特殊人群的臨床用藥課件

2,7-9特殊人群用藥-4版特殊人群的臨床用藥

2,7-9特殊人群用藥-4版第2章臨床藥動(dòng)學(xué)

第7章妊娠期和哺乳期合理用藥

第8章新生兒及兒童用藥

第9章老年人用藥主要內(nèi)容2,7-9特殊人群用藥-4版第2章

臨床藥動(dòng)學(xué)

（藥物的體內(nèi)過程）藥理作用、作用機(jī)制藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄機(jī)體藥物2,7-9特殊人群用藥-4版藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué),pharmacokinetics)

研究?jī)?nèi)容：研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程，定性描述藥物在體內(nèi)的變化過程(absorption,distribution,metabolism,elimination,ADME)研究體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律，主要以數(shù)學(xué)模型與公式定量地描述藥物隨時(shí)間改變的變化過程(Time-effectrelationship)2,7-9特殊人群用藥-4版一、藥物通過細(xì)胞膜的方式2,7-9特殊人群用藥-4版簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)脂溶性藥物擴(kuò)散，依賴膜兩測(cè)藥物濃度差，借助其脂溶性從高濃向低濃轉(zhuǎn)運(yùn)，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。絕大部分藥物按此方式轉(zhuǎn)運(yùn)。離子障(ion-trapping)絕大多數(shù)藥物弱酸性或弱堿性藥物。非解離型（分子狀態(tài)）的藥物脂溶性高，易通過細(xì)胞膜脂質(zhì)層。解離型（離子狀態(tài)）的藥物極性高，不易通過細(xì)胞膜，被限制在膜的一側(cè)。

藥物pKa值和解離比例用Handerson-Hasselbalch公式計(jì)算2,7-9特殊人群用藥-4版2,7-9特殊人群用藥-4版臨床意義:主要應(yīng)用在藥物中毒的解救上。如服用碳酸氫鈉，可堿化血液和尿液，促進(jìn)弱酸性藥物苯巴比妥排泄；服用氯化銨，可酸化血液和尿液，促進(jìn)弱堿性藥物美加明排泄。2,7-9特殊人群用藥-4版2.濾過(filtration)水溶性藥物擴(kuò)散，依賴膜兩測(cè)濃度差，借助流體靜壓或滲透壓從高濃向低濃轉(zhuǎn)運(yùn)，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。藥物分子量小于100~150道爾頓采用此方式。易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)

需載體轉(zhuǎn)運(yùn)，具飽和性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)，不需要能量，為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。2,7-9特殊人群用藥-4版主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(activetransport)需載體轉(zhuǎn)運(yùn)，具飽和性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。ATP供能或逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)，需耗能。Schematicdiagramillustatingthesynergisticroleofmetabolicenzymesandeffluxtransporters.2,7-9特殊人群用藥-4版P-糖蛋白（P-glycoprotein)腸道腎臟膽道血腦屏障胎盤屏障影響藥物通透細(xì)胞膜的因素藥物 解離度 藥物分子通透系數(shù)（脂溶度）細(xì)胞膜 膜表面積大小 膜兩側(cè)藥物濃度差 膜厚度體液 pH值血流量通透量=（C1-C2）

面積

通透系數(shù)

厚度胃腸道給藥

口服小腸粘膜 舌下頰粘膜 直腸直腸粘膜 首關(guān)消除(firstpasselimination)二、吸收

(absorption)藥物自用藥部位轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)的過程?？杀荛_首關(guān)消除呼吸道給藥 鼻咽部噴霧劑 小支氣管沉積10

m左右微粒肺泡吸收5

m左右微粒經(jīng)皮給藥脂溶性藥物注射給藥?kù)o脈注射(intravenousinjection,iv)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)三、分布

(distribution)

藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過程。1.與血漿蛋白結(jié)合D＋PDP影響因素有游離型藥物濃度、血漿蛋白量、藥物與血漿蛋白的親和力。結(jié)合型藥物為無活性形式，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性低，易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換的藥物相互作用。器官血流量與再分布(redistribution)吸收的藥物通過血循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移。如硫噴妥鈉。與組織細(xì)胞結(jié)合藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性。如：碘、鈣、氯喹、慶大霉素。四、代謝(metabolism)

或生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)

藥物在體內(nèi)所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。Ⅰ相反應(yīng)：

——氧化、還原和水解反應(yīng)。代謝失活，增加極性。少數(shù)代謝活化，毒性增加。Ⅱ相反應(yīng)：

——結(jié)合反應(yīng)。與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸結(jié)合。極性進(jìn)一步增加。主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（肝藥酶）

