3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療課件

3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療

-藥物選擇的基本原則與臨床實(shí)踐3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義抗感染藥物發(fā)展簡(jiǎn)史1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素

HowardFlorey和ErnstChain分離獲得青霉素，用于動(dòng)物試驗(yàn)。青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人的生命1950’s

大量抗生素用于臨床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義“Closethebookoninfectiousdisease”“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”USSurgeonGeneralWilliamStewart,1969HarvardMedicalSchoolMaryWilson,19983.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義抗生素時(shí)代感染仍是

人類(lèi)健康的重要威脅IIIIIIII3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病

emergingandre-emerginginfectiousdiseases新病原體不斷出現(xiàn)-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅?。ǒ偱２。┠c桿菌O157、霍亂O139

環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類(lèi)Ehrlichosis…老病卷土重來(lái)-肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱…免疫缺陷人群不斷增加-機(jī)會(huì)性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細(xì)菌耐藥愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金屬酶….

－MDR結(jié)核菌…

美國(guó)因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)40億美元!!

3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義臨床關(guān)注的耐藥問(wèn)題

ResistancesofClinicalConcerns革蘭陽(yáng)性細(xì)菌金匍菌–

MRSA,VISA,VRSAVRE

(地理上差別)肺炎鏈球菌

–青霉素和喹諾酮耐藥

革蘭陰性細(xì)菌腸桿菌科－ESBLs喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類(lèi),氨基糖苷類(lèi)碳青霉烯類(lèi)非發(fā)酵菌(假單孢菌+/-不動(dòng)桿菌)喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類(lèi),氨基糖苷類(lèi),碳青霉烯類(lèi)3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義

ResistantbacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義ResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素選擇壓力耐藥菌的播散3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義－尋找新的抗感染藥物-新藥越來(lái)越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對(duì)人類(lèi)的影響－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理-分級(jí)和分線(xiàn)－合理使用抗感染藥物－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策

-MeasurestoResistance－減少抗生素選擇性壓力3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義抗感染藥物的臨床應(yīng)用治療性應(yīng)用－經(jīng)驗(yàn)治療

：因無(wú)法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素治療性應(yīng)用－目標(biāo)治療：確定了病原體，選用窄譜、低毒性的抗生素預(yù)防性應(yīng)用：3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義FightinginfectioninthefirsthoursRapidtestsWhenavailable.Gramstain!!!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4DrainpurulentcollectionSamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL…)經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療目標(biāo)治療3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義FactorsSelectedbyMultivariateAnalysisIndependentlyRelatedtoMortalityVariableRelativeO.R.pValueUnderlyingdisease(UF+RF)3.09.0007Shock2.850.016Bacteremia2.630.019IneffectiveInitialTherapy4.71.0001LeroyOIntensiveCareMed1995;21:24-313.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義ImportanceofAdequateandAppropriateAntimicrobialTreatmentAdequateantimicrobialtreatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequateantimicrobialtreatmentOngoingbacterialproliferationandinflammationselectionofdrug-resistantmicroorganismsEwigetal,Thorax2002;57:3663.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義EffectofEarlyAdministrationofAntibioticsonOutcomesHouckPMetal.ArchInternMed2004;164:637-44VariableAllpatientsAntibioticswithin4hoursAntibioticsafter4hoursAdjustedOddsRatiopValue30-daymortality12.011.612.70.85.005In-hospitalmortality7.06.87.40.85.03%ofpatientswithLOS>5d43.342.145.10.90.00330-dayreadmrate13.413.113.90.95.34EarlyAdministrationofAbxsignificantlydecreasemortalityandLOSStartempiricalantibiotictherapyassoonaspossible3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義慢性咳嗽和黃痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后氣道高反應(yīng)性胃酸返流吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎支氣管擴(kuò)張癥彌漫性泛細(xì)支氣管炎肺泡蛋白沉積癥急性發(fā)熱

