內(nèi)科學(xué)巨幼細(xì)胞貧血-血液內(nèi)科

?巨幼細(xì)胞貧血2015-08-10696710葉酸或維生素B12(VitB12)缺乏或某些影響核苷酸代謝的藥物導(dǎo)致細(xì)胞核脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙所致的貧血稱(chēng)巨幼細(xì)胞貧血(megaloblastic

anemia，MA)。本病的特點(diǎn)是呈大紅細(xì)胞性貧血，骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列。此類(lèi)貧血的幼紅細(xì)胞DNA合成障礙，故又有學(xué)者稱(chēng)之為幼紅細(xì)胞增殖異常性貧血。根據(jù)缺乏物質(zhì)的種類(lèi)，該病可分為單純?nèi)~酸缺乏性貧血、單純維生素B12缺乏性貧血及葉酸和維生素B12同時(shí)缺乏性貧血。根據(jù)病因可分為：①食物營(yíng)養(yǎng)不夠：葉酸或維生素B12攝入不足；②吸收不良：胃腸道疾病、藥物干擾和內(nèi)因子抗體形成（惡性貧血）；③代謝異常：肝病、某些抗腫瘤藥物的影響；④需要量增加：哺乳期、孕婦；⑤利用障礙：嘌呤、嘧啶自身合成異?；蚧熕幬镉绊懙??！玖餍胁W(xué)】該病在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)或進(jìn)食新鮮蔬菜、肉類(lèi)較少的人群多見(jiàn)。在我國(guó)，葉酸缺乏者多見(jiàn)于陜西、山西、河南等地。而在歐美，VitB12缺乏或有內(nèi)因子抗體者多見(jiàn)?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】（一）葉酸代謝及缺乏的原因1.葉酸代謝和生理作用

葉酸由蝶啶、對(duì)氨基苯甲酸及L-谷氨酸組成，屬維生素B族，富含于新鮮水果、蔬菜、肉類(lèi)食品中。食物中的葉酸經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間烹煮，可損失50%~90%。葉酸主要在十二指腸及近端空腸吸收。每日需從食物中攝入葉酸200μg。食物中多聚谷氨酸型葉酸經(jīng)腸黏膜細(xì)胞產(chǎn)生的解聚酶作用，轉(zhuǎn)變?yōu)閱喂劝彼峄螂p谷氨酸型葉酸后進(jìn)入小腸黏膜上皮細(xì)胞，再經(jīng)葉酸還原酶催化及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作用還原為二氫葉酸(FH2)和四氫葉酸(FH4)，后者再轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩砘钚缘腘5-甲基四氫葉酸(N5-FH4)，經(jīng)門(mén)靜脈入肝。其中一部分N5-FH4經(jīng)膽汁排泄到小腸后重新吸收，即葉酸的腸肝循環(huán)。血漿中N5-FH4與白蛋白結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)到組織細(xì)胞（經(jīng)葉酸受體）。在細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)VitB12依賴(lài)性甲硫氨酸合成酶的作用，N5-FH4轉(zhuǎn)變?yōu)镕H4，一方面為DNA合成提供一碳基團(tuán)如甲基（——CH3）、甲烯基(—CH2——)和甲?；ā狢HO）等；另一方面，F(xiàn)H4經(jīng)多聚谷氨酸葉酸合成酶的作用再轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑酃劝彼嵝腿~酸，并成為細(xì)胞內(nèi)輔酶。人體內(nèi)葉酸儲(chǔ)存量為5~20mg，近1/2在肝。葉酸主要經(jīng)尿和糞便排出體外，每日排出2~5μg。2.葉酸缺乏的原因

①攝入減少：主要原因是食物加工不當(dāng)，如烹調(diào)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或溫度過(guò)高，破壞大量葉酸；其次是偏食，食物中蔬菜、肉蛋類(lèi)減少。②需要量增加：嬰幼兒、青少年、妊娠和哺乳婦女需要量增加而未及時(shí)補(bǔ)充；甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性感染、腫瘤等消耗性疾病患者，葉酸的需要量也增加。③吸收障礙：腹瀉、小腸炎癥、腫瘤和手術(shù)及某些藥物（抗癲癇藥物、柳氮磺吡啶、乙醇等）影響葉酸的吸收。④利用障礙：抗核苷酸合成藥物如甲氨蝶呤、甲氧芐啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干擾葉酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4轉(zhuǎn)移酶、N5，N10-甲烯基FH4還原酶、FH2還原酶和亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶）可影響葉酸的利用。⑤葉酸排出增加：血液透析、酗酒可增加葉酸排出。（二）維生素B12代謝及缺乏的原因1.維生素B12代謝和生理作用

