2023年中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)報(bào)告

2023年中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)報(bào)告一、國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥申報(bào)和臨床登情況整體趨勢(shì)上看，2017年以來(lái)CDE受理的1類新藥IND品種數(shù)量逐年上升。與2022年相比，2023年度申報(bào)臨床數(shù)量有較大增長(zhǎng)。2023年中國(guó)1類新藥的IND受理品種為1241個(gè)（共2246件IND注冊(cè)申請(qǐng)同比增長(zhǎng)31.7%。推斷其中原因可能為2017年后創(chuàng)新藥支持政策紅利釋放，極大鼓勵(lì)了藥企進(jìn)行1類新藥的臨床申報(bào)，2023年經(jīng)濟(jì)環(huán)境和資本市場(chǎng)的熱度下降，導(dǎo)致1類新藥IND數(shù)量自2022年來(lái)呈略微下降，2023年政府政策大力扶持，申報(bào)數(shù)量上升明顯。圖3-12017~2023年CDE受理的1類新藥IND品種數(shù)在創(chuàng)新藥IND申報(bào)藥物品種中，化藥和生物制品占比遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于中藥。2017-2022年，生物制品的占比呈現(xiàn)波動(dòng)增長(zhǎng)，增勢(shì)在2023年放緩，占比48.3%，與2022年基本持平。自2019年，創(chuàng)新化學(xué)藥占比逐年降低，2022年首次低于創(chuàng)新生物制品，2023年占比47.5%，與2022基本持平。中藥創(chuàng)新藥雖然一直處于較低占比，2021-2023年均低于5%，但2023年開(kāi)始呈現(xiàn)上漲趨勢(shì)，同比增長(zhǎng)44%。圖3-22017~2023年我國(guó)1類新藥IND藥物類型占比情況除了2020年的Ⅰ期臨床數(shù)量有所下降外，1類化藥和1類生物制品各階段臨床試驗(yàn)自2017年以來(lái)一直穩(wěn)步上漲，直至2022年增速放緩。相比較2022年，2023年申報(bào)的各階段臨床試驗(yàn)數(shù)量顯著上升，其中Ⅰ期臨床始終保持?jǐn)?shù)量最多，占比接近50%；臨床Ⅱ期與臨床Ⅲ期申報(bào)數(shù)量的增長(zhǎng)率分別為24.4%和40.2%。圖3-32017~2023年我國(guó)1類化藥和1類生物制品臨床試驗(yàn)分期情況二、中國(guó)上市創(chuàng)新藥數(shù)量倍增相較于2022年，2023年中國(guó)上市的1類新藥（僅包括化藥和生物制品，不包括1類中成藥）藥物數(shù)量接近倍增。2018年到2023年期間，2022年數(shù)量有所下降，但整體上，我國(guó)1類創(chuàng)新藥上市數(shù)量穩(wěn)步上升。從2018年的9個(gè)品種增長(zhǎng)至35個(gè)，增長(zhǎng)率為289%，具體創(chuàng)新藥品種信息如表3-1所示（注：不包含白樺、葎草和黃花蒿花粉變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺液）。圖3-42018~2023年中國(guó)上市的1類化藥和生物藥上市數(shù)量統(tǒng)計(jì)在2018年到2023年中國(guó)上市創(chuàng)新藥中，抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥占比最大（47%是目前醫(yī)藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，其次是系統(tǒng)用抗感染藥占比為22%。從2018年至2023年累計(jì)，化學(xué)藥品占比達(dá)到72%，生物藥品占比28%。圖3-52018~2023年中國(guó)上市創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域分布圖3-62018~2023年我國(guó)上市創(chuàng)新藥物各類型占比表3-12023年中國(guó)上市創(chuàng)新藥信息12伊魯阿克片3伯瑞替尼腸溶膠囊45磷酸瑞格列汀片6舒沃替尼片789地達(dá)西尼膠囊培化西海馬肽注射液/培莫沙肽注射液先諾特韋片/利托那韋片組合包裝廣東眾生睿創(chuàng)生物科技有限公司伊基奧侖賽注射液兆科（廣州）腫瘤藥物有限公司；無(wú)錫藥明三、國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥創(chuàng)新熱點(diǎn)領(lǐng)域1.創(chuàng)新藥首次IND數(shù)量呈上升趨勢(shì)2023年我國(guó)首次IND創(chuàng)新藥新藥品種數(shù)量821個(gè)（只包括2023年新申請(qǐng)品種，如在2023年之前申報(bào)過(guò)IND的品種則未包括在2023年的統(tǒng)計(jì)值內(nèi)），比去年上升16.4%，近四年總體復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）為25.1%。2023年我國(guó)國(guó)產(chǎn)化藥、國(guó)產(chǎn)生物藥、進(jìn)口化藥、進(jìn)口生物藥和國(guó)產(chǎn)中藥首次IND創(chuàng)新藥品種數(shù)量和占比分別為360（43.8%）、343（41.8%）、59（7.2%）、59（7.2%）和49（6.0%），其近四年年復(fù)合增長(zhǎng)率CAGR分別為21.4%、47.0%、-7.7%、19.0%和75.9%。