－WBC不高/淋巴增高（無(wú)感染灶）－病毒！

－WBC增高/中性粒增高/核左移－可能細(xì)菌?。课?病原體？－原發(fā)性菌血癥？慢性發(fā)熱

－IE、布病、慢性感染灶？結(jié)核病？－非感染性發(fā)熱藥物熱、風(fēng)濕病、惡性腫瘤正確診斷是正確治療的前提發(fā)熱的診斷與鑒別診斷3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義CryptogenicOrganizingPneumonia3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義InfectiousDiseasesExpertResourcesInfectiousDiseasesSpecialistsOptimalPatientCareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinical

PharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologists3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費(fèi)用考慮藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－合理選擇藥物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物

choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原體的關(guān)系

associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色結(jié)果-與上述病原體是否符合？

Gramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?某些病原體易于造成某些部位的感染

Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy不同感染部位的常見(jiàn)感染性病原體Possiblepathogensonsiteofinfection3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對(duì)細(xì)菌學(xué)的影響不同感染部位的常見(jiàn)感染性病原體Possiblepathogensonsiteofinfection3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義關(guān)注特殊病原體肺孢子菌肺炎

-免疫缺陷

-相對(duì)特異臨床

-積極病原學(xué)檢查重癥軍團(tuán)菌肺炎發(fā)熱、少痰多肺葉、多肺段受累肺外表現(xiàn)3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義抗菌譜(coverage)－通讀藥物說(shuō)明書(shū)和相關(guān)資料組織穿透性(tissuepenetration)

－抗菌藥物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－細(xì)胞內(nèi)病原體(intravsextracellullarpathogen)

－體內(nèi)特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤(pán)屏障等耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)

-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness)

－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選

－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abxrequirements）3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義

血腦屏障：多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過(guò)血腦屏障炎癥時(shí)血腦屏障通透性可增加體內(nèi)特殊生理屏障胎盤(pán)屏障：幾乎所有抗菌藥物都能穿透胎盤(pán)屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)在妊娠期應(yīng)避免使用對(duì)胎兒發(fā)育有影響的抗菌藥物－氯霉素、氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、磺胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、利福平等3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義抗菌藥物在腦脊液中分布氯霉素青霉素萬(wàn)古霉素鏈霉素兩性霉素B磺胺藥氨芐西林阿米卡星慶大霉素林可霉素吡嗪酰胺羧芐西林奈替米星妥布霉素多粘菌素B異煙肼哌拉西林頭孢孟多紅霉素克林霉素利福平頭孢噻肟頭孢哌酮苯唑西林

乙胺丁醇頭孢他啶

甲硝唑頭孢呋新

美洛西林環(huán)丙沙星

拉氧頭孢磷霉素

阿昔洛韋亞胺培能

阿糖腺苷

腦膜炎癥或無(wú)炎癥時(shí)csf濃度均可達(dá)到抑菌水平（>MIC)僅在腦膜炎癥時(shí)csf濃度均可達(dá)到抑菌水平（>MIC）腦膜炎癥時(shí)csf可達(dá)一定濃度

腦膜炎癥時(shí)csf濃度仍呈微量者（<MIC）

腦膜炎癥時(shí)csf濃度仍不能測(cè)到者

氟康唑

3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義

骨組織分布：氟喹諾酮類(lèi)、磷霉素類(lèi)、林可霉素/克林霉素等少數(shù)藥物可在骨組織中達(dá)到有效濃度

前列腺分布：氟喹酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、SMZ/TMP、四環(huán)素類(lèi)在前列腺液或組織中可達(dá)有效濃度

漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：抗菌藥物全身用藥后大多可分布至各體腔和關(guān)節(jié)腔中，但若有包裹性積液或膿腔壁厚者，有時(shí)需腔內(nèi)局部注入藥物體內(nèi)特殊生理屏障3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義抗菌譜(coverage)－通讀藥物說(shuō)明書(shū)和相關(guān)資料組織穿透性(tissuepenetration)

－抗菌藥物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－細(xì)胞內(nèi)病原體(intravsextracellullarpathogen)

－體內(nèi)特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤(pán)屏障等耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)

-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness)

－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選

－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abxrequirements）3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)耐藥病原體重癥感染≠耐藥菌感染！重癥感染≠革蘭陰性桿菌感染！

