仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略課件

藥物制劑的創(chuàng)新與國(guó)際化2010.10.30仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略吳傳斌教授中山大學(xué)藥學(xué)院2010.7.26仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略nnn非專利藥物國(guó)際市場(chǎng)非專利藥物在美國(guó)藥物市場(chǎng)也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69％。美國(guó)目前非專利藥物的市場(chǎng)價(jià)值是330億美元，占全球非專利藥物市場(chǎng)的42%。直到2011年，非專利藥物在美國(guó)均將以兩位數(shù)增長(zhǎng)。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價(jià)格差異,各國(guó)政府均大力提倡和鼓勵(lì)生產(chǎn)非專利藥物。對(duì)首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物（簡(jiǎn)稱首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國(guó)，首仿藥將享有六個(gè)月的獨(dú)家銷售權(quán)。仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略nnnn藥物制劑國(guó)際化現(xiàn)狀目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低國(guó)內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國(guó)際認(rèn)可國(guó)內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)國(guó)際化創(chuàng)新制劑的研究和開(kāi)發(fā)的意義仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略u(píng)uu新藥開(kāi)發(fā)的代價(jià)平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報(bào)進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，而僅有一種可以被批準(zhǔn)開(kāi)發(fā)化合物新藥平均花費(fèi)八億美元發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)一種新藥耗時(shí)12-15年仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略制劑的創(chuàng)新u由于新藥投入風(fēng)險(xiǎn)愈來(lái)愈大，技術(shù)要求顯著提高，化合物新藥開(kāi)發(fā)相對(duì)放緩u藥物研發(fā)已進(jìn)入制劑創(chuàng)新時(shí)代u新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略創(chuàng)新制劑新藥和化合物新藥

分類 過(guò)程 時(shí)間(年)花費(fèi)(百萬(wàn)美元)

成功率

CRS(創(chuàng)新制劑新藥)

生物等效/

臨床

2–8 2–30

中/高

NCE

(化合物新藥)

臨床

10–12 350

低(萬(wàn)分之一)仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略歐美創(chuàng)新制劑

分類 試驗(yàn) 花費(fèi)(百萬(wàn)美元)時(shí)間(年)*

NDA(創(chuàng)新制劑)

臨床

20-30 5–8

ANDA(仿創(chuàng)制劑)生物等效性

2–5 2–3*不包括申請(qǐng)批準(zhǔn)所用的時(shí)間仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略成功國(guó)際藥業(yè)公司

公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI)

創(chuàng)辦人

Dr.Chih-Ming ChenDr.CharlesHsiaoDr.CharlesHsiao Dr.AllenChao

首期投資(萬(wàn)美元）

200-300 300-400 100-200 300-500

上市 時(shí)間

4年(92-96)

4年(87-91)

4年(95-99)

7年(84-91)超億美元資產(chǎn)時(shí)間

8年

50億

6年

40億

8年

15億

9年

30億仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略制劑市場(chǎng)分析國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力國(guó)際高端制劑國(guó)際主流市場(chǎng)的低端制劑國(guó)際非主流市場(chǎng)制劑國(guó)內(nèi)高端制劑國(guó)內(nèi)普通制劑仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略失去專利保護(hù)藥物的創(chuàng)新制劑過(guò)去五年內(nèi)：u近70種超過(guò)10億美元銷售額的原料藥失去專利保護(hù)，為仿創(chuàng)制劑新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)巨大市場(chǎng)u占現(xiàn)有市場(chǎng)上藥物的40%左右u對(duì)失去專利保護(hù)的化學(xué)原料藥,利用新制劑技術(shù)開(kāi)發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略nnn高端藥物制劑國(guó)際化機(jī)遇全球的仿制藥市場(chǎng)快速增長(zhǎng)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好企業(yè)自身國(guó)際化條件逐漸成熟仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略1234政策環(huán)境機(jī)遇新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)推動(dòng)藥物研發(fā)國(guó)際化國(guó)際合作機(jī)制的建立，為制劑產(chǎn)品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境政府在保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)上的積極措施中小制藥企業(yè)開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)的支持仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略藥企自身國(guó)際化條件

