SIGLEC7（p75）CDw328Ig單體

-2,8disialicacidITIMCEACAM1CD66aIg單體CD66ITIMCD94-NKG2A（KLRD1-KLRC1）CD159aC凝集素異源二聚體HLA-EITIMKLRG1

C凝集素同源二聚體CadherinsITIMNKR-P1A（KLRB1）CD161C凝集素同源二聚體LLT-1ITIM2B4CD224Ig單體CD48ITSMTIGIT

1IgV結(jié)構(gòu)域CD155（PVR）,CD112（PVRL2）SHIP1,β-arrestin2,ITIM人類NK細(xì)胞的抑制性受體NK細(xì)胞識別感染細(xì)胞的主要活化性受體活化性和抑制性信號的平衡決定NK細(xì)胞的功能①直接殺傷效應(yīng)：釋放穿孔素和顆粒酶。②通過表達(dá)膜TNF家族分子的殺傷效應(yīng)：FasL，TRIAL，mTNF等。③借助ADCC作用發(fā)揮殺傷效應(yīng)：通過抗靶細(xì)胞抗體IgG1和IgG3作為橋梁，其Fab端特異性識別靶細(xì)胞，F(xiàn)c段與NK細(xì)胞FcγRⅢ結(jié)合，產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。

固有樣淋巴細(xì)胞（innate-likelymphocyte，ILL）ILL是體內(nèi)存在的一小群淋巴細(xì)胞，表達(dá)RAG-1和RAG-2，經(jīng)歷抗原受體基因重排的過程，但多樣性很有限。由于它們的受體相對恒定，且僅存在于機(jī)體的特殊部位，對識別的抗原應(yīng)答不需要經(jīng)歷克隆擴(kuò)增，因此稱為ILL。B1細(xì)胞上皮

T細(xì)胞NKT產(chǎn)生天然抗體，介導(dǎo)黏膜免疫，抗肺炎球菌感染快速產(chǎn)生細(xì)胞因子快速產(chǎn)生細(xì)胞因子直接識別病原體PAMP識別MHCⅠβ相關(guān)分子識別CD1d提呈的脂類抗原再次刺激應(yīng)答程度不變再次刺激應(yīng)答程度不變再次刺激應(yīng)答程度不變固有樣淋巴細(xì)胞固有淋巴細(xì)胞（innatelymphoidcell,ILC）ILC是一類新近定義的細(xì)胞家族，在進(jìn)化上高度保守，來源于共同淋巴樣祖細(xì)胞，其發(fā)育分化依賴于轉(zhuǎn)錄因子Id2（inhibitorofDNAbinding2）以及細(xì)胞因子信號如IL-2Rγ鏈，在機(jī)體固有免疫應(yīng)答、淋巴樣組織形成、組織重塑以及修復(fù)中發(fā)揮重要作用。具有以下三個主要特征：不經(jīng)歷RAG依賴的抗原受體基因重排的過程；不表達(dá)髓樣細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的表型分子；具有淋巴樣細(xì)胞形態(tài)。目前ILC可劃分為3種類型：ILC1，依賴于轉(zhuǎn)錄因子T-bet，表達(dá)NKp46及NK1.1分子，分泌細(xì)胞因子IFN-γ，不分泌Th2和Th17相關(guān)的細(xì)胞因子，主要分布于肝臟、腸道，在抵抗胞內(nèi)菌感染過程中發(fā)揮重要作用。ILC2，依賴于轉(zhuǎn)錄因子GATA-3，在IL-25、IL-33以及胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）等刺激下分泌IL-4、IL-5及IL-13，主要分布于肺臟、腸道固有層、骨髓、肝臟及皮膚等部位，在抗蠕蟲和線蟲感染中發(fā)揮重要作用。ILC3，依賴于轉(zhuǎn)錄因子RORγt，分泌細(xì)胞因子IL-17A或/和IL-22，主要分布于扁桃體及腸道固有層，在抗細(xì)菌感染中發(fā)揮重要作用。肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞膜表面分子CD分子CD9、CD32、CD116、CD11bCD35、CD15、CD43、CD24、CD144CD9、CD17、CD25、CD33、CD38、CD43、CD114、CD154CD117、