－軍團(tuán)菌、肺炎鏈球菌都可致重癥感染是否耐藥菌？－依據(jù)宿主相關(guān)因素

-高齡、基礎(chǔ)疾病、近期使用抗菌藥物、住院

-病人來(lái)源：社區(qū)、養(yǎng)老院、醫(yī)院

-耐藥病原體流行狀況是否重癥?-依據(jù)臨床表現(xiàn)

-氧和、血液動(dòng)力學(xué)、腎功能腸功能

3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義RiskfactorsforinfectionwithESBLproducersoutsidehospitalFactorOddsratioRx3genceph15.8Rx2genceph10.1Hospitalinlast3months8.95Rxquinolone4.1Rxpenicillins4.0AntibioticRxinlast3months3.23Age>60years2.65Diabetes2.57ColodneretalEJCMID200423,163.3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義PrevalenceofrectalcarriageofExtended-Spectrumβ-lactamase-producingEscherichiaColiamongelderlypeopleinacommunitysettinginShenyang橫斷面研究/整群抽樣-276名社區(qū)老人、直腸拭子/大腸桿菌ESBL檢測(cè)、分子分型和PEGF結(jié)果:－直腸拭子ESBL+大腸桿菌攜帶率7.0%（19/270）.

－19株ESBL+菌株ESBL基因型均為CTX-M

型

－12株為CTX-M-14

型（63.2%),3株

CTX-M-22型,1株CTX-M-24型，2株

CTX-M-57-like型，1株同時(shí)產(chǎn)CTX-M-24和CTX-M-57-like型.

－序列分析表明CTX-M-57-like基因序列中第865位點(diǎn)發(fā)生G→A替換,導(dǎo)致氨基酸序列中第289位點(diǎn)發(fā)生D→N替換,該基因序列不同于GenBank數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表序列，提示新型ESBLs基因型(GenBank

序列號(hào)

EF426798)

TianSF,ChenBY.PrevalenceofrectalcarriageofExtended-Spectrumβ-lactamase-producingEscherichiaColiamongelderlypeopleinacommunitysettinginShenyang,China.CanadianJournalofmicrobiology2008;54:1~53.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義19株產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌的PFGE圖譜左起依次為：Marker，菌株編號(hào)T2-S28.產(chǎn)ESBLs菌株P(guān)FGE圖譜呈多樣性，提示社區(qū)產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌為多克隆起源3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義UnivariateanalysisofriskfactorsforcarriageofESBL-producingEscherichiacoliinthecommunity(n=270)PotentialRiskfactorsNo(%)ESBLsTotalNoOddsratio(95%CI)Pvalue

Age(years)

≤7416(7.4)216

≥753(5.6)540.74(0.21-2.62)0.77

Gender

Female12(7.8)153

Male7(6.0)1170.81(0.31-2.13)0.81

Diabetes

No11(6.3)174

Yes8(8.3)961.35(0.52-3.47)0.62

Hospitalizationinpastoneyear

No18(6.8)264

Yes1(16.7)62.73(0.30-24.66)0.34

Surgeryinpastoneyear

No19(7.1)268

Yes0(0)20.00.8

Useofantibioticinpastthreemonths

No12(5.3)227

Yes7(16.3)433.48(1.29-9.44).018

3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素Prospectivestudyof455episodesofK.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitals30.8%為醫(yī)院獲得,ICU中43.5%產(chǎn)ESBL’sESBLs危險(xiǎn)因素

－先期使用氧亞氨基β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物

－過(guò)去14天內(nèi)使用>2d(OR=3.9).

其它危險(xiǎn)因素

－TPN,

腎功衰竭,燒傷非ESBL危險(xiǎn):碳青霉烯、頭孢吡肟、喹諾酮、氨基糖苷類(lèi)Patersonetal:AnnInternMed2004;140:26-32.3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義VAP－耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素135次VAP－ICU變量