圖3-72020~2023年國(guó)內(nèi)首次IND創(chuàng)新藥數(shù)量2.創(chuàng)新藥研發(fā)重心圍繞腫瘤和血液領(lǐng)域，眼科領(lǐng)域受到關(guān)注2023年國(guó)內(nèi)IND新藥申報(bào)適應(yīng)癥重點(diǎn)布局在腫瘤、血液疾病、心血管及感染領(lǐng)域，該四類適應(yīng)癥近五年國(guó)內(nèi)IND新藥申報(bào)事件CAGR分別為21.9%、8.6%、14.5%和13.7%。近五年，眼科領(lǐng)域在國(guó)內(nèi)受到關(guān)注，CAGR為31.7%。圖3-82019~2023國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥IND適應(yīng)癥分布3.創(chuàng)新藥IND中CGT和ADC數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)從近五年國(guó)內(nèi)首次IND新藥類型分布分析，申報(bào)重點(diǎn)集中于小分子化藥和抗體，新興療法中CGT（細(xì)胞療法、基因療法和寡核酸藥物）和ADC的創(chuàng)新藥IND數(shù)量保持增長(zhǎng)，近五年CGT和ADC創(chuàng)新藥IND數(shù)量CAGR分別為65.7%和55.1%。圖3-92019~2023年國(guó)內(nèi)首次IND新藥類型分布4.PD-L1/CD3/PD-1為創(chuàng)新藥在研前三靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)1類新藥臨床在研靶點(diǎn)中，與癌癥治療相關(guān)的靶點(diǎn)占據(jù)主要部分，如排行數(shù)量前三的PD-L1、CD3、PD-L1都與癌癥治療有關(guān)。在三個(gè)臨床階段中，處于臨床Ⅰ期中的藥物占比最大（49.5%），是目前對(duì)應(yīng)藥物研發(fā)的主要階段，其中PD-L1、PD-1、HER2、EGFR等靶點(diǎn)的新藥研究處于臨床III期的占比靠前，表明上述靶點(diǎn)已趨于研發(fā)成熟期，而CLDN18.2、CD137、CD19、MET等靶點(diǎn)正處于研發(fā)熱度上升期，未來(lái)可期。圖3-10國(guó)內(nèi)1類新藥臨床在研靶點(diǎn)TOP20化藥領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)1類化藥臨床在研靶點(diǎn)中BTK靶點(diǎn)的數(shù)量最多，CDK4、FLT3、CDK6等次之。另外，TOP20中臨床Ⅰ期數(shù)量最多，占46.3%；臨床Ⅱ期次之，占36.5%；臨床Ⅲ期相對(duì)較少，占17.2%。從數(shù)據(jù)上看，化藥領(lǐng)域TOP20靶點(diǎn)II期和III期的研究占比（II期和III期總共占53.7%）更加集中，可以看出化藥領(lǐng)域靶點(diǎn)研究相對(duì)成熟，熱門靶點(diǎn)推進(jìn)速度更快。圖3-11國(guó)內(nèi)1類化藥臨床在研靶點(diǎn)TOP20在生物藥品領(lǐng)域，1類生物新藥臨床在研靶點(diǎn)中，數(shù)量排名靠前的PD-L1、CD3、PD-L1，與1類化藥臨床趨勢(shì)類似。另外，TOP20靶點(diǎn)臨床Ⅰ期數(shù)量最多，占51.3%；臨床Ⅱ期次之，占39.1%；臨床Ⅲ期相對(duì)較少，占9.6%；生物藥TOP20在研靶點(diǎn)里面處于臨床早期更高（I期和II期占比更高）。生物藥TOP20在研靶點(diǎn)大多為新開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)，TOP20靶點(diǎn)中I期和II期占比更高，表明新靶點(diǎn)、新技術(shù)涌現(xiàn)更快，并迅速成為熱點(diǎn)。圖3-12國(guó)內(nèi)1類生物新藥臨床在研靶點(diǎn)TOP20四、國(guó)內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新藥出海征途開(kāi)啟2017年中國(guó)加入ICH，是中國(guó)企業(yè)走向國(guó)際化的契機(jī)。2017年是國(guó)內(nèi)企業(yè)引進(jìn)項(xiàng)目的轉(zhuǎn)折之年，中美雙報(bào)數(shù)量顯著增加，從“輸入中國(guó)”轉(zhuǎn)化為“中國(guó)輸出”。隨著中國(guó)自主研發(fā)實(shí)力的加強(qiáng)，越來(lái)越多中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品走出中國(guó)，而國(guó)內(nèi)企業(yè)項(xiàng)目走出去的轉(zhuǎn)折之年在2020年，標(biāo)志著國(guó)內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新能力逐漸得到國(guó)外企業(yè)的認(rèn)可。2023年licensein事件發(fā)生了33起，licenseout事件78起，首次“中國(guó)輸出”大于“輸入中國(guó)”?？v觀全球市場(chǎng)，內(nèi)卷態(tài)勢(shì)下，中國(guó)創(chuàng)新藥出海謀求出路，取得斐然成績(jī)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海征途開(kāi)啟。圖3-132015~2023年license-in和license-out交易數(shù)量趨勢(shì)1.