(cytochromeP450enzymaticsystem,CYP）為亞鐵血紅素－硫醇鹽蛋白超家族主要存在于微粒體和線粒體中據(jù)氨基酸序列同一性分為17個(gè)家族和許多亞家族受多因素影響，藥物個(gè)體差異大肝藥酶誘導(dǎo)/抑制劑和藥物代謝的誘導(dǎo)/抑制作用2,7-9特殊人群用藥-4版藥物代謝反應(yīng)和參與代謝酶metabolitesphaseⅠphaseⅡ2,7-9特殊人群用藥-4版六、排泄（excretion）

藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。腎臟排泄 腎小球過濾 腎(近曲)小管分泌主動(dòng)分泌 腎(遠(yuǎn)曲)小管重吸收被動(dòng)擴(kuò)散尿液pH膽汁排泄 肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)其它排泄：汗液、唾液、淚液、乳汁等2,7-9特殊人群用藥-4版由腎小管主動(dòng)分泌排泄的常用藥物弱酸性藥物有： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。弱堿性藥物有： 阿米洛利、嗎啡、5-羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。2,7-9特殊人群用藥-4版第7章

妊娠期和哺乳期合理用藥妊娠期、分娩期、哺乳期2,7-9特殊人群用藥-4版一、妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特征1.

吸收： 口服吸收慢、少、持久 胃酸分泌減少 胃腸排空、蠕動(dòng)減慢2,7-9特殊人群用藥-4版2.分布：血漿總藥濃降低，結(jié)合型減少，游離型增加 血容量、體液量增加 白蛋白減少 配體增加2,7-9特殊人群用藥-4版3.

代謝：肝藥酶活性變化不一部分藥物代謝增加（苯妥英鈉）

我們的研究結(jié)果： CYP1A1↑

CYP

3A4↓GST↓

CYP2E1→UDPGT→2,7-9特殊人群用藥-4版4.排泄：早期心博量↑→腎血流量↑排泄↑晚期腎動(dòng)脈受壓→腎血流量↓排泄↓2,7-9特殊人群用藥-4版二、妊娠期胎兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1.

吸收 羊水腸道循環(huán)2.

分布 胎肝、腦、心臟中游離濃度高，避 免母體快速靜脈給藥

肝、腦體積大，脂性大，且20~40%藥從臍靜脈經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入下腔靜脈2,7-9特殊人群用藥-4版3.

代謝 部位—胎肝、腎上腺等 活性—比成人低可致某些藥物濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒 性增加。4.排泄腎小球?yàn)V過率低，排泄慢水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）2,7-9特殊人群用藥-4版三、胎盤的作用1.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能部位：血管合體膜方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲、濾過 影響因素： 胎盤—膜厚度、膜表面積、胎盤血流量 藥物—脂溶性、分子量、解離度、蛋白結(jié)合力2,7-9特殊人群用藥-4版

2.

藥物代謝功能 存在多種亞型藥物代謝酶，能代謝內(nèi)源物(如甾體類激素)和外源物(環(huán)境毒物、藥物)等。 地塞米松不經(jīng)胎盤代謝，用于治療胎兒疾病；潑尼松經(jīng)胎盤代謝活性降低，用于治療孕婦疾病。2,7-9特殊人群用藥-4版四、妊娠期合理用藥1.不同妊娠時(shí)期用藥特點(diǎn) 1月內(nèi)“全”或“無”現(xiàn)象，可致流產(chǎn) 1~3月內(nèi)影響器官和系統(tǒng)發(fā)育，造成畸形3月后牙、神經(jīng)系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)功能異常2,7-9特殊人群用藥-4版2,7-9特殊人群用藥-4版藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)A:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未見對(duì)胎兒有危害，最安全；B:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎仔有危害，但臨床研究未能證實(shí)；C:僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類缺乏研究資料證實(shí)；D:臨床有一定資料表明對(duì)胎兒有危害，但療效肯定，又無替代藥；X:證實(shí)對(duì)胎兒有危害，禁用。2,7-9特殊人群用藥-4版2,7-9特殊人群用藥-4版2.用藥原則

盡量少用，單用 避免用新藥 必要時(shí)終止妊娠2,7-9特殊人群用藥-4版

3.

