醫(yī)學(xué)教程 地中海貧血患教學(xué)習(xí)資料

地中海貧血患教第1頁(yè)，共37頁(yè)。地中海貧血的治療策略基因治療干細(xì)胞移植長(zhǎng)期正規(guī)輸血長(zhǎng)期正規(guī)去鐵治療長(zhǎng)期正規(guī)輸血和去鐵治療是重型地貧患者必不可少的兩種治療措施！脾切除術(shù)多學(xué)科聯(lián)合治療并發(fā)癥對(duì)癥支持治療第2頁(yè)，共37頁(yè)。規(guī)范化輸血－TIF治療指南推薦（）重癥地中海貧血患者需終生規(guī)律輸血治療，通常每2-5周一次，維持輸血前血紅蛋白（Hb）>90-105g/L.輸血后Hb≤

140-150g/L.第3頁(yè)，共37頁(yè)。輸血與鐵過(guò)載輸血可以幫助貧血患者獲得健康，但也會(huì)帶來(lái)過(guò)量的鐵。鐵是維持機(jī)體正常功能的重要成分，但過(guò)量鐵不但無(wú)益，反而有害。每一國(guó)際單位紅細(xì)胞包含大約200～300mg的鐵，10～20次輸注紅細(xì)胞(20國(guó)際單位)之后，由于人體缺乏過(guò)量鐵的排泄機(jī)制，鐵的累計(jì)攝入量可達(dá)到4～5g。應(yīng)當(dāng)考慮存在鐵過(guò)載。第4頁(yè)，共37頁(yè)。鐵過(guò)載的危害心臟→心肌病，心力衰竭，心律失常肝臟→肝硬化胰腺→糖尿病垂體→生長(zhǎng)發(fā)育障礙性腺→性腺功能減退，不孕骨髓→血細(xì)胞減少其他→關(guān)節(jié)病，皮膚色素沉著，突變形成第5頁(yè)，共37頁(yè)。CunninghamMJetal.Blood2004;104:34–39重癥-地中海貧血不同年齡的并發(fā)癥第6頁(yè)，共37頁(yè)。鐵過(guò)載嚴(yán)重影響患者生存預(yù)估40歲的存活率

輕度鐵過(guò)載:85.6%

中度鐵過(guò)載:68.2%

重度鐵過(guò)載:28.9%P<0.001

0

0.2

0.4

0.6

0.81.0生存率

0

10

20

30

40

50年齡

(年)輕度鐵過(guò)載(<2000μg/L)重度鐵過(guò)載(>4000μg/L)中度鐵過(guò)載(2000–4000μg/L)第7頁(yè)，共37頁(yè)。Borgna-PignattiCetal.AnnNYAcadSci2005;1054:40–47LadisVetal.AnnNYAcadSci2005;1054:445–450鐵過(guò)載所致的心臟、肝臟損害和感染是

-地中海貧血患者重要死亡原因*意外，腎功能衰竭，HIV/AIDS，家庭自身免疫性疾病，食欲減退，溶血性貧血和血小板減少第8頁(yè)，共37頁(yè)。鐵過(guò)載并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)理

非結(jié)合不穩(wěn)定鐵(LPI)對(duì)臟器的損害活性氧自由基(ROS)

線粒體損傷DNA損傷脂質(zhì)過(guò)氧化蛋白質(zhì)損傷溶酶體1.人體內(nèi)的鐵是通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)的，當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白幾乎完全飽和時(shí)，血漿內(nèi)會(huì)出現(xiàn)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)2.非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)可以沉積在組織及器官上，形成非結(jié)合不穩(wěn)定鐵(LPI)

,促進(jìn)有害的活性氧自由基(ROS)形成，是造成鐵過(guò)載并發(fā)癥的主要原因Fe2Tf轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）Fe+非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)－LPI/LCI細(xì)胞凋亡第9頁(yè)，共37頁(yè)。鐵過(guò)載的檢測(cè)方法血清鐵蛋白水平操作簡(jiǎn)單且普及性廣，是評(píng)價(jià)鐵負(fù)荷的首選方法易受感染等多種因素影響，變化趨勢(shì)可以克服其局限性建議1～2個(gè)月測(cè)定一次以明確鐵負(fù)荷水平其他轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與器官功能相關(guān)的化學(xué)檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查非侵襲性檢查方法，例如T2*MRI，R2NTBI，LPI第10頁(yè)，共37頁(yè)。出現(xiàn)鐵過(guò)載該如何治療－鐵螯合劑鐵螯合劑是治療鐵過(guò)載的有效藥物，在體內(nèi)與有毒性的非結(jié)合鐵原子結(jié)合，形成無(wú)毒的螯合劑排出體外。第11頁(yè)，共37頁(yè)。何時(shí)開(kāi)始鐵螯合治療共識(shí)TIF指南,輸血10-20次以上，開(kāi)始輸血2-3年后須開(kāi)始去鐵治療SF1000g/L意大利血液學(xué)會(huì)重癥地中海貧血和其他相關(guān)疾病鐵過(guò)載治療指南輸血10個(gè)單位或SF1000g/L，應(yīng)開(kāi)始正規(guī)去鐵治療；第12頁(yè)，共37頁(yè)。鐵過(guò)載的治療目標(biāo)清除有毒的非結(jié)合不穩(wěn)定鐵(LPI)降低血清鐵蛋白達(dá)到<500～1000ug/L并長(zhǎng)期維持清除重要器官和組織內(nèi)蓄積的過(guò)量鐵達(dá)成這個(gè)目標(biāo)需要長(zhǎng)期堅(jiān)持使用鐵螯合劑的治療，因此理想的鐵螯合劑應(yīng)該盡可能有效并使用安全方便。第13頁(yè)，共37頁(yè)。輸血和祛鐵治療