中國(guó)企業(yè)國(guó)外上市產(chǎn)品數(shù)量明顯增加），年在國(guó)外上市創(chuàng)新藥品種所屬中國(guó)企業(yè)，統(tǒng)計(jì)口徑為該品種原2017年中國(guó)加入ICH以及隨后發(fā)布的《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步為中國(guó)企業(yè)產(chǎn)品國(guó)外上市創(chuàng)造了有利條件。從2021年開(kāi)始中國(guó)企業(yè)至國(guó)外上市獲批的產(chǎn)品數(shù)量明顯增多，2021至2023年中國(guó)企業(yè)國(guó)外獲批上市的產(chǎn)品數(shù)量維持在6-7個(gè)，2023年為6個(gè)。圖3-142017~2023年國(guó)內(nèi)企業(yè)在國(guó)外上市的創(chuàng)新藥品種（不含仿制藥）數(shù)量統(tǒng)計(jì)2.年度License-in項(xiàng)目近百項(xiàng)2023年，中國(guó)企業(yè)license-in交易共33筆，license-in排名前13的項(xiàng)目主要集中在腫瘤領(lǐng)域，達(dá)到4項(xiàng)。具體license-in排名前10的項(xiàng)目詳見(jiàn)本書“第九章2023年藥品行業(yè)投融資分析報(bào)告-《表9-62023年licensein交易金額TOP10》”。3.國(guó)內(nèi)企業(yè)license-out項(xiàng)目有了質(zhì)的飛躍2023年，中國(guó)企業(yè)license-out交易共78筆，license-out的項(xiàng)目中40%都是抗腫瘤藥物，從已經(jīng)披露的信息來(lái)看，百利天恒是轉(zhuǎn)讓金額最多的企業(yè)，總金額達(dá)597.86億元。具體license-out排名前10的項(xiàng)目詳見(jiàn)本書“第九章2023年藥品行業(yè)投融資分析報(bào)告-《表9-72023年licenseout交易金額TOP10》”。一、中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)高速發(fā)展2023年銷售排名第一的是甲磺酸奧希替尼片，2023年醫(yī)院銷售額為38.63億元。并且甲磺酸奧希替尼片在2019-2023年，連續(xù)5年銷售第一。分析2016-2023年上市創(chuàng)新藥的TOP10，從治療領(lǐng)域分類可以看出，抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥占了7個(gè)藥物。TOP10中的藥物即使上市時(shí)間短，銷售增長(zhǎng)卻很迅速，比如恒瑞醫(yī)藥和信達(dá)生物的PD1產(chǎn)品。但2022年銷售有所下降，主要原因?yàn)?022年執(zhí)行2021年的醫(yī)保談判降價(jià)所致。圖3-152016~2023年上市的創(chuàng)新藥醫(yī)院銷售曲線圖（TOP10）從圖3-16可以更清晰地看到，近年來(lái)我國(guó)創(chuàng)新藥銷售額占比最多的是抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥，占比超過(guò)60%（占比為64.4%），其次是消化道及代謝藥（占比為12.2%）?？鼓[瘤藥一直是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。新藥上市后可以給原研藥企在專利保護(hù)期帶來(lái)巨大的收益，在專利期后由于抗腫瘤類新藥有明顯的技術(shù)壁壘和較高的仿制成本，仿制藥企業(yè)對(duì)于此類藥物會(huì)有更慎重的考慮。圖3-162016~2023年上市的創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域銷售額占比（按品種數(shù)統(tǒng)計(jì)）二、中國(guó)創(chuàng)新藥的商業(yè)化模式1.戰(zhàn)略合作，加速商業(yè)化進(jìn)程部分具有研發(fā)能力，但商業(yè)化能力較弱的企業(yè)通過(guò)與國(guó)內(nèi)商業(yè)化能力強(qiáng)大的企業(yè)進(jìn)行合作銷售，加速商業(yè)化進(jìn)程。這種模式拋棄了自主研發(fā)、自主銷售的傳統(tǒng)業(yè)務(wù)模式，轉(zhuǎn)向風(fēng)險(xiǎn)更小的新興業(yè)務(wù)模式。例如康方生物授權(quán)正大天晴作為國(guó)內(nèi)單抗產(chǎn)品的唯一銷售單位，負(fù)責(zé)該產(chǎn)品的銷售活動(dòng)；康寧杰瑞恩沃利單抗在國(guó)內(nèi)上市后的獨(dú)家商業(yè)推廣由先聲制藥負(fù)責(zé)。除了與國(guó)內(nèi)大型藥企進(jìn)行合作外，部分研發(fā)企業(yè)也會(huì)選擇將藥品的商業(yè)化部分交給CSO。隨著醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)精細(xì)化分工加深，CSO在患者教育、學(xué)術(shù)推廣、產(chǎn)品分銷、供應(yīng)量管理等領(lǐng)域提供越來(lái)越專業(yè)的服務(wù)。2.出海商業(yè)化，打造跨國(guó)發(fā)展新生態(tài)中國(guó)人口眾多，醫(yī)療市場(chǎng)龐大，但醫(yī)療支付能力與海外市場(chǎng)存在較大差異。因此，海外市場(chǎng)大有可為。隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)新藥研發(fā)能力的快速提升以及帶量采購(gòu)、醫(yī)保談判等帶來(lái)的沖擊，創(chuàng)新藥出海商業(yè)化似乎已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)企業(yè)的必經(jīng)之路。