第四章 染色體病課件

Thanksforyourlistening!1第四章染色體病姓名:張金寶辦公室:8340(Tel);E-mail:2第四章染色體病Outline第一節(jié)：人類染色體的基本特征第二節(jié)：染色體畸變第三節(jié)：染色體病3第四章染色體病第一節(jié)

人類染色體的基本特征染色質(zhì)與染色體人類染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)性染色體與性別決定染色體的研究方法Normalchromosome4第四章染色體病一.染色質(zhì)和染色體是同一物質(zhì)在細胞不同時相表現(xiàn)出的不同形態(tài)Chromatin:

間期細胞的形態(tài)，呈細胞網(wǎng)狀，不規(guī)則形態(tài)。Chromosome:

分裂期形態(tài)，呈高度濃縮的棒狀結(jié)構(gòu)。5第四章染色體病Chromatin:由一條DNA分子纏繞無數(shù)核小體核心組成的核蛋白纖維。即染色體的一級結(jié)構(gòu)。1.染色質(zhì)200bpDNA片段＋組蛋白8聚體＋1分子組蛋白H1。6第四章染色體病染色質(zhì)的類別常染色質(zhì)(euchromatin)異染色質(zhì)(heterochromatin)7第四章染色體病異染色質(zhì)的類別專性(結(jié)構(gòu)性)異染色質(zhì)(constitutiveheterochromatin)兼性異染色質(zhì)(facultativeheterochromatin)8第四章染色體病核小體螺線管

超螺線管

染色單體2.染色體9第四章染色體病連接區(qū):核心顆粒八聚體

（組蛋白H2A、H2B、H3、H4各2分子140bpDNA，纏繞1.75圈60bp左右DNA片段+H1組蛋白↑10第四章染色體病solenoid：染色質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)，是在核小體的基礎(chǔ)上由H1組蛋白參與形成的更為緊密的結(jié)構(gòu)，φ30nm?！?1第四章染色體病Sexchromatin:間期細胞核中在異染色質(zhì)部分中顯示出來的一種特殊結(jié)構(gòu)，體現(xiàn)出生物學(xué)的性別差異，這種差異被稱為“核性別”。X染色質(zhì)Y染色質(zhì)3.性染色質(zhì)12第四章染色體病女性間期核內(nèi)用堿性染料著色有一個1微米大小的異固縮小粒，貼于核膜內(nèi)緣，稱為X染色質(zhì)或巴氏小體(Barrbody)。X染色質(zhì)13第四章染色體病X染色質(zhì)的形成機理女性：XX男性：XYX染色體基因翻譯蛋白質(zhì)的量在男女中的比例是相同的嗎？相同原因?14第四章染色體病不論細胞內(nèi)有幾條X染色體，只有一條是具有轉(zhuǎn)錄活性的，其余的形成異固縮的X染色質(zhì)。異固縮的X染色體隨機失活。胚胎發(fā)育第16天，出現(xiàn)失活；卵子與精子受精后，其中失活的X染色質(zhì)變?yōu)槌Ｈ旧|(zhì)恢復(fù)活性。Lyon假說X染色質(zhì)為兼性異染色質(zhì)15第四章染色體病X染色質(zhì)數(shù)＝X染色體數(shù)-1

47，XXX47，XXY45，X46,XX46,XY46,XX?16第四章染色體病Lyon假說的進展

基因逃避失活現(xiàn)象15%的基因逃避，大多數(shù)分布在Xp。

失活的分子機制XIST(Xchromosomeinactivespecifictranscript)基因17第四章染色體病

在男性間期細胞中，用熒光染料染色，核內(nèi)有一直徑0.3mm強熒光小體，是Y染色體長臂遠端部分異染色質(zhì)，稱Y染色質(zhì)(Y-chromatin)。臨床應(yīng)用：快速性別鑒定

Y染色質(zhì)back18第四章染色體病單倍體(haploid)：只有一套基因組/染色體組的細胞或個體。如生殖細胞。二倍體(diploid)：具有兩套基因組/染色體組的細胞或個體。如體細胞。二.人類染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài)（一）數(shù)目19第四章染色體病(二)人類染色體的結(jié)構(gòu)、形態(tài)1.人類中期染色體的結(jié)構(gòu)：

染色單體(chromatid)

主縊痕(primaryconstriction)著絲粒(centromere)動粒(kinetochore)

短臂(p)、長臂(q)20第四章染色體病

端粒(telomere)

次縊痕(secondaryconstriction)