VitB12在人體內(nèi)以甲基鈷胺素形式存在于血漿，以5-脫氧腺苷鈷胺素形式存于肝及其他組織。正常人每日需VitB121μg，主要來(lái)源于動(dòng)物肝、腎、肉、魚(yú)、蛋及乳品類(lèi)等食品。食物中的VitB12與蛋白結(jié)合，經(jīng)胃酸和胃蛋白酶消化，與蛋白分離，再與胃黏膜壁細(xì)胞合成的R蛋白結(jié)合成R-VitB12復(fù)合物(R-B12)。RB12進(jìn)入十二指腸經(jīng)胰蛋白酶作用，R蛋白被降解。兩分子VitB12又與同樣來(lái)自胃黏膜上皮細(xì)胞的內(nèi)因子(intrinsicfactor，IF)結(jié)合形成IF-B12復(fù)合物。IF保護(hù)VitB12不受胃腸道分泌液破壞，到達(dá)回腸末端與該處腸黏膜上皮細(xì)胞刷狀緣的IF-B12受體結(jié)合并進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，繼而經(jīng)門(mén)靜脈入肝。人體內(nèi)VitB12的儲(chǔ)存量約為2~5mg，其中50%~90%在肝。VitB12主要經(jīng)糞便、尿排出體外。2.維生素B12缺乏的原因(1)攝入減少：完全素食者因攝入減少導(dǎo)致VitB12缺乏，常需較長(zhǎng)時(shí)間才出現(xiàn)。(2)吸收障礙：這是VitB12缺乏最常見(jiàn)的原因，可見(jiàn)于：①內(nèi)因子缺乏，如惡性貧血、胃切除、胃黏膜萎縮等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③胰蛋白酶缺乏；④腸道疾?。虎菹忍煨?xún)?nèi)因子缺乏或VitB12吸收障礙；⑥藥物（對(duì)氨基水楊酸、新霉素、二甲雙胍、秋水仙堿和苯乙雙胍等）影響；⑦腸道寄生蟲(chóng)（如闊節(jié)裂頭絳蟲(chóng)?。┗蚣?xì)菌大量繁殖消耗VitB12。(3)利用障礙：先天性TCⅡ缺乏引起VitB12輸送障礙；麻醉藥氧化亞氮可將鈷胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。（三）發(fā)病機(jī)制葉酸的各種活性形式，包括N5-甲基FH4和N5，N10-甲烯基FH4作為輔酶為DNA合成提供一碳基團(tuán)。其中最重要的是胸苷酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，繼而形成dTTP。由于葉酸缺乏，dTTP形成減少，DNA合成障礙，DNA復(fù)制延遲。RNA合成所受影響不大，細(xì)胞內(nèi)RNA/DNA比值增大，造成細(xì)胞體積增大，胞核發(fā)育滯后于胞質(zhì)，形成巨幼變。骨髓中紅系、粒系和巨核系細(xì)胞發(fā)生巨幼變，分化成熟異常，在骨髓中過(guò)早死亡，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。DNA合成障礙也累及黏膜上皮組織，影響口腔和胃腸道功能。VitB12缺乏導(dǎo)致甲硫氨酸合成酶催化高半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼嵴系K，這一反應(yīng)由N5-FH4提供甲基。因此，N5-FH4轉(zhuǎn)化為甲基FH4障礙，繼而引起N5，N10-甲烯基FH4合成減少。后者是dUMP形成dTTP的甲基供體，故dTTP合成和DNA合成障礙。VitB12缺乏還可引起神經(jīng)精神異常，其機(jī)制與兩個(gè)VitB12依賴(lài)性酶（L-甲基丙二酰-CoA變位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反應(yīng)發(fā)生障礙有關(guān)。前者催化反應(yīng)障礙導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘合成障礙，并有奇數(shù)碳鏈脂肪酸或支鏈脂肪酸摻入髓鞘中；后者催化反應(yīng)障礙引起神經(jīng)細(xì)胞甲基化反應(yīng)受損。藥物干擾核苷酸合成也可引起巨幼細(xì)胞貧血。【臨床表現(xiàn)】（一）血液系統(tǒng)表現(xiàn)起病緩慢，常有面色蒼白、乏力、耐力下降、頭暈、頭昏、心悸等貧血癥狀。重者全血細(xì)胞減少，反復(fù)感染和出血。少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度黃疸。（二）消化系統(tǒng)表現(xiàn)口腔黏膜、舌乳頭萎縮，舌面呈“牛肉樣舌”，可伴舌痛。胃腸道黏膜萎縮可引起食欲不振、惡心、腹脹、腹瀉或便秘。