目前，創(chuàng)新藥出海主要采取三種商業(yè)模式：自主出海、Licenseout和合作出海。其中Licenseout是近年來(lái)創(chuàng)新藥出海的主要模式。例如恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)和瀚森制藥等大型藥企也紛紛出現(xiàn)在Licenseout的行列中，2023年創(chuàng)新藥出海的一個(gè)很明顯的變化是聚焦管線權(quán)益交易。百濟(jì)神州兩大核心自研藥物在海外取得突破性進(jìn)展，其中BTK抑制劑百悅澤?(澤布替尼)全球銷售額首次突破十億美元大關(guān)，全年銷售額達(dá)13億美元，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)“十億美元分子”?？筆D-1抗體百澤安?(替雷利珠單抗)在歐盟、英國(guó)取得批準(zhǔn)。3.多元支付，藥險(xiǎn)融合除了企業(yè)層面的商業(yè)化合作，藥企通過(guò)與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療和保險(xiǎn)企業(yè)的合作，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)鏈接患者，與保險(xiǎn)企業(yè)合作打通支付，部分創(chuàng)新藥企業(yè)正在構(gòu)建起創(chuàng)新零售業(yè)態(tài)中的新銷售模式。此外，政府也在積極出臺(tái)各項(xiàng)政策，幫助藥企解決創(chuàng)新藥用戶端支付能力不足的問(wèn)題。例如，2023年7月，上海七部門聯(lián)合印發(fā)關(guān)于《上海市進(jìn)一步完善多元支付機(jī)制支持創(chuàng)新藥械發(fā)展的若干措施》，提出九大類、28條重點(diǎn)支持措施，提出加強(qiáng)“醫(yī)保、醫(yī)療、醫(yī)藥”聯(lián)動(dòng)協(xié)同，建立完善多元支付機(jī)制，推動(dòng)將更多優(yōu)質(zhì)的創(chuàng)新藥械納入基本醫(yī)保和商業(yè)健康保險(xiǎn)支付范圍，提升創(chuàng)新藥械的可及性和可負(fù)擔(dān)性。自藥品審評(píng)審批制度改革啟動(dòng)以來(lái)，在政策引導(dǎo)、研發(fā)投入增加、技術(shù)進(jìn)步、資本加持、人才回流等多重因素共同激勵(lì)下，我國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)迎來(lái)爆發(fā)式成長(zhǎng)。在此期間，傳統(tǒng)藥企紛紛轉(zhuǎn)型，新興Biotech不斷壯大，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)碩果累累。一、2023年1類創(chuàng)新藥批準(zhǔn)數(shù)量創(chuàng)新高近幾年來(lái)，受新冠疫情、地緣政治、宏觀經(jīng)濟(jì)及行業(yè)自身發(fā)展周期等因素的影響，我國(guó)制藥企業(yè)、生物技術(shù)企業(yè)融資和生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)受到一定影響，但行業(yè)發(fā)展整體依然穩(wěn)步前行。從產(chǎn)品申報(bào)情況可以觀察到，結(jié)構(gòu)性變化已然出現(xiàn)。具體來(lái)看，2023年全年化學(xué)藥、中藥和生物制品創(chuàng)新藥IND申請(qǐng)數(shù)量呈現(xiàn)上漲趨勢(shì)。這得益于政策對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域的大力支持，以及由于技術(shù)發(fā)展使得抗體類藥物和細(xì)胞基因療法等生物藥的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用更加成熟。在新藥上市許可申請(qǐng)（NDA）方面，與2022年相比，2023年國(guó)產(chǎn)1類新藥但拆分來(lái)看，各類型藥物情況有所不同，化學(xué)藥和中藥創(chuàng)新藥NDA申請(qǐng)數(shù)量呈下降趨勢(shì)，生物藥NDA申請(qǐng)數(shù)量同比上漲36%。產(chǎn)品批準(zhǔn)方面，2023年獲批的38款國(guó)產(chǎn)1類新藥，治療領(lǐng)域涉及腫瘤、傳染病，以及消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。二、多款國(guó)內(nèi)新藥獲FDA批準(zhǔn)隨著國(guó)內(nèi)藥企創(chuàng)新能力顯著提升，國(guó)內(nèi)藥企為突破內(nèi)卷現(xiàn)狀，開(kāi)始在海外尋求機(jī)會(huì)。2023年3月，傳奇生物與強(qiáng)生合作開(kāi)發(fā)的靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽獲FDA批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤；2023年10月，君實(shí)生物PD-1抑制劑特瑞普利單抗獲FDA批準(zhǔn)，是首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用以治療鼻咽癌的PD-1腫瘤免疫藥物；2023年11月，和黃醫(yī)藥與武田合作開(kāi)發(fā)的呋喹替尼獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。