隨體(satellite)：柄部次縊痕為核仁組織區(qū)。21第四章染色體病2.染色體的類型----按著絲粒的位置分中著絲粒:1/2-5/8亞中著絲粒:5/8-7/8近端著絲粒:7/8-末端端著絲粒:末端back22第四章染色體病(一)性染色體與常染色體(二)性別決定的方式(三)睪丸決定因子三、性染色體與性別決定23第四章染色體病常染色體(autosome)：1-22性染色體(sexchromosome)：X，YXY(一)性染色體與常染色體24第四章染色體病(二)性別決定的方式XY型：如人類。男性為異型性性染色體(異配性別)，女性為同配性別。ZW型：如蠶、雞等。雌性為異配性別，雄性為同配性別。XO型：如蝗蟲，XX為雌性，XO為雄性。單倍型：如蜜蜂，單倍為雄性，二倍體為雌性。25第四章染色體病XY型性別決定產(chǎn)生的配子類型：男性產(chǎn)生兩種類型的配子：23，X；23，Y女性產(chǎn)生一種類型的配子：23，X26第四章染色體病(三)睪丸決定因子人類的男性性別由Y染色體決定，Y染色體短臂上有睪丸決定因子(testis-determiningfactor,TDF)基因。故一個個體不論有幾條X染色體，只要有Y染色體，就產(chǎn)生睪丸。27第四章染色體病1990年，Sinclair發(fā)現(xiàn)性別決定區(qū)域Y(sex-determiningregionY,SRY)基因。SRY基因位于Y染色體短臂末端，是TDF的最佳侯選基因，產(chǎn)物為SRY蛋白—決定睪丸形成。但SRY不是性別決定的唯一決定基因，是激活睪丸分化途徑上其它基因的啟動者。back28第四章染色體病四、染色體的研究方法

1888年Waldeyer(德)提出染色體的名稱。

1923年P(guān)ainter提出人類染色體數(shù)目為2n=48。

1956年華裔學(xué)者蔣有興(JoeHinTjio)應(yīng)用紡錘絲抑制劑—秋水仙素和低滲技術(shù)清楚地觀察到了人類染色體數(shù)目為2n=46。染色體的核型分析高分辨染色體29第四章染色體病Karyotype:

一個體細胞中的全部染色體，按其大小、形態(tài)特征順序配對，分組排列所構(gòu)成的圖像。（一）染色體的核型分析核型分析(karyotyping)：將待測細胞的核型進行染色體數(shù)目、形態(tài)特征分析的過程稱核型分析。30第四章染色體病染色體非顯帶標本：常規(guī)染色體制片—Giemsa染色—得到的標本，整條染色體染色均一，即染色體非顯帶標本。1.人類染色體非顯帶核型制作過程常規(guī)染色體制片方法：取材(靜脈血)→培養(yǎng)(PHA)→秋水仙素處理→收獲→低滲處理→固定→制片→Giemsa染色→分析。31第四章染色體病1960年、1963年、1966年分別在丹佛、倫敦和芝加哥召開3次人類細胞遺傳學(xué)國際會議，制定并修改人類染色體國際命名體制。

人的體細胞的染色體數(shù)目為2n=46，依據(jù)染色體長度和著絲粒的位置排列、編號為23對同源染色體。其中1~22號常染色體，1對為性染色體。女性為XX；男性為XY。命名方法32第四章染色體病

染色體的分組

-----A,B,C,D,E,F,GA1-3B4-5C6-12+XD13-15E16-18F19-20G21-22+Y33第四章染色體病組

編號大小著絲粒位置次縊痕隨體說明A1—3最大1、3中2亞中1號長臂B4—5次大亞中C6—12X中等亞中9號長臂女性16條男性15條D13—15中等近端短臂末端E16—18小16中17、18亞中16號長臂F19—20次小中G21—22Y最小近端21、22號短臂末端女性4條男性5條34第四章染色體病

核型的書寫方法Male:46，XYFemale:46，XX染色體的數(shù)目性染色體的種類正常核型，35第四章染色體病難以精確識別染色體的序號。難以發(fā)現(xiàn)和確定染色體的結(jié)構(gòu)異常。如何描述？非顯帶染色體36第四章染色體病1968年，瑞典細胞化學(xué)家Caspersson等應(yīng)用熒光染料氮芥喹吖因(quinacrinemustard,QM)處理染色體后，在熒光顯微鏡下觀察到染色體沿長軸顯示出一條條寬窄、亮度不同的帶紋—染色體的帶(band)—Q帶。由此開創(chuàng)了染色體顯帶技術(shù)的先河。2.人類染色體顯帶核型37第四章染色體病經(jīng)一定的處理和染色方法，將染色體延其長軸顯示出明暗(深淺)不同、寬窄相間的帶紋的技術(shù)稱為染色體顯帶技術(shù)(bandingmethod)。經(jīng)染色體顯帶技術(shù)處理的染色體稱顯帶染色體。這些帶紋稱染色體帶(band)。(1)染色體顯帶技術(shù)38第四章染色體病(2)常用的顯帶方法Gbanding------Giemsa