跨國(guó)制藥公司企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及CRO機(jī)會(huì)越來(lái)越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量規(guī)范的推行,縮小與世界制藥先進(jìn)水平的差距自身優(yōu)勢(shì)

來(lái)華設(shè)立研發(fā) 中心或擴(kuò)大研 發(fā)投資,培養(yǎng)了 大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對(duì)藥業(yè)的投資加大仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略

制劑國(guó)際化外部?jī)?yōu)勢(shì)中國(guó)藥企的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力國(guó)際資源優(yōu)化 整合未來(lái)幾年內(nèi)歐美市場(chǎng)將有所 增長(zhǎng)重磅專利藥的 過(guò)期國(guó)際化分工協(xié)作CRO市場(chǎng)形成國(guó)際資本青睞 中國(guó) 藥業(yè)仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略制劑產(chǎn)品國(guó)際化的挑戰(zhàn)

資金短缺，制劑研發(fā)需要強(qiáng)大資金做 后盾國(guó)際化的挑戰(zhàn)

管理軟件不足，不能達(dá)到國(guó)際注冊(cè) 要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件 國(guó)外制藥企業(yè)的涉足關(guān)鍵的國(guó)際制劑人才團(tuán)隊(duì)缺乏仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略????制劑產(chǎn)品國(guó)際化的策略開(kāi)發(fā)以特異化為核心競(jìng)爭(zhēng)力的仿創(chuàng)制劑兼顧國(guó)際和國(guó)內(nèi)兩個(gè)高端市場(chǎng)制劑產(chǎn)品的研發(fā)立足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，加強(qiáng)國(guó)際合作,參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)建立良好的機(jī)制以培養(yǎng)和使用具有跨國(guó)管理經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)綜合性人才仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)的八大策略仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)(一)開(kāi)發(fā)高端制劑產(chǎn)品替代普通制劑產(chǎn)品，延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略開(kāi)發(fā)高端制劑產(chǎn)品u在專利期滿前2-4年進(jìn)行開(kāi)發(fā)u使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少不良

反應(yīng)，增加新適應(yīng)癥u延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期u選擇理想的開(kāi)發(fā)合作伙伴，以維持專利到期后的市場(chǎng)份額仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略普通制劑和高端制劑 銷售比例的轉(zhuǎn)換產(chǎn)品EffexorEffexorXRLodineLodineXLTegretolTegretolXRVoltarenVoltarenXR平均一天兩次平均一天一次6個(gè)月

68% 32% 59% 41% 86% 14% 45% 55% 65% 35%

1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%2年

23% 77% 17% 83% 63% 37% 20% 80% 31% 69%仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略緩控釋制劑緩控釋制劑的研發(fā)研究周期較短，成功率較高經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小，投資回報(bào)率高技術(shù)含量高，便于市場(chǎng)宣傳開(kāi)發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國(guó)際化的最重要途徑之一仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)(二)掌握創(chuàng)新制劑技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品升級(jí)換代，將高端制劑產(chǎn)品打入國(guó)際主流市場(chǎng)仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略

IDPCT微丸壓片新技術(shù)平臺(tái)IDPCT:InstantDisintegratedPellets-ContainingTabletsMCCcoreDruglayerCoatingfilmGranulatinglayerGranulatingpellets

+CoatedpelletsExcipientsTablets仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略nnn微丸片特點(diǎn)：兼具微丸和片劑的優(yōu)點(diǎn)遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單元制劑的特點(diǎn):①避免局部藥物濃度過(guò)高，減少刺激②胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)更加恒定，提高生物利用度③個(gè)別單元的制備缺陷不會(huì)導(dǎo)致整體釋藥行為的改變劑量上可以像片劑一樣進(jìn)行精確分割仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略nIDPCT技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用