此外，2023年有超40款中國(guó)新藥獲FDA資格認(rèn)定（包括快速通道資格、突破性療法認(rèn)定以及孤兒藥資格）。這些中國(guó)在研新藥主要包括小分子藥物、抗體藥物，以及細(xì)胞和基因療法等。三、licenceout出?；馃醠icenceout作為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海商業(yè)的主要方式，在2023年也迎來(lái)了新高峰。2023年國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的licenceout至少有40項(xiàng)，且超過(guò)10項(xiàng)授權(quán)總金額在10億美元以上。從藥物類型來(lái)看，達(dá)成license-out合作的創(chuàng)新藥覆蓋了新型小分子、單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品等各種類別。其中，小分子藥物和ADC產(chǎn)品數(shù)量占比總和接近60%。且達(dá)成lincenceout合作的項(xiàng)目，大多處在早期研發(fā)階段。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2019-2023年，中國(guó)企業(yè)（按企業(yè)所在地統(tǒng)計(jì)）約有713項(xiàng)創(chuàng)新藥項(xiàng)目在海外（除中國(guó)大陸）開(kāi)展。按照研發(fā)階段統(tǒng)計(jì)，57.2%（408個(gè)）的項(xiàng)目處在臨床前，21.9%（156個(gè)）的項(xiàng)目處在臨床I期，8.7%（62個(gè)）的項(xiàng)目處在臨床II期，2.1%（15個(gè)）的項(xiàng)目處在臨床III期，1.3%（9個(gè)）的項(xiàng)目處在注冊(cè)申請(qǐng)/注冊(cè)上市階段。圖3-17海外創(chuàng)新藥項(xiàng)目研發(fā)狀態(tài)海外研發(fā)項(xiàng)目較多集中于腫瘤（29.7%）和胃腸道疾?。?1.5%）。其次是傳染?。?0.4%）、罕見(jiàn)?。?0.4%）、呼吸系統(tǒng)疾?。?.4%）和炎性疾病（7.7%）。圖3-18海外創(chuàng)新藥研發(fā)適應(yīng)癥領(lǐng)域根據(jù)已披露靶點(diǎn)的海外研發(fā)項(xiàng)目，目前研究較多的靶點(diǎn)是Sglyprotein（13.3%）、HER2（12.0%）、PD-1（10.8%）、GLP-1R（10.8%）、CD3（9.6%）、TNFRSF17（9.6%）和EGFR（8.4%）。圖3-19海外創(chuàng)新藥研發(fā)熱門靶點(diǎn)領(lǐng)域2023年改良型新藥研發(fā)現(xiàn)狀和趨勢(shì)分析報(bào)告本章節(jié)中改良型新藥為按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》注冊(cè)分類為2類的化學(xué)藥品?；瘜W(xué)藥品改良型新藥是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品（本章節(jié)選自《改良型新藥行業(yè)研究報(bào)告》）。近年來(lái)，隨著越來(lái)越多的企業(yè)加入改良型新藥的研發(fā)與申報(bào)隊(duì)伍，各個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市的改良型新藥占比也越來(lái)越大。從2017年起，每年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的新藥近一半是505(b)(2)。2013年-2017年美國(guó)通過(guò)505(b)(2)申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品快速增加，2017年獲批數(shù)量最多，達(dá)72個(gè)；至2017年以后，美國(guó)基本上每年都有50個(gè)以上藥物通過(guò)505(b)(2)途徑獲批，其中2023年獲批63個(gè)，截至2023年年底累計(jì)獲批600個(gè)。中國(guó)獲批的改良型新藥數(shù)量比美國(guó)少，一是因?yàn)橹袊?guó)從2016年化藥注冊(cè)分類改革后，才真正提出改良型新藥的含義；二是中國(guó)的改良型新藥要求具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，而美國(guó)申報(bào)要求僅強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)的引用。整體來(lái)看，2018年首次出現(xiàn)按改良型新藥分類獲批的2個(gè)藥品（按品種統(tǒng)計(jì)，下同），后續(xù)開(kāi)始陸續(xù)進(jìn)入收獲期。2018-2023年期間，2021、2022年獲批生產(chǎn)數(shù)2023年獲批數(shù)量為23個(gè)，同比2022年減少23.3%。2017年-2023年，按品種去重后總計(jì)，共獲批上市96個(gè)改良型新藥。圖4-12013~2023年中國(guó)、美國(guó)各年批準(zhǔn)數(shù)量中、美上市改良型新藥治療領(lǐng)域分布各具特色。美國(guó)改良型新藥發(fā)展多年，獲批的產(chǎn)品涉及治療領(lǐng)域分布較為均勻，而中國(guó)改良型新藥發(fā)展時(shí)間較短，目前主要集中在抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥領(lǐng)域。