Qbanding------QuinacrineRbanding------Reverse

Cbanding------Centromeric39第四章染色體病方法：先用胰蛋白酶處理染色體，再用Giemsa染色。結(jié)果：因而在染色體上出現(xiàn)深淺的帶紋。G-banding最常用的顯帶技術(shù)40第四章染色體病用氮芥喹吖因(quinacrinemustard,QM)處理染色體，呈現(xiàn)熒光強度不同而明暗相間的帶。Q-banding41第四章染色體病鹽溶液預(yù)處理→Giemsa染色，得到與G帶相反的帶型，稱反式G顯帶法，帶型稱反帶(reverseband)。R-banding42第四章染色體病NaOH或Ba(OH)2預(yù)處理→Giemsa染色，顯示結(jié)構(gòu)性異染色質(zhì)區(qū)域(著絲粒、副縊痕)，所顯示帶型稱C帶（centromericband)。C-banding著絲粒等結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)43第四章染色體病G-banding使每條染色體顯示出獨特而恒定的帶紋，構(gòu)成了每條染色體的帶型。作用：可以準確識別每一號染色體；

可以鑒定染色體的結(jié)構(gòu)改變。？？？如何識別？如何描述？3.G顯帶染色體的識別44第四章染色體病人類細胞遺傳學(xué)國際命名體制(ISCN,1995)(AnInternationalSystemforHumanCytogeneticNomenclature)ISCN(1995)包括：1960、1963、1966、1971、1978、1981、1985及1995年8次人類細胞遺傳學(xué)國際命名委員會所制定的國際法規(guī)。(1)顯帶染色體的國際命名體制45第四章染色體病p

短臂mos

嵌合體q

長臂chi

異源嵌合體cen

著絲粒chr

染色體dic

雙著絲粒體i

等臂染色體del

缺失r

環(huán)狀染色體fra

脆性位點 der

衍生染色體Inv

倒位 mal

男性rob

羅伯遜易位fem

女性ter

末端dup

重復(fù)常用簡寫符號(教材：p.57)46第四章染色體病核型簡式核型描述47，XY，+2147條染色體，性染色體為XY，多一條21號染色體。45，X45條染色體，性染色體為X，少一條X染色體。先天性卵巢發(fā)育不全綜合證（turner綜合征）47，XXY47條染色體，性染色體為XXY，多一條X染色體，克氏綜合證（klinifelter綜合征）Exampleforabnormalkaryotype47第四章染色體病核型簡式核型描述46，XY，－18，+2146條染色體，性染色體為XY，少18號，多21號Mos45，X/46，XY同源(45,X;46,XY)嵌合體Chi46，XX/46，XY異源(46,XX;46,XY)嵌合體end46，XX內(nèi)復(fù)制細胞，具有92條染色體48第四章染色體病深帶：被Giemsa深染的帶紋。淺帶：Giemsa不著色或淺染的帶紋近側(cè)段、遠側(cè)段：以著絲粒為參照點界標：是每一條染色體上具有重要意義的、穩(wěn)定的、有顯著形態(tài)學(xué)特征的標志。如：端粒、著絲粒以及某些顯著的帶。(2)識別G帶染色體標本的專用術(shù)語49第四章染色體病界標對染色體的劃分：臂:短臂p;長臂q區(qū):每相鄰界標之間。短臂與長臂各包括若干區(qū)，自著絲粒起始至端粒排序：1區(qū),2區(qū)…。每一區(qū)包括若干帶，自近側(cè)段至遠側(cè)段排序1號帶，2號帶…。著絲粒分別歸屬于長、短臂的1區(qū)1帶。50第四章染色體病染色體號數(shù)臂區(qū)帶1p321p3211q31-42q11(3)特定帶的表述方法著絲粒分別記為長臂、短臂的1區(qū)1帶back51第四章染色體病70年代用中期染色體顯帶，每套單倍數(shù)染色體帶紋數(shù)為320條------低分辨高分辨顯帶（highresolutionbanding）染色體：70年代后期，用早中期、前中期、晚前期的染色體顯帶，每套單倍數(shù)的染色體帶紋數(shù)為550條、850條，其中含有亞帶、次亞帶，利于對染色體結(jié)構(gòu)畸變的準確定位。（二）高分辨顯帶染色體52第四章染色體病亞帶的命名10p12帶再分為3條亞帶，則依次編號為10p12.1、10p12.2、10p12.3染色體號+臂符號+區(qū)+帶+“.”+亞帶編號53第四章染色體病若亞帶再進一步分為次亞帶，則只在原亞帶后依次加數(shù)字，不加小數(shù)點如：10p12.31、