（三）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和精神癥狀對(duì)稱(chēng)性遠(yuǎn)端肢體麻木、深感覺(jué)障礙；共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)不穩(wěn)；味覺(jué)、嗅覺(jué)降低；錐體束征陽(yáng)性、肌張力增加、腱反射亢進(jìn)；視力下降、黑蒙征；重者可有大、小便失禁。葉酸缺乏者有易怒、妄想等精神癥狀。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺(jué)、妄想甚至精神錯(cuò)亂、人格變態(tài)等?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】（一）血象呈大細(xì)胞性貧血，MCV、MCH均增高，MCHC正常。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可正常。重者全血細(xì)胞減少。血片中可見(jiàn)紅細(xì)胞大小不等、中央淡染區(qū)消失，有大橢圓形紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞等；中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多（5葉核占5%以上或出現(xiàn)6葉以上核），亦可見(jiàn)巨型桿狀核粒細(xì)胞。（二）骨髓象增生活躍或明顯活躍。紅系增生顯著、巨幼變（胞體大，胞質(zhì)較胞核成熟，“核幼漿老”）；粒系也有巨幼變，成熟粒細(xì)胞多分葉；巨核細(xì)胞體積增大，分葉過(guò)多。骨髓鐵染色常增多。（三）血清維生素B12葉酸及紅細(xì)胞葉酸含量測(cè)定血清VitB12低于74pmol/L(100ng/ml)（VitB12缺乏）。血清葉酸低于6.8nmol/L(3ng/ml)，紅細(xì)胞葉酸低于227nmol/L(100ng/ml)（葉酸缺乏）。（四）其他①胃酸降低、內(nèi)因子抗體及Schilling試驗(yàn)（測(cè)定放射性核素標(biāo)記的VitB12吸收情況）陽(yáng)性（惡性貧血）；②尿高半胱氨酸24小時(shí)排泄量增加（VitB12缺乏）；③血清間接膽紅素可稍增高。【診斷】根據(jù)營(yíng)養(yǎng)史或特殊用藥史、貧血表現(xiàn)、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征，結(jié)合特征性血象、骨髓象改變和血清VitB12及葉酸水平等測(cè)定可做出診斷。若無(wú)條件測(cè)血清VitB12和葉酸水平，可予診斷性治療。葉酸或VitB12治療一周左右網(wǎng)織紅細(xì)胞上升者，應(yīng)考慮葉酸或VitB12缺乏。【鑒別診斷】應(yīng)與下列疾病鑒別。（一）造血系統(tǒng)腫瘤性疾病如急性非淋巴細(xì)胞白血病M6型、紅血病、骨髓增生異常綜合征，骨髓可見(jiàn)巨幼樣改變等病態(tài)造血現(xiàn)象，葉酸、VitB12水平不低且補(bǔ)之無(wú)效。（二）有紅細(xì)胞自身抗體的疾病如溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、Evans綜合征、免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少，不同階段的紅細(xì)胞可因抗體附著而“變大”，又有間接膽紅素增高，少數(shù)患者尚合并內(nèi)因子抗體，故極易與單純?nèi)~酸、VitB12缺乏引起的MA混淆。其鑒別點(diǎn)是此類(lèi)患者有自身免疫病的特征，用免疫抑制劑方能顯著糾正貧血。（三）合并高黏滯血癥的貧血如多發(fā)性骨髓瘤，因M蛋白成分黏附紅細(xì)胞而使之呈“緡錢(qián)狀”（成串狀），血細(xì)胞自動(dòng)計(jì)數(shù)儀測(cè)出的MCV偏大，但骨髓瘤的特異表現(xiàn)是MA所沒(méi)有的。（四）非造血系統(tǒng)疾病甲狀腺功能減退癥、腫瘤化療后等?！局委煛浚ㄒ唬┰l(fā)病的治療有原發(fā)病（如胃腸道疾病、自身免疫病等）的MA，應(yīng)積極治療原發(fā)?。挥盟幒罄^發(fā)的MA，應(yīng)酌情停藥。（二）補(bǔ)充缺乏的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)1.葉酸缺乏

口服葉酸，每次5~10mg，每日3次。用至貧血表現(xiàn)完全消失；若無(wú)原發(fā)病，不需維持治療；如同時(shí)有VitB12缺乏，則需同時(shí)注射VitB12，否則可加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。2.維生素B12缺乏

肌注VitB12，每次500μg，每周2次，無(wú)VitB12吸