2013-2023年，美國(guó)通過(guò)505(b)(2)申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品中用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最多，占比16%；其次為消化道及代謝疾病、抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥。2018年-2023年，中國(guó)批準(zhǔn)的改良型新藥的治療領(lǐng)域集中在抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥領(lǐng)域，占比高達(dá)45%；其次為神經(jīng)系統(tǒng)，占比14%。圖4-22013~2023年美國(guó)和2018~2023年中國(guó)批準(zhǔn)的改良型新藥治療領(lǐng)域分布從各年度批準(zhǔn)產(chǎn)品情況來(lái)看，近年來(lái)中國(guó)上市改良型新藥涉及的治療領(lǐng)域在不斷擴(kuò)寬，但主流依舊集中在抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)和消化道及代謝領(lǐng)域。2018年-2023年獲批上市的改良型新藥在這3個(gè)領(lǐng)域的占比高達(dá)69%。圖4-32018~2023年中國(guó)獲批改良型新藥治療領(lǐng)域分布2013年-2023年美國(guó)通過(guò)505(b)(2)申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品以溶液劑為主，占比達(dá)38%；其次為片劑，占比17%；第三為散劑，占比10%。圖4-42013~2023年美國(guó)批準(zhǔn)的改良型新藥劑型分布2018年-2023年中國(guó)批準(zhǔn)的改良型新藥，主要?jiǎng)┬蜑槠瑒?、粉針、膠囊劑和注射液，占比依次為36%、17%、15%和10%。中、美獲批的改良型新藥在劑型分布上存在較大差異，主要原因?yàn)橹袊?guó)改良型新藥發(fā)展時(shí)間較短，目前企業(yè)改良型新藥的研發(fā)主要集中在新劑型和新適應(yīng)癥上。另外研發(fā)針對(duì)的重點(diǎn)治療領(lǐng)域不同，劑型分布方面也會(huì)存在一定差異。圖4-52018~2023年中國(guó)獲批改良型新藥劑型分布目前國(guó)內(nèi)化藥改良型新藥的4個(gè)分類中，2.1類改結(jié)構(gòu)較難篩選出合適的藥物活性成分，需要藥物活性成分本身與異構(gòu)體在藥效或毒副反應(yīng)方面存在差異并通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)優(yōu)勢(shì)；而2.3類新復(fù)方制劑，并非簡(jiǎn)單的“1+1=2”，面臨制劑工藝技術(shù)壁壘等挑戰(zhàn)。2.1類和2.3類相較于2.2類和2.4類，研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)較大，所以目前國(guó)內(nèi)整體獲批上市的改良型新藥，主要集中在2.2和2.4類：2018-2023年獲批的改良型新藥中，2.2類和2.4類占92%，2.1類和2.3類只占8%。圖4-62018~2023年中國(guó)批準(zhǔn)改良型新藥類型分布一、改良型新藥申報(bào)情況2017年-2021年（按承辦日期、按品種統(tǒng)計(jì)，下同）中國(guó)改良型新藥注冊(cè)申報(bào)數(shù)量增長(zhǎng)迅速，2022年申報(bào)總數(shù)與2021年基本持平，2023年申報(bào)總數(shù)又呈上升趨勢(shì)。整體來(lái)說(shuō)，2017-2023年中國(guó)改良型新藥申請(qǐng)臨床和申報(bào)上市的總數(shù)保持上揚(yáng)趨勢(shì)。圖4-72017~2023年中國(guó)改良型新藥申報(bào)情況二、各注冊(cè)類型申報(bào)情況2017年-2023年，按受理號(hào)統(tǒng)計(jì)，改良型化藥中2.4類化藥申報(bào)數(shù)量最多，其次為2.2類化藥，表明國(guó)內(nèi)2類改良型新藥研發(fā)仍以新增適應(yīng)癥和改劑型為主。近年來(lái)，2.2類化藥的申報(bào)受理號(hào)數(shù)量在逐年提升，到2022年，2.2類申報(bào)數(shù)量已超過(guò)2.4類化藥的申報(bào)數(shù)量，表明企業(yè)越來(lái)越重視對(duì)改劑型藥物的研發(fā)投入。圖4-82017~2023年中國(guó)改良型新藥各申報(bào)類型三、各治療領(lǐng)域申報(bào)情況2017年-2023年，按品種計(jì)，中國(guó)改良型新藥申報(bào)中的抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥最多，占比達(dá)41%；其次時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)用藥，占12%；消化道及代謝用藥，占比11%。圖4-92017年~2023年中國(guó)改良型新藥各治療領(lǐng)域申報(bào)情況激素類系統(tǒng)用藥。四、劑型分布情況2017年-2023年，按品種計(jì)，中國(guó)改良型新藥申報(bào)劑型方面，占比最多的為片劑（29%其次為注射液（14%）、粉針劑（12%）等。