10p12.32、

10p12.33。次亞帶的命名

54第四章染色體病SisterChromatidExchange,SCE：指一條染色體的兩條染色單體在同一位置自發(fā)或誘發(fā)斷裂，互換片段重接的現(xiàn)象。1.SCE無遺傳效應(yīng)：因姐妹染色單體含完全相同的遺傳物質(zhì)。2.染色體常規(guī)制片及G顯帶技術(shù)不能觀察。（三）姐妹染色單體交換

55第四章染色體病3.5-溴脫氧尿嘧啶(BrdU)處理細胞觀察SCE發(fā)生的機理。用BrdU處理培養(yǎng)細胞，在DNA合成時BrdU替代胸腺嘧啶(T)加入DNA分子中。經(jīng)兩個細胞周期(DNA復(fù)制兩次)，染色體的兩條姐妹染色單體之一的DNA雙鏈中的T完全被BrdU取代。56第四章染色體病含BrdU的DNA分子不易被Giemsa著色。因此兩條單體呈現(xiàn)差別顯色，易觀察SCE。計數(shù)兩個SCE

57第四章染色體病第二節(jié)

染色體的畸變

ChromosomalAberration:細胞中染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)改變引起的一系列變化稱為染色體畸變。發(fā)生原因發(fā)生類別58第四章染色體病1.化學(xué)因素：如藥物(環(huán)磷酰胺等)、農(nóng)藥(敵百蟲類)、工業(yè)毒物(苯等)、防腐劑等。2.物理因素：電離輻射、醫(yī)療放射線等。3.生物因素：代謝毒素、病毒等。4.母親年齡：與減數(shù)分裂特點有關(guān)?；儼l(fā)生原因back59第四章染色體病數(shù)目畸變(numericalaberration)結(jié)構(gòu)畸變(structuralaberration)畸變發(fā)生的類別60第四章染色體病NumericalaberrationDefinition:

染色體的數(shù)目發(fā)生異?！?6。Type非整倍體(aneuploidy)整倍體(euploidy)61第四章染色體病單倍體(momoploidy)：人類單倍體均流產(chǎn)(n＝23)

。三倍體(triploidy)：三倍體是流產(chǎn)的重要原因之一，因而極罕見(3n＝69)

。四倍體(tetraploidy)：四倍體活嬰出生一周左右死亡(4n＝92)

。Definition:指染色體數(shù)目以單倍體(n)為基數(shù)作倍數(shù)性改變，染色體數(shù)目是23的整倍數(shù)。整倍體Type:62第四章染色體病雙雌受精（digyny）：一個精子與一個二倍體卵子受精。Reasonfortriploidy雙雄受精（diandry）：同時有兩個精子與一個卵子受精。63第四章染色體病核內(nèi)復(fù)制：是指在一次細胞分裂中，染色體復(fù)制兩次，形成的兩個子細胞均為四倍體細胞。核內(nèi)有絲分裂：細胞核兩次分裂至前期末，無核膜破裂。ReasonfortetraploidyBack

(復(fù)制2次，分裂1次)(復(fù)制1次，分裂0次)64第四章染色體病Definition:整倍體中缺少或額外增加一條或幾條染色體染色體數(shù)目不是23的整倍數(shù)。非整倍體亞二倍體(hypodiploid):染色體數(shù)目<46超二倍體(hyperdiploid):染色體數(shù)目>46Type65第四章染色體病1.超二倍體(hyperdiploid)(1)三體型(trisomy)：染色體數(shù)目為2n+1。細胞內(nèi)染色體數(shù)目為47條，是最常見的一種染色體數(shù)目異常類型。如：21三體：47，XX(XY)，+21。(2)多體(polysomy)：染色體數(shù)目為2n+n，某一號染色體增加一條以上稱為多體。如48，XXXX。66第四章染色體病2.亞二倍體