咀嚼不便，長(zhǎng)期用藥的病人n兒童每日一次的緩釋片劑n老年癡呆患者的用藥n替代緩控釋型混懸劑n開(kāi)發(fā)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新制劑仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略nnn鹽酸多西環(huán)素調(diào)釋微丸制劑1988年澳大利亞Flauding藥廠開(kāi)發(fā)了鹽酸多西環(huán)素遲釋膠囊（Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特點(diǎn)在于藥物到達(dá)胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶解，因此無(wú)上消化道刺激癥狀．由于工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制該產(chǎn)品年銷售總額高達(dá)１億美元仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略釋放度（%）

鹽酸調(diào)釋微丸片研究

試制品與參比制劑在胃液中釋放度，0.06NHCL溶液，

50rpm，轉(zhuǎn)籃120100 80604020 0參比制劑02010302040

60時(shí)間（分）80100120仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略微丸片制劑生物等效性試驗(yàn)AUC0-tAUC0-infCmaxRatio94.56%94.76%92.17%90%Geometric C.Ｉ

86.47%86.16% toto103.41%104.22%87.76%to 97.93%Intra--SubjectCV9.22%9.82%5.63%仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)（三）研發(fā)有一定技術(shù)壁壘和專利保護(hù)的制劑，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，實(shí)現(xiàn)高端制劑產(chǎn)品國(guó)際化仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略質(zhì)子泵抑制劑的挑戰(zhàn)超過(guò)100個(gè)專利化學(xué)穩(wěn)定性對(duì)潮濕敏感對(duì)高溫敏感仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略雙重腸溶衣片設(shè)計(jì)包衣薄膜片芯壓制后的腸溶包衣材料仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略人體生物等效性研究結(jié)果(n=39)Title

%Ratio

90%CILogLeastSquaresMean Test ReferenceAUCT

Cmax

Tmax93.698.8 -----83.1-10587.5-114 -------

667 4393.64

699 4463.71仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)（四）利用創(chuàng)新制劑關(guān)鍵技術(shù)解決制劑產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問(wèn)題，創(chuàng)制安全穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品．仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略茶堿釋放度n

水性薄膜包衣的老化100

Initial 1hrat40°C80604020 03hrsat40°C9hrsat40°C24hrsat40°C48hrsat40°C024681012

Time(hr)Wu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略§§§凝聚和粘聯(lián)

高溫操作高含量的增塑劑潛在問(wèn)題:藥物釋放不穩(wěn)定仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法

不可溶解的助流劑:Talc傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法

單硬脂酸甘油脂(GMS)HPMC外層包衣仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略PercentIbuprofenInSolutionn

10%Eudragit?RS30D包衣含有40%

布洛芬的微丸在23oC下儲(chǔ)存后溶出度100 80 604020

Initial1months3months5months12months0024681012

Time(hr)Wu，AAPSPharmSciTech,2(4):24,2001仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略9

混合高聚物的包衣處方組成

FormulationExample:EudragitRS30D/L100-55成分EudragitRS30DEudragitL100-55TriethylCitrateTalc含量(g)

90 6.3 18.0茶堿微丸Water278.7仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略PercentTheophyllineinSolution40EudragitRS30D/L100(3:1)混合高聚物包 衣的茶堿微丸的釋放度