顯著改善重型地貧患者的生存不輸血患兒的預(yù)期壽命：5歲長(zhǎng)期輸血但未去鐵治療者預(yù)期壽命：<20歲輸血并去鐵治療者預(yù)期壽命:>20歲CourtesyofAntonioPiga,MD,UniversityofTurin,Italy.第14頁(yè)，共37頁(yè)。重型地貧患者堅(jiān)持規(guī)范的鐵螯合治療

能有效提高存活率存活率(%)06080504030201070901000282420161284323640年300~365225~300150~22575~1500~75去鐵胺注射天數(shù)/年GabuttiV,PigaA.ActaHaematol.1996;95:26-36.第15頁(yè)，共37頁(yè)。重型地貧患者規(guī)律輸血

及去鐵可顯著改善兒童生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存不一樣的天空第16頁(yè)，共37頁(yè)。鐵螯合劑的比較第17頁(yè)，共37頁(yè)。一線治療：對(duì)于2歲的患兒，其祛鐵治療目標(biāo)為維持鐵平衡或負(fù)鐵平衡；推薦：去鐵胺30-50mg/kg/d，地拉羅司20-40mg/kg/d去鐵酮可用于10歲以上的兒童（TIF指南，）鐵螯合劑的合理選擇（1）3歲以下患兒開(kāi)始除鐵治療，應(yīng)降低去鐵胺劑量并監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)及骨發(fā)育情況第18頁(yè)，共37頁(yè)。二線治療DFO治療不耐受或依從性不好的患者DFX相對(duì)DFP更安全，首先受到推薦（D級(jí)），DFX耐藥時(shí)推薦DFP（D級(jí)）DFO治療效果不佳：患者類型：DFO治療期間進(jìn)展至嚴(yán)重鐵過(guò)載（LIC＞15mg/g(DW)或心臟MRI[T2*]＜10ms），或出現(xiàn)明顯鐵相關(guān)性心肌?。ㄗ笫疑溲?jǐn)?shù)＜55%，心律失?；蛐牧λソ撸┑幕颊咄扑]：DFO50mg/kg/day,每周至少5天，持續(xù)24小時(shí)靜脈滴注單用或聯(lián)合DFP75mg/kg/day，每天口服強(qiáng)化治療。鐵螯合劑的合理選擇（2）第19頁(yè)，共37頁(yè)。PennellDJetal.反復(fù)攪拌溶液三分鐘，直到藥片均勻溶解。GabuttiV,PigaA.Blood2004;104:34–39AnnNYAcadSci2005;1054:40–47928.地拉羅司顯著清除肝臟內(nèi)蓄積的過(guò)量鐵原因1、輸入的多：輸血量大、規(guī)律；2005年4月全球同期研究在馬來(lái)西亞-吉隆坡啟動(dòng)無(wú)1例發(fā)生心臟和肝臟并發(fā)癥；(<2000μg/L)皮疹：2例，給予抗過(guò)敏藥物皮疹1周左右消失；意大利血液學(xué)會(huì)重癥地中海貧血和其他相關(guān)疾病鐵過(guò)載治療指南PennellDJetal.應(yīng)用Exjade：30mg/kg/天36個(gè)國(guó)家和超過(guò)3500個(gè)病人的全球最大研究項(xiàng)目提供強(qiáng)有力的地拉羅司臨床有效安全證據(jù)36個(gè)國(guó)家>250個(gè)研究中心>3500名患者第20頁(yè)，共37頁(yè)。地拉羅司是唯一單藥可24小時(shí)維持非結(jié)合不穩(wěn)定鐵(LPI)在正常范圍的鐵螯合劑，有效保護(hù)臟器免收鐵毒性的損害在40名接受不同螯合治療的地中海貧血患者中進(jìn)行24小時(shí)監(jiān)測(cè)LPI水平來(lái)比較螯合能力。去鐵酮

(75mg/kg/天，每天三次口服)甲磺酸去鐵胺(DFO)

(40mg/kg/天)地拉羅司

(30mg/kg/天，每天一次)陰影部分是指LPI的正常范圍第21頁(yè)，共37頁(yè)。劑量依賴性的恩瑞格顯著減低血清鐵蛋白N=168u-947ng/mL-1000-800-600-400-2000200BL369121518212427303336394245485154時(shí)間(月)血清鐵蛋白水平的中位數(shù)變化