(hypodiploid)(1)單體型(monosomy)：染色體數(shù)目為2n-1;如21單體：45，XX(XY)，-21；X單體：45，X0，為Turner患者。常見X單體，其余單體型多在胚胎其死亡。(2)缺體型(nullisomy)：染色體數(shù)目為2n-2，缺少一對同源染色體。67第四章染色體病3.嵌合體與假二倍體(1)嵌合體(mosaic)：一個個體同時存在兩種或兩以上核型的細胞系，稱嵌合體。如46,XX/47,XXY；46,XX/47,XX,+21同源嵌合體異源嵌合體兩種核型由一個受精卵發(fā)育而來。兩種核型由兩個受精卵發(fā)育而來。68第四章染色體病(2)假二倍體(pseudodiploid)：一個細胞內(nèi)某號染色體少一條，另一號染色體多一條，總數(shù)46，但仍不是正常二倍體，稱假二倍體。46，XX，-18，+2169第四章染色體病減數(shù)分裂時期染色體不分離(nondisjunctioninmeosis)染色體丟失(chromosomelose)Reasonforaneuploidy70第四章染色體病減數(shù)分裂后期Ⅰ同源染色體不分離結(jié)果：一個子細胞得到一對同源染色體；另一個則未得到該染色體。nondisjunction71第四章染色體病減數(shù)分裂后期Ⅱ姐妹染色單體不分離。結(jié)果：一個子細胞得到該染色體；另一個則未得到該染色體。72第四章染色體病受精卵形成后的頭幾次有絲分裂中，如果姐妹染色體不分離，則導(dǎo)致嵌合體。由二個以上染色體數(shù)目不同的細胞群（克?。┧纬傻膫€體4646464645474673第四章染色體病

受精卵有絲分裂中，某一條染色體由于偶然的行動遲緩，或未能與紡錘絲相連而停留在赤道板上，從而造成一個細胞中某號染色體的遺失，導(dǎo)致嵌合體。45464646454546Lost—后期遲滯74第四章染色體病異常核型的描述染色體的數(shù)目性染色體的種類異常染色體的種類21三體綜合征:47,XX,+21Tunner綜合征:45,XOback75第四章染色體病Definition:染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生異常。Reason:先斷裂然后錯誤重接。Structuralaberration

在內(nèi)外因素的作用下，染色體在其長軸的某一點斷裂，斷裂后的節(jié)段以不同方式與鄰近的斷片重接，結(jié)果形成各種結(jié)構(gòu)畸變的染色體。76第四章染色體病類型缺失Deletion重復(fù)Duplication倒位Inversion易位Translocation環(huán)狀染色體Ringchromosome等臂染色體Isochromosome雙著絲粒染色體dicentricchromosome77第四章染色體病Definition:染色體發(fā)生斷裂后，斷片未與斷端相接，結(jié)果造成染色體的缺失。缺失

(del)Type:末端缺失：斷裂一次中間缺失：斷裂二次78第四章染色體病46，XX，del

(4)

(q21)染色體畸變類型(單字母或三字母符號)染色體序號染色體臂符號、區(qū)號、帶號

簡式：染色體總數(shù)，性染色體組成，染色體畸變類型(ISCN符號），第一個括號內(nèi)為染色體序號，第二個括號內(nèi)為染色體臂、區(qū)、帶號(表示斷點)。描述方法簡式、詳式79第四章染色體病

詳式：與簡式的差別在第二個括號內(nèi)要具體描述斷點及重排方式。46，XX，del

(4)

(q21)

——

末端缺失簡式46，XX，del

(4)

(pter→q21:)——

詳式q2180第四章染色體病4q134q25中間缺失簡式：46，XX，del(4)(q13q25)詳式：46，XX，del(4)(pter→q13：：q25→qter)4q134q25↑81第四章染色體病

兩條同源染色體在不同點斷裂，交換后重接，其中一條染色體因不等交換而引起部分染色體重復(fù)。重復(fù)

(dup)82第四章染色體病Karyotypeexample:46,XY,dup(2)(q21q31)1234567123456712345675123467↑83第四章染色體病Definition:一條染色體發(fā)生兩次斷裂，中間的斷片轉(zhuǎn)動180°后重接。倒位(inv)臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)

臂間倒位(pericentricinversion)

Type:84第四章染色體病長臂短臂臂內(nèi)倒位paracentricinversion：斷裂發(fā)生在同一臂之內(nèi)，斷片不包括著絲粒。85第四章染色體病4q244q134q244q13描述方法---臂內(nèi)倒位簡式：46,XX,inv(4)(q13q24);詳式：46,XX,inv(4)(pter→q13::q24→q13::q24→qter)86第四章染色體病臂間臂間倒位pericentricinversion：斷裂發(fā)生在兩個臂之間，斷片包含著絲粒。87第四章染色體病簡式：46,XX,inv(4)(p14q21);詳式：46,XX,inv(4)(pter→p14::q21→p14::q21→qter)4q214p14描述方法---臂間倒位88第四章染色體病倒位后基因不減少，因而表型正常。