100 80

Initial602hrsat60°C

6hrsat60°C 24hrsat60°C 3daysat60°C 7daysat60°C20 0024681012Time(hr)仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)(五)學(xué)習(xí)印度制劑企業(yè)，利用自身API成本低的優(yōu)勢(shì)，快速搶占國(guó)際制劑市場(chǎng)。仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略中印制劑國(guó)際化比較u印度有70個(gè)制藥廠通過(guò)FDA檢查，印度希望注冊(cè)的ANDA申請(qǐng)將會(huì)達(dá)到150-200個(gè)u目前印度公司生產(chǎn)的制劑占整個(gè)市場(chǎng)的5%左右，在今后五年這個(gè)數(shù)字可能會(huì)增漲到10%。目前中國(guó)在美國(guó)市場(chǎng)上的藥品為0u目前國(guó)內(nèi)僅有幾家企業(yè)的制劑通過(guò)FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查u中國(guó)制藥業(yè)落后印度至少10年。仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略國(guó)內(nèi)原料藥優(yōu)勢(shì)u2008年，中國(guó)原料藥出口總額達(dá)到175.8億美元，同比增長(zhǎng)29.59%。占我醫(yī)藥進(jìn)出口總額的36%u獲得COS證書數(shù)量己達(dá)158個(gè)，在美國(guó)FDA登記的原料藥DMF文件數(shù)量已有472個(gè)u從原料藥出口向制劑國(guó)際化的轉(zhuǎn)型有一定基礎(chǔ)仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)（六）利用創(chuàng)新制劑技術(shù)解決制劑瓶頸問(wèn)題，促進(jìn)高端制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化．仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑—長(zhǎng)效注射微球制劑u蛋白質(zhì)多肽藥物是國(guó)際新藥研發(fā)的前沿和主流u長(zhǎng)效藥物微球可以長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少給藥次數(shù),降低藥物毒副作用u年銷售額達(dá)到十多億美元的“亮丙瑞林長(zhǎng)效注射 微球”產(chǎn)品被成功開(kāi)發(fā)以來(lái)，國(guó)際大型藥業(yè)公司 投入大量研發(fā)經(jīng)費(fèi)開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效微球制劑仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略

長(zhǎng)效微球產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸l目前微球制備技術(shù):相界面分離法 乳化液中干燥法l缺陷:產(chǎn)品的產(chǎn)率和包封率較低,重復(fù)性差 大量使用有機(jī)溶劑使蛋白質(zhì)多肽失活 產(chǎn)品的溶劑殘留毒性目前制備技術(shù)產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略包封率（%）100806040120UPPS溶劑乳化法

專利:一種微球制造方 法及制造設(shè)備，專利公 號(hào):ZL2.320 0琥珀酸美托洛爾胸腺五肽EGFP仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略超微粒制備系統(tǒng)（UPPS）

突破已有思路 新理論技術(shù) 避免有機(jī)溶劑 和表面活性劑 制備條件溫和 解決藥物穩(wěn)定性智能化、易操控、工業(yè)化 自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)突破藥物微球 規(guī)?；苽浼夹g(shù)瓶頸

促進(jìn)微球 產(chǎn)品發(fā)展仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略高端制劑產(chǎn)品研發(fā)（七）挑戰(zhàn)品牌藥廠的專利，與大藥廠打官司，為自己產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)不懈努力。仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略nn挑戰(zhàn)制劑專利Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專利官司案中，成功阻止Pfizer的專利延長(zhǎng)，還為自己首先進(jìn)入北美市場(chǎng)贏得了非常寶貴的機(jī)會(huì)成功挑戰(zhàn)ParagraphIV專利的首仿制劑可以享有180天市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略PatentCertificationsvvvvParagraphParagraphParagraphParagraphIIIIIIIV仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略ParagraphINopatentFiledvNoPatentsReferencingthelistedDrugintheOrangeBookvFirmisawareofNon-ListedPatentvAllowsforImmediateEffectiveDateofApproval仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略vParagraphIIPatentHasExpired

PatentListedintheOrangeBookvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevAllowsforImmediateEffectiveApprovalDate仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略vParagraphIIIThePatentWillExpireListedpatentinForceatTimeofSubmissionofANDAvCitePatentNumberandProvideExpirationDatevStateIntentionsNottoMarketUntilAfterPatentExpiresvAllowsforApprovalImmediatelyAfterExpirationoftheListedPatent.仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略ParagraphIVPatentChallenge–Invalidity,Non-InfringementorUnenforceablevIntenttoMarketPriortoExpirationofPatentv45-dayClockforSuitvAllowsforImmediateEffectiveDateof ApprovalifNo