CD33、CD2、

CD25、CD35、

CD63、CD69補(bǔ)體受體C3a、C5a、C567C3a、C5a、C567C3a、C4a、C5a趨化因子受體IL-8、GCP-2、NAP-2、GRO、ECF-A、ENA-78IL-8、MCP-1、MIP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、Eotaxin-2、RANTESMIP-1α、MIP-1β、CCR3FcεRⅠ通常不表達(dá)表達(dá)表達(dá)嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞膜表面分子及其生物學(xué)活性比較

嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞生物學(xué)活性細(xì)胞因子分泌TGF-α、TGF-β、IL-3、GM-CSF、IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-αIL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、IL-13IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、GM-CSF、TNF、MCP-1、RANTES免疫功能吞噬緩慢，主要是選擇性吞噬抗原抗體復(fù)合物；對寄生蟲有殺傷作用；參與表皮增生和纖維生成；對Ⅰ型超敏反應(yīng)具有拮抗和調(diào)節(jié)作用介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)；機(jī)體Th2型免疫應(yīng)答重要的觸發(fā)因素；參與機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答；抗寄生蟲免疫應(yīng)答介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)；可作為APC，加工、提呈抗原，啟動免疫應(yīng)答；促進(jìn)T、B細(xì)胞和APC的活化；具有吞噬功能；第二節(jié)

固有免疫識別“模式識別理論”：即固有免疫系統(tǒng)由胚系基因編碼的保守性識別受體來識別病原體所特有的保守性分子模式，區(qū)分出“非己”物質(zhì)，并選擇合適的方式將其清除。被識別的靶分子稱作病原相關(guān)分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP），對應(yīng)的識別受體稱為模式識別受體（patternrecognitionreceptors，PRRs）。“危險模式理論”：啟動免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素是由機(jī)體自身細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的內(nèi)源性分子，稱為損傷相關(guān)的分子模式（damageassociatedmolecularpatterns，DAMPs）。PAMP是病原體相關(guān)的外源性危險信號PAMP是指一類或一群特定病原菌（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守且對病原體生存和致病性必要的分子結(jié)構(gòu)，不存在于人類。主要包括兩類：以糖類和脂類為主的細(xì)菌胞壁成分。

細(xì)菌細(xì)胞壁的組成脂多糖（LPS）脂磷壁酸（LTA）脂阿拉伯甘露聚糖

（LAM）肽聚糖（PGN）真菌多糖葡聚糖非甲基化寡核苷酸

CpGDNA雙鏈RNA（dsRNA）單鏈RNA（ssRNA）DAMP是自身細(xì)胞所釋放的內(nèi)源性的危險信號DAMP指由機(jī)體自身細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的內(nèi)源性分子，即內(nèi)源性危險信號?？煞譃閮深?，分別來自胞內(nèi)和胞外。①由應(yīng)急細(xì)胞特別是受損或壞死組織細(xì)胞快速釋放。主要包括高遷移率組蛋白B1（HMGB1）、熱休克蛋白（HSP）、尿酸結(jié)晶、肝癌來源的生長因子（HDGF）以及S100蛋白等。②在壞死細(xì)胞釋放的蛋白酶和水解酶作用下誘導(dǎo)產(chǎn)生，主要包括胞外基質(zhì)的解離片段和受損的基質(zhì)成分，例如透明質(zhì)酸和硫酸肝素。PRR是固有免疫細(xì)胞用于識別PAMP/DAMP的分子是一類主要表達(dá)于固有免疫細(xì)胞表面、內(nèi)體、溶酶體、細(xì)胞質(zhì)中的非克隆性分布、可識別一種或多種PAMP/DAMP的識別分子。由胚系編碼的有限個基因就能完成有效識別，來自不同組織的同類固有免疫細(xì)胞均表達(dá)相同的PRR，具有相同的識別特性；PRR與PAMP/DAMP結(jié)合后，即能迅速激活效應(yīng)細(xì)胞，介導(dǎo)快速的生物學(xué)反應(yīng)，無需細(xì)胞增殖。PRR類別分布主要成員可溶型體液、血液CRP、MBL、LBP細(xì)胞吞噬型細(xì)胞膜MR、SR、CR、FcR、fMLP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型細(xì)胞膜TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、

