第五章 3 抗腫瘤藥課件

第三節(jié)抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents一、概述腫瘤——機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊。

腫瘤分良性腫瘤和惡性腫瘤兩種類型：良性腫瘤特點——增殖慢、不轉(zhuǎn)移、易根治、死亡率低。惡性腫瘤特點——增殖快、易轉(zhuǎn)移、難根治、死亡率高。1第五章3抗腫瘤藥惡性腫瘤：根據(jù)其組織來源不同可分為三類

1、癌：由上皮組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌。

2、肉瘤:由中胚組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉癌。

3、母細(xì)胞瘤：其他的惡性腫癌則稱為母細(xì)胞瘤。

（癌占全部惡性腫瘤中的絕大多數(shù)，多發(fā)于食道、胃腸、肝、肺、子宮、乳腺、鼻咽及皮膚等處。一般所稱的癌則泛指所有的惡性腫瘤）?？鼓[瘤藥——是指抗惡性腫瘤的藥物，又稱抗癌藥。

特點：使用方便、全身發(fā)揮作用，防止癌癥復(fù)發(fā)，延長病人生命，

故在癌癥的綜合治療中有其明顯的優(yōu)越性和發(fā)展前途。治療方法：術(shù)療、放療、藥療（抗腫瘤藥化療）。2第五章3抗腫瘤藥惡性腫瘤排行榜

肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌我國主要為：胃腸道腫瘤、肺癌美國主要為：前列腺癌、肺癌3第五章3抗腫瘤藥二、抗癌藥的研究及發(fā)展簡介用藥物治療癌癥雖然巳有悠久的歷史，但是抗癌藥物的系統(tǒng)研究則是本世紀(jì)40年代后才逐步開展起來的?？v觀抗癌藥的研究、發(fā)展過程，不難發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗癌藥主要是通過三種途徑被發(fā)現(xiàn)或研制出來的。偶然發(fā)現(xiàn)（氮芥類）尋找抗癌藥的途徑隨機篩選（亞硝基脲類）推理設(shè)計（抗代謝藥物）

、4第五章3抗腫瘤藥

1、偶然發(fā)現(xiàn)在研究化學(xué)毒劑氮芥的藥理作用時發(fā)現(xiàn)：

氮芥對人體的骨髓造血細(xì)胞和淋巴組織的損傷特別明顯，遠(yuǎn)遠(yuǎn)強于它作為化學(xué)毒劑的作用——皮膚起泡糜爛作用。利用氮芥的這一作用特點，開始試用它來治療白血病及（惡性）淋巴瘤，結(jié)果取得了驚人的療效。實驗證明，氮芥對惡性淋巴瘤及慢性白血病具有較顯著的作用。

用氮芥治療癌，被認(rèn)為是近代腫瘤化療的開端。這一成功試驗吸收了許多化學(xué)家，臨床醫(yī)學(xué)家他們不但合成了更多的類似物，而且研究了作用機理，因而開發(fā)、研制出了一大類生物烷化劑，由此形成了抗癌藥物研究的一個高潮。5第五章3抗腫瘤藥

戰(zhàn)爭毒劑

氮芥抗癌的藥理作用。

生物烷化劑抗癌藥

2、隨機篩選

隨機篩選就是根據(jù)研究目的，設(shè)置一定的試驗系統(tǒng)，將可能得到的、認(rèn)為有一定活性線索的樣品在該系統(tǒng)中進行試驗，以發(fā)現(xiàn)其某種活性。

從鏈霉素的發(fā)現(xiàn)中受到啟示，即通過大量篩選就能找到特效藥物。結(jié)果從五十多萬個樣品中找到52個可供臨床使用抗癌藥。亞硝基脲類抗癌藥的發(fā)現(xiàn)就是一個典型例證。目前臨廣泛應(yīng)用的兩個有效抗癌藥卡氮芥和洛莫司汀就是在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。發(fā)現(xiàn)發(fā)展6第五章3抗腫瘤藥3、推理設(shè)計（定向篩選）

偶然發(fā)現(xiàn)和隨機篩選都帶有很大的盲目性，命中率低。因此人們設(shè)想利用巳取得的研究成果和科技方法，在一定理論指導(dǎo)下設(shè)計新藥，以提高命中率，減少費用。這就是推理設(shè)計，或者叫定向篩選。典型例證:5-FU的研究分子生物學(xué)研究揭示：尿嘧啶是RNA分子中必備的堿基之一。放射性同位素標(biāo)記實驗證實：尿嘧啶摻入癌細(xì)胞的速度比摻入正常細(xì)胞的快。根據(jù)上述事實設(shè)想：若用一個尿嘧啶衍生物來拮抗癌細(xì)胞的生長。7第五章3抗腫瘤藥設(shè)計藥物分子：