妊娠期常用藥物

抗感染藥細(xì)菌感染——PG真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生蟲感染——甲硝唑(?)、氯喹強(qiáng)心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全2,7-9特殊人群用藥-4版

抗驚厥藥——MgSO4 平喘藥——?2受體激動(dòng)藥、氨茶堿 降血糖藥——胰島素 腎上腺皮質(zhì)激素——潑尼松 性激素類藥——保胎用黃體酮（少量、短時(shí)）2,7-9特殊人群用藥-4版五、分娩期合理用藥(1)

鎮(zhèn)痛藥哌替啶(2)

麻醉藥采用局麻或硬膜外麻(3)

引產(chǎn)和促分娩藥縮宮素(4)治療早產(chǎn)藥直接抑制子宮收縮MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平PG合成酶抑制劑地諾前列酮2,7-9特殊人群用藥-4版(5)防治子癇抽搐藥——

MgSO4

作用機(jī)制

肌松作用：與Ca2+拮抗，阻斷N-M接頭 擴(kuò)管作用：促進(jìn)血管內(nèi)皮PGI2合成，擴(kuò)管降壓 中樞抑制：降低依賴Mg2+ATP酶，減輕腦水腫

毒性反應(yīng)與搶救 毒性反應(yīng)抑制心臟、呼吸、膝反射消失 觀察指標(biāo) 膝反射、呼吸、尿量 搶救措施 葡萄糖酸鈣、吸O2、人工呼吸等2,7-9特殊人群用藥-4版五、哺乳期合理用藥藥物經(jīng)母乳進(jìn)入新生兒的量取決于： 藥物分布到母乳中的數(shù)量（一般1~2%） 與分子量、解離度、脂溶性、弱堿性有關(guān) 新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒特點(diǎn)： 白蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱2,7-9特殊人群用藥-4版2,7-9特殊人群用藥-4版第8章

新生兒及兒童用藥2,7-9特殊人群用藥-4版一、用藥特點(diǎn)臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝和排泄速度慢。隨出生體重、生后日齡的改變，藥物代謝和排泄速度變化很大。病兒之間用藥個(gè)體差異大。在病理狀況下，各功能均減弱。2,7-9特殊人群用藥-4版二、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1.吸收(absorption)脂溶性藥物口服吸收差。皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射，防止?jié)B出和高滲血癥。2,7-9特殊人群用藥-4版2.

分布(distribution)(1)白蛋白合成減少，游離型藥物增加。 禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物 內(nèi)源性配體(如膽紅素)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合增強(qiáng)(2)體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3)血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強(qiáng)。2,7-9特殊人群用藥-4版3.

代謝(metabolism)(1)Ⅰ相酶在出生1周后達(dá)成年人水平，Ⅱ相酶發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2)新生兒肝比重大(4%)，對(duì)新生兒藥物代謝有利。(3)游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。2,7-9特殊人群用藥-4版4.

排泄(elimination)(1)腎小球數(shù)量少(30%)，藥物排泄減慢。(2)酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。2,7-9特殊人群用藥-4版三、藥效學(xué)特點(diǎn)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育較遲，中樞脂肪量大，BBB發(fā)育不完善，對(duì)中樞藥敏感。2.水鹽代謝 易失水，對(duì)瀉藥、利尿藥耐受性差。 鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長(zhǎng)藥物。2,7-9特殊人群用藥-4版(3)內(nèi)分泌系統(tǒng)擾亂內(nèi)分泌藥物，影響小兒身體和智力發(fā)育(4)遺傳性疾病多發(fā)生于小兒首次用藥(5)免疫反應(yīng)新生兒過敏反應(yīng)少、低 幼兒、兒童過敏反應(yīng)多而重2,7-9特殊人群用藥-4版四、影響小兒用藥的因素1.

母親用藥 與新生兒撤藥綜合癥：鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜催眠藥 乳母用藥：鋰、氯霉素、丙硫氧嘧啶 孕期治療給藥： 激素：早產(chǎn)兒肺透明膜病 苯巴比妥：高膽紅素血癥 地高辛：胎兒心臟病2,7-9特殊人群用藥-4版四、影響小兒用藥的因素2.

新生兒黃疸與用藥

G-6-PD缺乏：如磺胺類、VitK、呋喃類 抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶：如新生霉素競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合：如磺胺類、水楊酸鹽3.

紅細(xì)胞膜功能不全 胎兒血紅蛋白含量高易氧化，如非那西丁。4.藥物代謝功能不完善 主要指II相結(jié)合功能，如氯霉素。5.