TLR10、TLR11內(nèi)體、溶酶體TLR3、TLR7、TLR8、TLR9細(xì)胞質(zhì)NLR、RLR固有免疫系統(tǒng)的主要模式識別受體可溶型PRR是可識別PAMP/DAMP游離于體液中的效應(yīng)分子細(xì)胞吞噬型PRR是識別PAMP或DAMP的膜效應(yīng)分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型PRR可識別PAMP或DAMP并介導(dǎo)信號傳遞TLR分布廣泛并識別細(xì)胞內(nèi)外脂類、蛋白類和核酸類等PAMP或DAMP受體主要表達(dá)細(xì)胞細(xì)胞定位識別的PAMP配體來源TLR1M

、DC、PMN、肥大細(xì)胞細(xì)胞膜三?；嚯募?xì)菌、分枝桿菌、寄生蟲TLR2M

、DC、PMN、肥大細(xì)胞細(xì)胞膜

肽聚糖、LTAG+細(xì)菌細(xì)菌脂蛋白

分枝桿菌酵母多糖、磷酸酰甘露聚脂糖真菌GPI連接蛋白錐蟲病毒某些蛋白成分病毒TLR的主要分布和所識別的PAMP受體主要表達(dá)細(xì)胞細(xì)胞定位識別的PAMP配體來源TLR3小鼠M

、DC、NK、EC、上皮細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)體溶酶體dsRNA、poly（I:C）病毒、人工合成TLR4M

、DC、PMN、肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞細(xì)胞膜LPSG-細(xì)菌LTAG+細(xì)菌甘露糖、酸性多糖

真菌融合蛋白RSVTLR5Mo、DC、TC、NK、腸道上皮細(xì)胞細(xì)胞膜

鞭毛蛋白細(xì)菌TLR的主要分布和所識別的PAMP受體主要表達(dá)細(xì)胞細(xì)胞定位識別的PAMP配體來源TLR6Mo、M

、PMN、BC、NK細(xì)胞膜二?；嚯闹гw酵母多糖真菌LATG+菌TLR7pDC、PMN、BC、嗜酸粒細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)體溶酶體ssRNA病毒咪唑喹啉類分子人工合成TLR8Mo、M