----倒位攜帶者倒位染色體發(fā)生了結(jié)構(gòu)重排。

---形成異常配子倒位的遺傳效應(yīng)89第四章染色體病倒位環(huán)90第四章染色體病?的配子不育ABCDEFGH

正常染色體

重復(fù)(A)/缺失(EFGH)—不育

倒位染色體

缺失(A)/重復(fù)(EFGH)—不育GGGGHHHHEEEEFFFFAAAABBBBCCCCDDDD↑91第四章染色體病兩條非同源染色體同時發(fā)生斷裂，一條染色體的斷片接到另一條染色體上。易位(T)Type:插入易位transposition相互易位reciprocaltranslocation羅伯遜易位Robertsoniantranslocation92第四章染色體病Transposition:兩條非同源染色體同時發(fā)生斷裂，僅一條染色體的斷片接到另一條染色體上。插入易位93第四章染色體病Reciprocaltranslocation:兩條非同源染色體同時發(fā)生斷裂，兩個斷片相互交換位置后重接，形成兩條衍生染色體(Derivativechromosome)

，稱相互易位。相互易位94第四章染色體病Robertsoniantranslocation:兩條近端著絲粒染色體分別在著絲粒處斷裂，著絲粒處斷裂后發(fā)生著絲粒融合，兩長臂和兩短臂分別重接各形成一條新的染色體。羅伯遜易位95第四章染色體病4q2520q12420描述方法簡式：46，XX,t(4;20)(4q25;20q12)詳式：46,XX,t(4;20)(4pter→4q25::20q12→20qter；20pter→20q12::4q25→4qter)96第四章染色體病1421t(14/21)↑遺傳效應(yīng)97第四章染色體病一條染色體的長臂和短臂各發(fā)生一次斷裂，斷端相接，形成環(huán)狀染色體。

環(huán)狀染色體（R）98第四章染色體病46,XX,r(2)(p21q31)↑99第四章染色體病

在細胞有絲分裂中期時，連接兩姐妹染色單體的著絲粒發(fā)生橫裂，就將形成兩條等臂染色體。等臂染色體（I）100第四章染色體病描述方法簡式：46,X,i(Xq);46,X,i(Xp);詳式：46,X,i(Xq)(qter→cen→qter);46,X,i(Xp)(pter→cen→pter);101第四章染色體病等臂染色體引起的后果染色體的一條臂單體，另一條臂三體?！?02第四章染色體病

兩條染色體均發(fā)生斷裂，兩個均帶有著絲粒的斷片相互連接，形成雙著絲粒染色體。雙著絲粒染色體（dic）103第四章染色體病描述：46,XX,dic(6;11)(6q22;11p15)詳式：46,XX,dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)描述方法

104第四章染色體病第三節(jié)

染色體病Chromosomaldiseases:是由于染色體異?；蚧兯?。由于涉及許多基因，患者均具有較嚴重或明顯的臨床癥狀，又稱染色體異常綜合征。常染色體病性染色體病105第四章染色體病Definition:

1-22號染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常而引起的疾病。Characteristics:智力低下、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形

常染色體病Down綜合征(trisomy21syndrome)18三體綜合征(trisomy18syndrom)13三體綜合征(trisomy13syndrome)Example數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常:5p－（貓叫）綜合征106第四章染色體病1866年英國醫(yī)生LangdonDown首次作臨床描述。發(fā)現(xiàn)最早的由于染色體異常而導(dǎo)致的疾病，也是最常見的染色體病。Down(21三體)綜合征---先天愚型，Down’ssyndrome107第四章染色體病1866年英國醫(yī)生LangdonDown首次作臨床描述。其發(fā)病率在新生嬰兒中為1/800。嬰兒的發(fā)病風(fēng)險隨母親年齡增大而增高。1.Down綜合征發(fā)病率尤其當(dāng)母親年齡大于35歲時發(fā)病率明顯增高108第四章染色體病Down綜合征(atdelivery)109第四章染色體病主要臨床表現(xiàn)生長發(fā)育遲緩不同程度的智力低下（最突出的癥狀，IQ在25-50）頭面部在內(nèi)的一系列異常體征2.Down綜合征的臨床特征110第四章染色體病特殊面容：眼狹長，寬眼距；低耳位；塌鼻梁；張口伸舌。特殊皮紋特點：通貫掌；1、2趾間間距寬。Clinicalsymptoms111第四章染色體病

21三體型（92.5%）核型：47,XX(XY),+21；發(fā)生原因：生殖細胞形成過程中21號染色體不分離。

嵌合型（2.5%）核型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+21；發(fā)生原因：卵裂過程中21號染色體不分離。Geneticcause3.112第四章染色體病47,XX,+21113第四章染色體病