凝血功能障礙 凝血功能不健全，多種藥物可誘發(fā)出血。6.用藥順應(yīng)性小兒不合作。 2,7-9特殊人群用藥-4版五、小兒合理用藥1.給藥劑量計(jì)算方法

(1)按體重(g/kg)給藥體重計(jì)算方法： <6m月齡×0.6+3(kg) ≥6m月齡×0.5+3(kg) ≥1y年齡×2+8(kg)以成人劑量推算小兒劑量，對(duì)年幼兒偏小，對(duì)年長(zhǎng)兒偏高。2,7-9特殊人群用藥-4版(2)據(jù)體表面積

科學(xué)性強(qiáng)

小兒劑量=(成人劑量×小兒體表面積)/成人體表面積 體表面積(m2)=0.035×體重+0.1(≤30kg)

每增加5kg，增加0.1m2(﹥30kg)

不適于新生兒和小嬰兒。2,7-9特殊人群用藥-4版(3)據(jù)成人劑量折算

常用2,7-9特殊人群用藥-4版總之，初次用藥慎重，從小量開始，注意觀察(4)據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)較合理，應(yīng)用受限原理：根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)計(jì)算出各藥的各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如生物利用度、分布容積、半衰期等。2,7-9特殊人群用藥-4版2.

給藥途徑與方法

胃腸道常用水劑、乳劑、粉末 嚴(yán)重時(shí)鼻飼胃管或肛門給藥 胃腸道外皮下、肌注2,7-9特殊人群用藥-4版3.必要時(shí)實(shí)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）應(yīng)用指征 安全范圍小 毒性大 個(gè)體差異大 中毒表現(xiàn)隱蔽2,7-9特殊人群用藥-4版已開展的藥物

中樞藥（抗癲癇藥、抗精神病藥） 心血管藥（抗心律失常藥、強(qiáng)心苷） 抗生素（氨基苷、氯霉素） 解熱鎮(zhèn)痛藥（對(duì)乙酰基氨酚、阿司匹林） 抗惡性腫瘤藥2,7-9特殊人群用藥-4版第9章老年人用藥2,7-9特殊人群用藥-4版一、用藥特點(diǎn)(1)用藥機(jī)會(huì)、種類較多，療程較長(zhǎng)。(2)主觀選擇藥物的愿望強(qiáng)。(3)用藥個(gè)體差異大。(4)用藥順應(yīng)性差（對(duì)醫(yī)囑執(zhí)行的程度）。(5)用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高。2,7-9特殊人群用藥-4版二、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)1.吸收(absorption)

吸收少、慢而持久

胃酸分泌減少 胃排空速度、腸蠕動(dòng)減慢 胃腸、肝血流量減少（首過消除減弱）2,7-9特殊人群用藥-4版2.分布(distribution)

水溶性分布少，脂溶性分布廣，結(jié)合型減少

機(jī)體組成成分改變:水分減少、脂肪增加 血漿蛋白改變:白蛋白合成

，

1酸性糖蛋白

（弱酸性、中性藥物）（弱堿性藥物）

主要影響高血漿蛋白結(jié)合率（＞80%）藥物3.代謝(metabolism)

藥物代謝減慢

肝血流量減少

肝體積減小，數(shù)目減少 肝藥酶活性降低，肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用減弱用藥量應(yīng)為年輕人的1/3~1/2肝功能正常代謝功能正常4.排泄(elimination)排泄減慢

腎體積縮?。?0%） 腎小球數(shù)目減少（30%~50%） 腎血流量降低（50%~60%） 主要經(jīng)腎排泄藥物，需減量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間2,7-9特殊人群用藥-4版三、藥效學(xué)特點(diǎn)心血管系統(tǒng)變化：心輸出量、心臟指數(shù)及動(dòng)脈順應(yīng)性降低，壓力感受器敏感性降低，對(duì)利尿藥和降壓藥敏感，易發(fā)生藥物性體位性低血壓。神經(jīng)系統(tǒng)變化：腦萎縮，腦細(xì)胞數(shù)目減少，腦血流量降低，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱，中樞興奮藥作用減弱，中樞抑制藥作用增強(qiáng)。

2,7-9特殊人群用藥-4版內(nèi)分泌系統(tǒng)變化：受體減少，激素水平降低（如性激素、糖皮質(zhì)激素）。免疫功能變化：細(xì)胞免疫、體液免疫功能減弱。免疫功能降低使抗生素治療無效，但藥物變態(tài)反應(yīng)并未明顯減少。同化作用減弱，異化作用增強(qiáng)：凝血因子合成減少，