、PMN、

DC、NK細(xì)胞內(nèi)體溶酶體ssRNA病毒TLR9pDC、NK、PMN、BC、嗜酸粒細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)體溶酶體非甲基化CpGDNA細(xì)菌、病毒瘧原蟲色素瘧原蟲TLR10pDC、B細(xì)胞細(xì)胞膜未知未知TLR的主要分布和所識別的PAMP受體內(nèi)源性配體相關(guān)疾病TLR2雙糖鏈蛋白多糖HMGB1透明質(zhì)酸片段系統(tǒng)性炎癥損傷、缺血、炎癥肺炎TLR3RNA（死細(xì)胞來源）皮膚損傷或愈合、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎TLR4髓系相關(guān)蛋白8/14（Mrp8/14）纖連蛋白Ⅲ型重復(fù)外結(jié)構(gòu)A透明質(zhì)酸片段肺表面活性蛋白AHMGB1氧化磷脂雙糖鏈蛋白多糖熱休克蛋白（HSP70、HSP60、HSPGp96）炎癥或膿毒血癥肺炎、肺損傷系統(tǒng)性炎癥TLR的內(nèi)源性配體及相關(guān)疾病受體內(nèi)源性配體相關(guān)疾病TLR7/8核內(nèi)小RNASLETLR9HMGB1染色質(zhì)-IgG復(fù)合物自身免疫性疾病TLR的內(nèi)源性配體及相關(guān)疾病TLR是進(jìn)化上高度保守的胚系編碼的Ⅰ型跨膜蛋白TLR的結(jié)構(gòu)可分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分。胞外區(qū)由16~28個前后相連的片段組成，各片段包括20~30個氨基酸殘基，帶有保守的LxxLxLxxN基序（L亮氨酸，x任意氨基酸，N天冬氨酸），稱為富含亮氨酸的重復(fù)序列（leucine-richrepeat，LRR），LLR部分構(gòu)成配體結(jié)合區(qū)?？缒^(qū)是富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)區(qū)含有與Toll及IL-1R同源的TIR結(jié)構(gòu)域（Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR），含有三個保守的氨基酸序列，稱為小盒（box），是起始下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心元件。借此，該結(jié)構(gòu)域可與胞內(nèi)其他含有相同TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白分子相互作用，募集信號分子，啟動一系列胞內(nèi)級聯(lián)信號，將特異性的刺激信號傳遞到細(xì)胞核，誘導(dǎo)免疫相關(guān)和促炎基因的活化和表達(dá)。TLR主要以同源或異源二聚體形式發(fā)揮作用，例如，TLR2與TLR1或TLR6相互作用形成異源二聚體，其他TLR主要形成同源二聚體。TLR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于胞漿區(qū)的接頭蛋白分子、蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子主要的TLR的結(jié)構(gòu)、分布及信號分子TLR具有促吞噬、誘發(fā)炎癥和啟動T細(xì)胞免疫應(yīng)答的作用①上調(diào)與吞噬有關(guān)的基因表達(dá)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬及殺傷能力；②誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，提高機(jī)體對病原體的抵抗能力和清除能力；③激活NF-

B等轉(zhuǎn)錄因子，引起多種細(xì)胞因子和趨化因子的合成和分泌，誘發(fā)炎癥反應(yīng)并介導(dǎo)M

和中性粒細(xì)胞向炎癥部位浸潤；④募集活化NK細(xì)胞、DC，促進(jìn)DC向T細(xì)胞提呈抗原，啟動T細(xì)胞應(yīng)答；⑤活化T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如IFN-

）進(jìn)一步活化單核吞噬細(xì)胞，從而發(fā)揮固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁作用。RIG-I樣受體家族感知存在于細(xì)胞質(zhì)中的病毒RNARIG-I樣受體（RIG-I-likereceptor，RLR）家族屬于Ⅰ型膜蛋白，在絕大多數(shù)組織細(xì)胞中均低量表達(dá)，在病毒或IFN刺激下迅速上調(diào)，可以直接結(jié)合病毒RNA。已知的RLR包括視黃醇誘導(dǎo)基因I（RIG-I）、黑色素瘤分化相關(guān)抗原5（MDA-5）和遺傳學(xué)和生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室蛋白2（LGP2）。固有免疫識別受體對病毒的識別和信號通路NOD樣受體家族感知存在于細(xì)胞質(zhì)中的病原體NOD樣受體（NOD-likereceptor，NLR）家族分布在細(xì)胞質(zhì)中，可識別細(xì)胞質(zhì)中不同的PAMP和內(nèi)源性危險分子DAMP，是抗細(xì)胞內(nèi)病原菌感染的固有免疫信號通路中重要的受體。目前已經(jīng)在人類發(fā)現(xiàn)23種NLR，在小鼠發(fā)現(xiàn)34種NLR。人類NLR家族NLR對胞漿PAMP和DAMP的識別和信號通路NLRP亞家族與炎癥小體NLRP3主要表達(dá)在M

、外周血白細(xì)胞，N末端含有PYD效應(yīng)結(jié)構(gòu)域。NLRP3可識別并結(jié)合MDP、細(xì)菌mRNA、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、金黃色葡萄球菌等PAMP和細(xì)胞外ATP、尿素結(jié)晶等DAMP，使NLRP3發(fā)生構(gòu)象改變，暴露NOD結(jié)構(gòu)域，繼而寡聚化，并通過PYD-PYD相互作用募集凋亡相關(guān)微粒蛋白（ASC）接頭分子，形成含有NLRP3、ASC、Cardinal和caspase-1的炎癥小體（inflammasome）。ASC通過CARD-CARD相互作用募集pro-caspase-1，導(dǎo)致其構(gòu)象發(fā)生改變，產(chǎn)生活性caspase-1，裂解pro-IL-1