(ng/mL)平均每日劑量,

mg/kg/d20.020.321.623.424.325.626.627.928.3研究107E和108E：兒童患者第22頁(yè)，共37頁(yè)。地拉羅司顯著清除肝臟內(nèi)蓄積的過(guò)量鐵PennellDJetal.PosterpresentedatEHA,Barcelona,Spain,June10-13.EPIC研究(擴(kuò)展研究)：101名地中海貧血患者劑量34.5±4.8mg/kg第23頁(yè)，共37頁(yè)。對(duì)于心鐵水平增高的患者，

地拉羅司顯著改善心臟鐵負(fù)荷Study2409PennellDJetal.PosterpresentedatEHA,Barcelona,Spain,June10-13.EPIC研究(擴(kuò)展研究)：101名地中海貧血患者劑量34.5±4.8mg/kg

T2*：通過(guò)MRI來(lái)評(píng)估心肌的鐵含量，10-20ms為輕、中度，5-10ms為重度。第24頁(yè)，共37頁(yè)。對(duì)于心鐵正常的患者，

地拉羅司具有心臟保護(hù)作用Study2409PennellDJetal.Blood;115:2364–2371.EPIC研究(擴(kuò)展研究)：101名地中海貧血患者劑量34.5±4.8mg/kg第25頁(yè)，共37頁(yè)。地拉羅司顯著降低心衰風(fēng)險(xiǎn)Study2409PennellDJetal.Blood;115:2364–2371.EPIC研究(擴(kuò)展研究)：101名地中海貧血患者劑量34.5±4.8mg/kg

右心室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)是評(píng)估慢性性能衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)第26頁(yè)，共37頁(yè)。去鐵胺地拉羅司Arborettiletal.EurJClinPharmacol2001Cappellinietal.ClinTher2007恩瑞格和去鐵胺相比更好依從性，便于達(dá)到治療目標(biāo)第27頁(yè)，共37頁(yè)。

地拉羅司2409(EPIC)臨床研究－南方醫(yī)院情況第28頁(yè)，共37頁(yè)。2005年4月全球同期研究在馬來(lái)西亞-吉隆坡啟動(dòng)2005年9月27日亞太地區(qū)第一位受試者入組2006年2月我院順利完成33

例患者入組工作2005年ICL670臨床試驗(yàn)啟動(dòng)至今，南方醫(yī)院已觀察受試者33人，連續(xù)服藥有12例，共隨訪大約5年2409(EPIC)臨床試驗(yàn)第29頁(yè)，共37頁(yè)。地拉羅司在各種輸血依賴性貧血有效性和安全性試驗(yàn)2409(EPIC)全球入組1744例患者:β地中海貧血，n=1115南方醫(yī)院入組：均為重型β地中海貧血，n=33，年齡2～13歲之前接受過(guò)螯合療法：不規(guī)律應(yīng)用去鐵胺25人，不規(guī)律應(yīng)用去鐵酮3人，移植失敗后恢復(fù)地貧狀態(tài)2人，未進(jìn)行去鐵治療3人；起始劑量：20mg/kg/日第30頁(yè)，共37頁(yè)。地拉羅司在南方醫(yī)院核心試驗(yàn)完成情況32例患者順利完成治療;其中1例在試驗(yàn)的4月后去其他醫(yī)院移植中斷治療；無(wú)1例患者出現(xiàn)與治療不相關(guān)的死亡第31頁(yè)，共37頁(yè)。南方醫(yī)院試驗(yàn)總結(jié)病人條件：一般未經(jīng)規(guī)律去鐵治療，以前輸血較差，入選時(shí)SF相對(duì)較高；對(duì)藥物的依從性好；分3個(gè)階段：核心試驗(yàn)、延期試驗(yàn)1、延期試驗(yàn)2，目前還有12例接受贈(zèng)藥20mg/kg/日1年時(shí)間：絕大部分SF下降不明顯，僅4例SF維持較好；原因1、輸入的多：輸血量大、規(guī)律；2、鐵從組織動(dòng)員入血；3、去鐵劑劑量不夠；30mg/kg/日半年：部分SF開(kāi)始下降；35～40mg/kg/日～至今：SF維持滿意，SF維持在2000ng/ml左右，4例降至1000ng/ml內(nèi)（平均1687ng/ml），SF的絕對(duì)變化–2674ng/ml第32頁(yè)，共37頁(yè)。副作用

輕微：無(wú)因副作用不耐受停藥病例皮疹：2例，給予抗過(guò)敏藥物皮疹1周左右消失；谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升較普遍，1例因谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升停藥后恢復(fù)正常，后繼續(xù)服用；血肌酐上升不明顯，有1例在35～40mg/kg/日延期階段尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)有蛋白，減量至30mg/kg/日時(shí)恢復(fù)正常；胃腸道副作用少；第33頁(yè)，共37頁(yè)。已有9例在完成核心試驗(yàn)后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植5例無(wú)關(guān)供者，4例同胞，其中8例移植成功，1例失?。ㄎ粗踩耄?；無(wú)1例發(fā)生心臟和肝臟并發(fā)癥；