由于F

原子半徑與H原子的相近，氟代物的體積與未氟代的母體化合物幾乎相等，C-F鍵又較穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，因此設(shè)計了氟代尿嘧啶，結(jié)果取得成功，發(fā)展成一類抗癌藥——嘧啶類抗癌藥，據(jù)此原理（生物電子等排原理）又開發(fā)出其它抗代謝藥?？勾x藥生物電子等排原理：在基本結(jié)構(gòu)的可變部分，以電子等排體相互置換。巳期發(fā)現(xiàn)新型藥物。嘧啶拮抗劑:氟尿嘧啶嘌呤拮抗劑:巰嘌呤葉酸拮抗劑:甲氨蝶呤8第五章3抗腫瘤藥抗腫瘤藥的分類（一）生物烷化劑：氮芥（二）抗代謝藥物：５－氟尿嘧啶（三）抗腫瘤的植物藥有效成分：紫杉醇（四）金屬絡(luò)合物：順鉑（五）抗腫瘤抗生素：阿霉素9第五章3抗腫瘤藥三、生物烷化劑

烷化劑具有高度的烷化化學(xué)活性，在體內(nèi)能形成缺電子中間體，使生物大分子富電子基團烷基化（共價結(jié)合），從而改變生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能，使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。這種生物烷化作用對惡性腫瘤細(xì)胞最敏感，因此，烷化劑能控制腫瘤，有的甚至能消除腫瘤。但是……

本類藥物對腫瘤細(xì)胞和增殖快的正常細(xì)胞的選擇性低，故毒性較大。

生物大分子：DNA（主要作用靶點）、RNA、蛋白質(zhì)或某些重要的酶類。富電子基團：如-NH2、-SH、-OH、-COOH及堿基等。缺電子中間體：如季銨離子。

DNA結(jié)構(gòu)改變：藥物以共價鍵與DNA形成交鏈、DNA雙.

螺旋結(jié)構(gòu)間的氫鍵被破壞、DNA分子斷裂。10第五章3抗腫瘤藥

藥物

藥物+

體內(nèi)形成

生物大分子（DNA）

藥物形成缺電子中心（親電性基團）富電子大分子共價結(jié)合DNA

失活（烷化）致增長快的的細(xì)胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用11第五章3抗腫瘤藥作用機理：生物烷化劑主要是破壞了DNA的結(jié)構(gòu)與功能，使增殖快的腫瘤細(xì)胞生長受到抑制，從而達到抗癌的作用。但是對其它增生較快的正常細(xì)胞也有同樣的抑制作用(毒副作用)。

例如：氮芥烷化DNA分子中一或二個鳥嘌呤后，可形成錯誤的堿核對或?qū)е馒B嘌呤脫落或環(huán)破裂。作用特點：抗瘤活性強，但選擇性差，毒副作用較大。

（研究重點：提高藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇性，降低毒副作用。）12第五章3抗腫瘤藥代表藥物：氮芥（脂肪氮芥）化學(xué)名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺構(gòu)性關(guān)系：脂肪胺結(jié)構(gòu)：呈堿性，易與鹽酸成鹽。其鹽酸鹽有吸濕性、易溶于水，可制成水針劑供靜脈注射用。β-氯乙胺基：在堿性水溶液（PH〉7）中易水解失效；3~5穩(wěn)定。在生理條件下（PH7.4），易引起分子內(nèi)成環(huán)作用，形成親電活性極強的乙烯亞銨離子，極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化反應(yīng)（對皮膚粘膜有腐蝕性，故不能肌注和口服）。121213第五章3抗腫瘤藥

載體的結(jié)構(gòu)改造（氮的電子云密度即毒性）在氮上引入苯基——芳香氮芥的發(fā)現(xiàn)芳香環(huán)與氮原子的孤對電子存在p-π共軛效應(yīng)，使之堿性較弱，不能象脂肪氮芥那樣很快形成穩(wěn)定的環(huán)狀乙撐亞銨正離子，而是失去氯原子形成碳正離子中間體。