和pro-IL-18，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IL-1

和IL-18。目前已鑒定出四種炎癥小體，分別稱為NLRP1炎癥小體、NLRP3炎癥小體、IPAF炎癥小體和AIM2炎癥小體，均含有ASC、caspase蛋白酶以及一種NLR家族蛋白（如NLRP1）或HIN200家族蛋白（如AIM2）。DNA識別受體家族感知胞漿中細(xì)菌或病毒DNA除了TLR9可識別細(xì)菌或病毒DNA外，還有DNA依賴的干擾素調(diào)節(jié)因子激活物（DAI），黑色素瘤缺失因子2（AIM2）和DNA依賴性RNA聚合酶Ⅲ（PolⅢ）等DNA識別受體。DAI能夠直接結(jié)合dsDNA，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的分泌，繼而正反饋誘導(dǎo)DAI的表達(dá)。AIM2能夠結(jié)合DNA，促進(jìn)IFN-β產(chǎn)生。AIM2通過形成炎性小體，誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的分泌。PolIII能夠介導(dǎo)胞質(zhì)DNA的識別，并誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-β，最終激活機(jī)體固有免疫應(yīng)答，參與病毒的清除。第三節(jié)固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答是指固有免疫分子和固有免疫細(xì)胞在遇到病原體或其他異物時，被即刻激活并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，將病原體和異物清除的過程。固有免疫應(yīng)答出現(xiàn)在宿主抗感染應(yīng)答的早期階段，以抗原非特異性方式識別和清除各種病原體，是宿主免疫防御的第一道防線，并啟動和參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。常見病原微生物有五類,通過多種方式損傷機(jī)體環(huán)境中多種病原微生物可引起感染，主要包括細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲和蠕蟲五大類。病原體直接損傷組織的機(jī)制：①釋放外毒素，通過與宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合導(dǎo)致宿主細(xì)胞損傷或凋亡；②本身固有的成分內(nèi)毒素，可引起吞噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，產(chǎn)生局部的或系統(tǒng)的癥狀；③胞內(nèi)寄生菌直接損傷被感染的細(xì)胞。病原體間接損傷組織的機(jī)制：①在感染早期活化的中性粒細(xì)胞釋放多種蛋白活性物質(zhì)和小分子炎性介質(zhì)，在控制感染的同時引起組織損傷；②針對病原體特異性的抗體與病原體形成抗原-抗體復(fù)合物，沉積在腎臟、血管等處，引起局部組織的損傷；③針對病原體特異性的抗體與宿主組織細(xì)胞交叉反應(yīng)，引起自身免疫性疾??；④活化的細(xì)胞毒T細(xì)胞殺傷病原體感染的組織細(xì)胞，導(dǎo)致組織損傷。免疫應(yīng)答有三個時相

免疫應(yīng)答的時相抗感染固有免疫應(yīng)答是感染早期多細(xì)胞、多分子參與的炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)參與炎癥反應(yīng)的介質(zhì)主要包括細(xì)胞因子（如IL-1、TNF-α、IL-6等）、血漿酶介質(zhì)（如緩激肽、血纖肽、纖溶酶、過敏毒素等）和脂類炎癥介質(zhì)（如血小板激活因子、前列腺素、白三烯等）。炎癥的主要作用為：①把效應(yīng)分子和效應(yīng)細(xì)胞輸送到感染部位，以增強(qiáng)M

對入侵病原體的殺傷作用；②提供微血管血液凝集的一個生理屏障，防止感染通過血液擴(kuò)散（抗感染炎癥屏障）；③促進(jìn)損傷組織的修復(fù)。中性粒細(xì)胞是首先到達(dá)感染部位的效應(yīng)細(xì)胞中性粒細(xì)胞滲出毛細(xì)血管壁到達(dá)感染部位細(xì)胞因子在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用IL-1