易位型：（5%）

2條近端著絲粒染色體發(fā)生羅伯遜易位。核型：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)46,XX(XY),-21,+t(21q21q)患者的易位染色體，如果是由親代傳遞而來，雙親之一通常是表型正常的染色體平衡易位攜帶者。114第四章染色體病患者母親的核型：45,XX,-14,-21,+t(14q21q)14/21平衡易位攜帶者的配子形成t(14/21)115第四章染色體病患者母親的核型：45,XX,-14,-21,+t(14/21)14/21平衡易位攜帶者的配子形成未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)116第四章染色體病117第四章染色體病正常14/21平衡易位攜帶者易位型先天愚形21單體型(流產(chǎn))118第四章染色體病119第四章染色體病21\21染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解，核型：45,XX（XY）,-21,-21,+t(21q21q)）

120第四章染色體病121第四章染色體病21\21染色體平衡易位攜帶者的生育風(fēng)險但如果父母之一是21/21平衡易位攜帶者時，1/2胎兒將因核型為21單體而流產(chǎn)，1/2核型為46，-21，+t（21q21q），因此活嬰將100％為21/21易位型先天愚型患兒。所以21/21平衡易位攜帶者不應(yīng)生育。122第四章染色體病21號染色體是人類染色體最小的一條。包含600-1000個基因。占人類基因組的1.7%。4.Down綜合征的發(fā)生的分子機制123第四章染色體病4.Down綜合征的發(fā)生的分子機制124第四章染色體病21號染色體的六個小區(qū)域（D21S52和D21S55-MX1）。D21S55在DS的發(fā)病機制中起重要作用。結(jié)構(gòu)基因和調(diào)控基因。4.Down綜合征的發(fā)生的分子機制125第四章染色體病21號染色體的測序完成。揭示DS的分子病因，更快、更精確地診斷DS。分子病理學(xué)上進行干預(yù)性治療。4.Down綜合征的發(fā)生的分子機制126第四章染色體病許多患者經(jīng)過訓(xùn)練可以學(xué)會讀和寫，以及一些基本的生活技能。一些人還可以達到接近邊緣的社會適應(yīng)力。只有8%的患者活過40歲。５.Down綜合征預(yù)后127第四章染色體病1960年由Edward首次報道。在新生兒中的發(fā)病率為1/3500-1/8000。（二）18三體綜合征------Edwardsyndrome128第四章染色體病患兒大多在2－3個月內(nèi)死亡，只有極個別病人超過兒童期。嵌合型的存活期比較長。發(fā)育如早產(chǎn)兒，手呈特殊握拳狀，（第2指和第5指壓在第3指和第4指之上）智力嚴重低下。

95％的病例有先天性心臟病，這是死亡的重要原因。有所謂搖椅樣畸形足Clinicalsymptoms129第四章染色體病130第四章染色體病配子發(fā)育過程中，18號染色體不分離，導(dǎo)致受精卵多一條18號。Karyotype:47,XX(XY),+18Geneticcause47,XY,+18131第四章染色體病1957年Bartholin首先描述；1960年P(guān)atau確認為13-三體，又稱Patau綜合征。發(fā)病率：1/25000，女性多于男性。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。45%患兒在一個月內(nèi)死亡，90%患兒在六個月內(nèi)死亡（三）13三體綜合征---patausyndrome132第四章染色體病小頭、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕智力嚴重低下等Clinicalsymptoms133第四章染色體病配子發(fā)育過程中，13號染色體不分離，導(dǎo)致受精卵多一條13號。Karyotype:47,XX(XY),+13Geneticcause134第四章染色體病在新生嬰兒中的發(fā)病率約為1：25000。人群中的發(fā)病與性別有關(guān)，女性明顯多于男性。5p－（貓叫）綜合征------Cri-du-chatsyndrome135第四章染色體病貓叫樣啼哭滿月臉，頭小眼間距寬，蹋鼻梁先天性心臟病。Clinicalsymptoms136第四章染色體病5號染色體短臂缺失。Geneticcause5p－del(5p24)46,XX(XY),del(5)(5p24)back137第四章染色體病Definition:

X或Y染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常而引起的疾病。性染色體病Klinefelter綜合征Turner綜合征X

Y

Y綜合征X三體綜合征Example數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常:脆性X染色體綜合征二138第四章染色體?。ㄒ唬㎏linefelter綜合征------先天性睪丸發(fā)育不全Syndrome139第四章染色體病1.Klinefelter綜合征發(fā)病率發(fā)病率想當(dāng)高，在男性新生兒中：1/1000-2/1000身高180cm以上：1/260精神病患者或刑事收容所中：1/100不育男性：1/10140第四章染色體病睪丸小而質(zhì)硬，由于無精子產(chǎn)生，故患者不育?；颊吣行缘诙哉靼l(fā)育差，有女性化表現(xiàn)，約25％的患者有乳房發(fā)育。四肢長，一部分患者（約1／4）有智力低下，一些患者還有精神異常及患精神分裂癥傾向。Clinicalsymptoms141第四章染色體病由于母親卵子發(fā)生過程中X染色體不分離，形成了多了一條X染色體和少了一條X染色體的異常卵子。受精后，形成Klinefelter綜合征或Turner綜合征。Geneticcause142第四章染色體病Turner綜合征Klinefelter綜合征47，XXY46，XY23，X