作用機制發(fā)生了改變銨正離子

碳正離子（反應(yīng)活性）毒副作用

DNA

DNAN–引入吸電子基R-供電子基抗癌作用14第五章3抗腫瘤藥例如：苯丁酸氮芥（209頁）

烷化特點——烷化反應(yīng)速率降低。

作用特點——①作用強（慢性淋巴性白血病首選藥）。②抗癌作用慢、毒性較小的氮芥；中度骨髓抑制，為逐漸發(fā)生且可逆；常用量下，很少有胃腸道、肝、肺、的毒性作用（副作用較輕）。血藥濃度監(jiān)測（個體化給藥）。③可口服（較易耐受），胃腸易吸收等優(yōu)點。

氮芥：局部刺激大，接觸皮膚和黏膜可致組織發(fā)泡、糜爛和壞死，因此不能口服、皮注和肌注，只能靜脈注射。

作用機理比較

208頁

脂肪氮芥——形成高度活潑的乙撐亞胺離子。芳香氮芥——形成活性較低的碳正離子。15第五章3抗腫瘤藥16第五章3抗腫瘤藥17第五章3抗腫瘤藥鹽酸氮芥的臨床用途選擇性低，局部刺激性強，必須靜脈注射，作用迅速；用于惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤的化學(xué)治療；惡心、嘔吐、靜脈炎；骨髓抑制、脫發(fā)、口腔潰瘍與不育；18第五章3抗腫瘤藥氮芥類結(jié)構(gòu)通式烷化劑部分雙--氯乙胺載體部分19第五章3抗腫瘤藥氮甲（氮甲酰溶肉瘤素）Formylmerphan我國首創(chuàng)甲酰化物，又名氮甲，在稀鹽酸中加茚三酮試劑加熱后顯紅色。20第五章3抗腫瘤藥氮甲的理化性質(zhì)白色或淡黃色結(jié)晶；mp.150-155℃水不溶，略溶于乙醇和丙酮；氮甲的穩(wěn)定性見光變紅在堿性條件下分解氮甲的臨床用途精原細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤療效明顯，對惡性淋巴癌有效；有輕度惡心，骨髓抑制；21第五章3抗腫瘤藥四、抗代謝抗腫瘤藥物AntimetabolicAgents作用機制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡?？勾x藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。特點：抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄。由于抗代謝藥物的作用點各異，交叉耐藥性較少。抗代謝藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的。22第五章3抗腫瘤藥抗代謝物的分類（一）嘧啶類拮抗劑（二）嘌呤類拮抗劑（三）葉酸拮抗劑23第五章3抗腫瘤藥（一）嘧啶類拮抗劑：F、H原子為電子等排體，半徑相近，分別為1.35，1.2A;C-F鍵穩(wěn)定，在代謝中不易被分解分子水平代替正常代謝物，影響DNA的合成；24第五章3抗腫瘤藥氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強堿中不穩(wěn)。特點：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制劑抗瘤譜廣，是治療實體瘤的首選藥副作用大；惡心、嘔吐和腹瀉；口腔及胃腸道潰瘍，骨髓抑制，小腦缺陷，心律失常；25第五章3抗腫瘤藥合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。

26第五章3抗腫瘤藥(二)嘌呤拮抗劑設(shè)計思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是ＤＮＡ的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。巰嘌呤6-MP27第五章3抗腫瘤藥(三)葉酸拮抗劑葉酸是核酸生物合成的代謝物葉酸缺乏時，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。甲氨蝶呤*28第五章3抗腫瘤藥（五）抗腫瘤的植物藥有效成分1．喜樹堿類2．鬼臼生物堿3．長春堿4．紫杉烷類29第五章3抗腫瘤藥*羥基喜樹堿10-羥基喜樹堿五環(huán)稠和內(nèi)酯生物堿機制：以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作為作用靶點缺點：毒性較大，水溶性不好結(jié)構(gòu)改造：伊立替康（前藥，廣譜，鹽酸鹽溶于水）托撲替康（廣譜，鹽酸鹽有很好的水溶性）30第五章3抗腫瘤藥3.紫杉醇*taxol性質(zhì)：最早從紅豆杉科植物短葉紅豆杉的樹皮中提取得到。作用機理獨特，對很多耐藥患者有效。機制*：誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成的微管解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞在有絲分裂是不能形成正常的憂思分裂紡錘體，抑制細(xì)胞分裂和增殖,導(dǎo)致細(xì)胞死亡31第五