、IL-6和TNF-

在機(jī)體抗感染免疫中的生物活性NK細(xì)胞對病原體感染細(xì)胞的細(xì)胞毒作用NK細(xì)胞可通過釋放穿孔素、顆粒酶、表達(dá)FasL和分泌TNF-

殺傷被感染細(xì)胞?；罨腘K細(xì)胞可分泌IFN-

/

，一方面干擾病毒復(fù)制，同時激活M

，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力。在抵御某些真菌類感染過程中，NK細(xì)胞不僅可直接殺滅真菌，且可通過釋放大量TNF-

、IFN-

和GM-CSF等細(xì)胞因子，活化和招募中性粒細(xì)胞，從而最終清除或控制真菌感染。在抵御胞內(nèi)寄生菌感染過程中，NK細(xì)胞提供二個關(guān)鍵作用，一是殺傷胞內(nèi)感染的Mo；二是釋放細(xì)胞因子以活化Mo來殺傷其潛在的胞內(nèi)菌。NK細(xì)胞甚至能夠直接殺傷寄生蟲。NK細(xì)胞對病毒感染的固有免疫應(yīng)答其他固有免疫細(xì)胞在固有免疫應(yīng)答中也發(fā)揮作用NKT細(xì)胞參與機(jī)體抗細(xì)菌、病毒、真菌和原蟲感染。活化的NKT細(xì)胞可分泌大量的IL-4、IFN-γ、GM-CSF、IL-13和其他細(xì)胞因子，進(jìn)而活化其他免疫細(xì)胞，發(fā)揮免疫防御功能。

T細(xì)胞參與抗病原微生物，特別是抗胞內(nèi)寄生菌的早期免疫應(yīng)答。黏膜上皮組織中

T細(xì)胞可識別CD1分子提呈的分枝桿菌抗原而被活化，也可直接識別HSP65或某些病毒和胞內(nèi)寄生菌如李斯特菌而被激活?；罨?/p>

T細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性效應(yīng)分子如穿孔素、粒酶，表達(dá)FasL以及分泌IFN-γ，從而殺傷病毒和胞內(nèi)寄生菌感染的靶細(xì)胞，以及一些表達(dá)熱休克蛋白和異常表達(dá)CD1分子的靶細(xì)胞，最終清除感染細(xì)胞和病原微生物。B1細(xì)胞可以識別并結(jié)合某些細(xì)菌表面共有的多糖抗原而被活化，在較短的時間內(nèi)（48小時）即可產(chǎn)生以低親和力IgM為主的抗體。腸道固有層與腹腔中的B細(xì)胞多為B1細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞對寄生蟲具有殺傷作用；嗜酸性粒細(xì)胞分泌的IL-1

、IL-6、IL-8、TNF-

、TGF-

和TGF-

均在急性和慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。嗜堿性粒細(xì)胞參與機(jī)體抗寄生蟲免疫應(yīng)答。第四節(jié)

固有免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答存在系統(tǒng)性自身調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答固有免疫影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度固有免疫通過免疫調(diào)節(jié)維持自身免疫耐受固有免疫應(yīng)答存在系統(tǒng)性自身調(diào)節(jié)①活化的M

和DC產(chǎn)生IFN-

/

、IL-12、IL-18、IL-15等細(xì)胞因子，可活化NK細(xì)胞，產(chǎn)生IFN-γ和TNF-

等細(xì)胞因子，IFN-γ和TNF-

又可促進(jìn)M

活化和DC的成熟；②DC通過CD1d提呈脂類抗原活化NKT細(xì)胞，產(chǎn)生IFN-γ和TNF-

，促進(jìn)NK細(xì)胞、M

、DC的活化；③活化的

T細(xì)胞在局部釋放IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-

、GM-CSF、TNF-

等細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)，增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫防御功能；④肥大細(xì)胞與DC相互作用，可以促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放TNF-

、INF-