圖4-102017~2023年中國(guó)改良型新藥申報(bào)劑型注：其他包括吸入劑、氣霧、粉霧劑、凝膠劑、噴霧劑、貼劑、混懸劑、軟膠囊、緩釋膠囊劑、乳膏劑、軟五、企業(yè)分布情況2017年-2023年，改良型新藥按品種計(jì)（藥品名稱+企業(yè)維度，多次申報(bào)或不同的注冊(cè)分類按一個(gè)品種計(jì)算），注冊(cè)受理的企業(yè)主要包括恒瑞醫(yī)藥（38個(gè)）、越洋醫(yī)藥（25個(gè)）、諾華制藥（19個(gè)）、強(qiáng)生（16個(gè)）、石藥集團(tuán)（15個(gè)）等，均為國(guó)內(nèi)外研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁企業(yè)。圖4-112017~2023年中國(guó)改良型新藥企業(yè)申報(bào)數(shù)量TOP10一、中國(guó)改良型新藥臨床試驗(yàn)研發(fā)周期情況與全新靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具有更多可以借鑒的已知活性成分藥品的研究數(shù)據(jù)，可以縮短臨床研發(fā)的周期。藥審中心2020年發(fā)布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，從有效性、安全性和依從性這三個(gè)臨床優(yōu)勢(shì)對(duì)臨床試驗(yàn)的實(shí)施方案作出了指導(dǎo)（表4-1）。對(duì)于提高有效性包括新增適應(yīng)癥的藥物，以及對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化提高安全性的藥物，應(yīng)遵照創(chuàng)新藥研發(fā)的一般規(guī)律，逐步遞進(jìn)以證實(shí)獲益。對(duì)于優(yōu)化處方工藝、改變劑型或用法提高安全性和依從性的藥物，主要研究PK特征。所以2.2類的改劑型，尤其是不改變給藥途徑的，有些情況下只需要做一次生物等效性試驗(yàn)（BE）；而2.1類和2.3類改良型新藥都需要開(kāi)展驗(yàn)證性臨床，研發(fā)的投入周期相對(duì)比較長(zhǎng)；但藥監(jiān)局審評(píng)時(shí)還是具體情況具體分析。表4-1化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則原則應(yīng)采用以境內(nèi)已上市藥品為對(duì)照、逐步證實(shí)優(yōu)效的臨床研發(fā)策略。即對(duì)對(duì)于API結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化的改良型新藥，須按照創(chuàng)新藥的研發(fā)思路，建議須根據(jù)不同的情況考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如優(yōu)化劑型或給藥方式，通是否具有臨床獲益。求，之后再開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證化藥改良新藥至少在保持鑒于2.1類和2.3類改良型新藥獲批較少，2.4類主要是原研企業(yè)在創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)上繼續(xù)開(kāi)發(fā)，所以此處主要分析2.2類改劑型、改給藥途徑新藥臨床試驗(yàn)研發(fā)周期情況?？诜盟幹g的改劑型，不顯著改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改變劑型，包括片劑（普通片、吞服給藥分散片、咀嚼片等）、膠囊劑（硬膠囊和軟膠囊）、干混懸劑和顆粒劑（混懸型）等劑型間的改變，腸溶片劑與腸溶膠囊間改變，目前主要是做生物等效性試驗(yàn)（BE），BE試驗(yàn)從40天到212天不等。改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改變劑型，包括：普通口服固體制劑改為緩控釋制劑、普通口服固體制劑與速釋制劑間的改變，藥監(jiān)局建議與原研劑型參比制劑進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究及臨床試驗(yàn)。例如，恒瑞的普瑞巴林緩釋片，從膠囊劑改為緩釋片，I期臨床試驗(yàn)受試者研究用時(shí)40天，豁免II期試驗(yàn)，III期試驗(yàn)用時(shí)1073天，臨床試驗(yàn)總共用時(shí)1113天（表4-2）。表4-2口服用藥之間的改劑型恩替卡韋顆粒普通口服、注射劑改為復(fù)雜注射劑需要做I期、II期和III期臨床試驗(yàn)，逐步遞進(jìn)以證實(shí)獲益，但可根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果向藥監(jiān)局申請(qǐng)豁免II期和III期臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)受試者研究用時(shí)從615天到1556天不等（表4-3）。例如，綠葉制藥的利培酮緩釋微球，改良了釋放方式，從口服制劑（片劑、膠囊、分散片、口服溶液劑、口崩片）改為緩釋注射劑，并且通過(guò)I期臨床試驗(yàn)豁免了II期和III期臨床。石藥的鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液，將普通注射劑改良為脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，通過(guò)改變藥代和組織分布，克服原來(lái)的心臟毒性和骨髓移植等不良反應(yīng)，這個(gè)藥物通過(guò)豁免III期臨床附條件上市。