24，XX22，O45，XO46，XX×23，Y143第四章染色體病多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，原因：均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。Geneticcause144第四章染色體病治療在青春期用雄激素替代治療，以維持男性表型，改善患者心理狀態(tài)。男性乳房發(fā)育，可手術(shù)切除。凡具有Y染色體而性腺發(fā)育不良者，易有性腺惡變，應(yīng)給予重視。145第四章染色體病發(fā)病率在女嬰中為1/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占18%~20%（二）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征------Turnersyndrome146第四章染色體病表型為女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，發(fā)際很低，約50％患者有蹼頸子宮發(fā)育不全，常因原發(fā)性閉經(jīng)來就診。由于卵巢功能低下，患者的陰毛稀少，無腋毛，外生殖器幼稚。Clinicalsymptoms147第四章染色體病雙親配子形成過程中的染色體不分離，其中約75％的染色體丟失發(fā)生在父方;約10％的丟失發(fā)生在合子后早期卵裂時。Geneticcause45,X148第四章染色體病卵原細胞（46,XX）47,XXX45,X減Ⅰ同源染色體不分離圖示兩條X染色體卵子精子47,XXX45,X個體149第四章染色體病卵原細胞（46,XX）減Ⅰ同源染色體丟失46,XX46,XX45,X45,X圖示兩條X染色體卵子精子個體150第四章染色體病嵌合體核型：46，XX/45，X0征狀：表型有所改善，但仍無生育能力。151第四章染色體病治療在青春期用女性激素替代治療，以維持性表型，改善患者心理狀態(tài)。但是不能促進長高和解決生育問題。152第四章染色體病153第四章染色體病(三)XYY綜合征Super-malesyndrome154第四章染色體病1/750~1500males身材高大：＞180cm:1/200＞190cm:1/30＞200cm:1/10有暴力傾向:1/30男性罪犯為此患者。Clinicalsymptoms155第四章染色體病發(fā)病原因為父親減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色體不分離。核型為47，XYY。Geneticcause156第四章染色體病嵌合體患者一側(cè)有正常睪丸而有生育能力其它核型還有：48，XXXY；49，XXXXY嵌合體:46，XY/47，XXYX染色體越多，其癥狀越嚴重157第四章染色體病

1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47,XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率在女嬰中為1/1000。（四）X三體綜合征Super-femalesyndrome158第四章染色體病外觀女性，第二性征不全，大多數(shù)有生育能力，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，精神抑郁，沉默寡言，多合并精神分裂癥，有被害妄想。2/3患者智力稍低。ClinicalsymptomsX染色體越多智力越低，畸形也越重。159第四章染色體病

把Xq27處有脆性位點的X染色體稱為脆性X染色體（fragileX，fraX）,由其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。脆性X染色體綜合征160第四章染色體病脆性部位(fragilesite):Xq27.3—FraX(五)、fragileXchromosome，F(xiàn)raX綜合征161第四章染色體病原因：Xq27.3處呈細樣狀的脆性部位。核型：46，fraX（q27）YGeneticcause162第四章染色體病1969年，Lubs在X連鎖的智力低下家庭中發(fā)現(xiàn)1/1,000的男性帶有致病基因，20％不發(fā)病實際發(fā)病率為1/1,250～1/1,350其發(fā)病率是僅次于先天愚形的智力低下性疾病1/3的女性雜合子為輕度智力低下，出現(xiàn)率約1/2,000163第四章染色體病主要臨床特征:

男性發(fā)病率1/1000—1/1500，智力低下10%—20%，大睪丸、長臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。核型：46，fraX（q27）Y164第四章染色體病165第四章染色體病166第四章染色體病Xq27.3處存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）該基因在5’端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（CGG）n三核苷酸重復(fù)序列。正常人30左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者50—200拷貝，與其相鄰CpG島未發(fā)生甲基化，無癥狀或癥狀較輕（前突變premutation）。2.分子機制167第四章染色體病患者拷貝序列高達230拷貝，而且相鄰CpG島發(fā)生甲基化（全突變fullmutation），全突變可能抑制FMR-1的正常轉(zhuǎn)錄、表達，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親CGG序列向后代傳遞過程中。這種DNA分子中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴增而導(dǎo)致的突變稱為動態(tài)突變。168第四章染色體病FMR-1基因