表4-3普通口服劑、注射劑改為復(fù)雜注射劑劑二、進(jìn)入快速通道情況2017年-2023年，中國(guó)每年申報(bào)的改良型新藥納入優(yōu)先審評(píng)的數(shù)量較少，2023年有9個(gè)品種，占2023年所有申報(bào)品種的3.2%；2023年共4個(gè)品種通過(guò)優(yōu)先審評(píng)通道獲批，占2023年所有批準(zhǔn)品種數(shù)量的20%。圖4-122017~2023年中國(guó)改良型新藥納入優(yōu)先審評(píng)情況三、進(jìn)入快速通道情況1.化藥2.1類和2.3類新藥審評(píng)周期2018年-2023年批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)化藥2.1類新藥審評(píng)周期（按自然日計(jì)算，下同左奧硝唑片708天、氨丁三醇奧扎格雷注射用濃溶液1147天、左奧硝唑氯化鈉注射液1146天，平均審評(píng)時(shí)間1000天。2.3類新藥艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊審評(píng)周期758天，注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉審評(píng)周期971天，其余詳見(jiàn)表4-4。表4-4中國(guó)2018~2023年批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)化藥2.1和2.3類新藥審評(píng)周期2.化藥2.2類新藥審評(píng)周期2018年-2023年批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)化藥2.2類新藥平均審評(píng)時(shí)長(zhǎng)為777天，審評(píng)時(shí)長(zhǎng)均大于400天。其中，審評(píng)時(shí)長(zhǎng)在401-600天的最多。圖4-132018~2023年批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)化藥2.2類新藥審評(píng)周期3.化藥2.4類新藥審評(píng)周期2018年-2023年批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)化藥2.4類新藥平均審評(píng)時(shí)長(zhǎng)為360天，審評(píng)周期較短，主要集中在201-400天。圖4-142018~2023年批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)化藥2.4類新藥審評(píng)周期據(jù)公開(kāi)資料調(diào)研，改良型新藥的臨床前費(fèi)用在1,000萬(wàn)元左右。臨床試驗(yàn)費(fèi)用差異較大，新增適應(yīng)癥主要花費(fèi)在臨床試驗(yàn)，研究費(fèi)用從3千萬(wàn)元到5億元不等。相較于創(chuàng)新藥，改良型新藥可通過(guò)豁免不同階段的臨床試驗(yàn)，降低研發(fā)費(fèi)用（表4-5）。表4-5中國(guó)改良型新藥研發(fā)費(fèi)用-從專家訪談、CDMO/CRO調(diào)研的情況來(lái)看（表4-6），透皮制劑臨床前研發(fā)費(fèi)用在1,000萬(wàn)元左右，臨床I期-III期4,000-5,000萬(wàn)元左右；復(fù)雜注射劑，臨床前1,000萬(wàn)元左右，腫瘤領(lǐng)域的臨床I期-III期需要2億元左右。表4-6中國(guó)改良型新藥研發(fā)費(fèi)用（預(yù)估）改良型新藥的研發(fā)難度處于創(chuàng)新藥和仿制藥之間，具有“承上啟下”的作用。利用創(chuàng)新藥在臨床前和臨床研究為改良新的研究鋪路，可以達(dá)到節(jié)約研發(fā)時(shí)間和成本的作用。所以改良型新藥具有更高的研發(fā)成功率，所承擔(dān)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也更小，因此改良型新藥具有更短的研發(fā)周期和更快的上市速度，有利于搶占市場(chǎng)。相比于仿制藥，改良型新藥具有一定的技術(shù)空間，需要去探究更好的給藥途徑以及制造工藝等才能達(dá)到和原研一致甚至更好的效果，因?yàn)槭歉牧夹?，所以不用去和仿制藥?jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)，因此其具有更長(zhǎng)的生命周期。對(duì)比小分子創(chuàng)新藥的研發(fā)成功率，統(tǒng)計(jì)2016年（化藥注冊(cè)分類改革）起到2023年從臨床申報(bào)到上市的不同階段創(chuàng)新藥和改良型新藥的品種個(gè)數(shù)，并計(jì)算二者研發(fā)的通過(guò)率和成功率（通過(guò)率是指從該階段順利進(jìn)展到下一階段項(xiàng)目的比率；成功率是指進(jìn)入該階段至最后項(xiàng)目上市的項(xiàng)目比率）進(jìn)而對(duì)比創(chuàng)新藥和改良型新藥在不同階段的研發(fā)成功率，結(jié)果見(jiàn)下表：表4-7中國(guó)化學(xué)創(chuàng)新藥和改良型新藥研發(fā)的通過(guò)率與成功率創(chuàng)新藥結(jié)果分析顯示，改良型新藥總體研發(fā)成功率較高（28.38%），約為創(chuàng)新藥（17.74%）的1.6倍，主原因可能為創(chuàng)新藥有證據(jù)直接證明其立題依據(jù)更充分。改良型新藥的研發(fā)是否順利，絕大程度上取決于研發(fā)過(guò)程中新技術(shù)的開(kāi)發(fā)。所以，隨著科技的進(jìn)步以及在相關(guān)醫(yī)藥政策的扶持下，改良型新藥的技術(shù)瓶頸也被迅速突