OR

PMV>7days

6.0

.009先期A(yíng)Bs

13.5

<.001廣譜ABs

4.1

.025MV>7days

/

priorABsTrouillet,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:5313.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義TrouilletJLetal.ClinInfectDis.2002;34:1047-1054.銅綠VAP:34株派拉西林耐藥;101株派拉西林敏感發(fā)生VAP15天內(nèi)使用抗菌藥（亞胺培南,3代頭孢和喹諾酮)增加銅綠對(duì)同種藥物的耐藥性aP=.0009 bP=.003

cP=.001 dP=.05ResistanceofPaeruginosaStrainsToImipenem,Ceftazidime,orCiprofloxacin,Accordingto

PreviousTherapyWithImipenem,a3rd-generationCephalosporin,oraFluoroquinoloneNo.(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedImipenemThird-generationcephalosporinFluoroquinoloneStrainresistanceNo(n=114)Yes(n=21)No(n=73)Yes(n=62)No(n=100)Yes(n=35)Toimipenem

19(16.7)

11(52.4) a

12(16.4)

18(29.0)

18(18)

12(34.3) dToceftazidime

17(14.9)

7(33.3)

6(8.2)

18(29.0) b

14(14)

10(28.6) Tociprofloxacin

35(30.7)

11(52.4)

25(34.2)

21(33.9)

26(26)

20(57.1) c關(guān)注耐藥病原體-近期應(yīng)用抗菌藥物與銅綠耐藥3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義S.aureusPenicillin[1944]Penicillin-resistantS.aureus金黃色葡萄球菌耐藥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程Methicillin[1962]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin[1990s][1997]VancomycinintermediateS.aureus(VISA)[2002]Vancomycin-resistantS.aureusCDC,MMWR2002;51(26):565-567[1960]3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義MacrolideresistantS.pneumoniaeinAsianCountries:ANSORP1998-2001-555isolates -macrolidesusceptibility -216S(38.9%) -10I(1.8%)

-329R(59.3%)Vietnam 88.3%R HongKong 76.5%RTaiwan 87.2%R China 75.6%RKorea 85.1%R-ermB–morecommon(>50%)–China,Taiwan,SriLanka,Korea.-mefA–morecommon–HongKong,Singapore,Thailand,Malaysia.-mostcountriesMIC90>12mg/L.Songetal,JournalofAntimicrobialChemotherapy2004;53(3):457-463.3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義紅霉素耐藥肺炎鏈球菌表型和基因型趙鐵梅，劉又寧.中華內(nèi)科雜志.2004;43(5):329-332//AAC,2004;48（10）:4040-4041耐藥表型基因型N=1483.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義抗菌譜(coverage)－通讀藥物說(shuō)明書(shū)和相關(guān)資料組織穿透性(tissuepenetration)

－抗菌藥物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－細(xì)胞內(nèi)病原體(intravsextracellullarpathogen)

－體內(nèi)特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤(pán)屏障等耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)

-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness)

－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選

－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abxrequirements）評(píng)估責(zé)任病原體評(píng)估病原體耐藥性3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective應(yīng)用耐藥可能性低的藥物－到位！

■治療決定個(gè)體化耐藥的可能性？病人的致病微生物？

病人來(lái)源?選擇壓力用當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)測(cè)資料－不越位！耐藥交叉耐藥資料3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義PharmacologyofAntimicrobialTherapyDosingregimenConcentrationsinserumConcentrations

intissuesand

bodyfluidsConcentrations

atsiteofinfectionPharmacologic

andtoxicologic

effectAntimicrobial

effectAbsorption

Distribution

EliminationPharmacokinetics(PK)Pharmacodynamics(PD)MIC、MBC3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義Differentpatternoftime-killingof3AbxVSPseudomonasKillingandrateofkillingdependsonconcentrationRateofkillingincreasesnomoreasconcentrationincreases,killingdependsonexposuretime3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義PK/PDPredictorsofEfficacy-acombinationofPKandPD3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義TimeMIC90LogConcentration24h-AUCT>MICCmax,Cmax/MIC24h-AUC/MIC(AUIC)DoseDoseCmaxT>MICParametersofinterestPK/PDPredictorsofEfficacy3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴(lài)且PAE或T1/2較長(zhǎng)

氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)、兩性霉素B、daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、林可霉素類(lèi)惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶

鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC濃度依賴(lài)性3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins

－40%forcephalosporins

-lactam:optimalT>MIC?3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高劑量－安全性前體增加給藥頻率延長(zhǎng)輸注時(shí)間-內(nèi)酰胺類(lèi)－優(yōu)化暴露時(shí)間

-Lactam:OptimizingExposure3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem500mgAdministered

asa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義TreatmentofMultidrug-resistantBurkholderiacepaciaWithProlongedInfusionMeropenemMeropenem2ginfusedover3hoursq8hTime(h)Concentration(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16mcg/mLT>MICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof

16mcg/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-16453.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義Mooreetal.JInfectDis1987;155:93–99Aminoglycoside:optimalCmax:MIC

-RelationshipBetweenCmax:MICandClinicalResponseClinicalresponse(%)Cmax:MIC020406080100246810125565708389923.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義WhatistheOptimalAUICforFluoroquinolones?30125ForG+ForG-3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義Forrestetal.AntimicrobAgentsChemother1993;37:1073–1081FluoroquinoloneTherapyforNosocomialPneumonia

－CorrelationBetweenDrugExposure(AUC/MIC)&OutcomePatientscured(%)0204060801000–62.562.5–125125–250250–500>500AUC:MICClinicalMicrobiologicalAUC:MIC>125leadtoappropriateclinicalandmicrobiologicaloutcome3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義Gram-NegativeBacterialEradicationandFluoroquinoloneAUIC

Days02

46

81012140100755025AUIC125-250AUIC>250AUIC<125%Patientsremaining

culturepositiveForrestetal.AntimicrobAgentsChemother.1993;37:1073-1081HigherAUC:MICleadtoletterbacterialeradication3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義ProbabilityofDevelopingResistanceThomasKLetal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:521–527AUC0–24h:MIC

100AUC0–24h:MIC<100Daysfrominitiationoftherapy05101520020406080100Probabilityofremainingsusceptible(%)Datafrom107acutelyillpatientswithnosocomialRTIstreatedwith5differentantibioticregimens(ciprofloxacin,cefmenoxime,ceftazidime,ciprofloxacinpluspiperacillin,ceftazidimeplustobramycin)3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義OptimizingFQstherapyforS.pneumoniae

fromPK/PDpointofviewEfficacyCmax/MICratio8-1024-hAUC/MIC(AUIC)TotalAUIC>100FreeAUIC>30-40ResistancepreventionCmax>MPCHigherAUIC3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義老人感染特點(diǎn)易發(fā)生細(xì)菌感染常見(jiàn)肺炎、尿感、膽道感染、敗血癥常見(jiàn)菌:G-桿、金葡、肺球、腸球、真菌老人抗菌藥藥理腎功減退，半減期長(zhǎng)，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)肝腎清除減退－劑量宜低、分次給藥注意全身狀態(tài)－心功能、水鹽平衡3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢與血漿蛋白結(jié)合松，游離藥物多小兒抗菌治療劑量宜低避免應(yīng)用毒性明顯的藥物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹諾酮避免肌注血容積大，腎血流量大，分布容積大劑量宜增，對(duì)藥物毒性敏感藥物通過(guò)胎盤(pán)，影響胎兒孕婦抗菌藥藥理藥物可自乳汁分泌，無(wú)論乳汁中藥物濃度如何，均存在對(duì)乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)哺乳期應(yīng)用任何抗菌藥物時(shí)，均宜暫停哺乳乳汁中含量較高喹諾酮、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑、異菸肼、乳汁含量較低青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類(lèi)FDA分類(lèi)抗微生物藥A.在孕婦中研究證實(shí)無(wú)危險(xiǎn)性B.動(dòng)物中研究無(wú)危險(xiǎn)性，但人類(lèi)研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但人類(lèi)研究無(wú)危險(xiǎn)性青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)青霉＋抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.動(dòng)物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時(shí)可能患者的受益大于危險(xiǎn)性亞胺培南氯霉素克拉霉素萬(wàn)古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥氟喹諾酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.已證實(shí)對(duì)人類(lèi)有危險(xiǎn)性，但仍可能受益多氨基糖苷類(lèi)四環(huán)素類(lèi)X.對(duì)人類(lèi)致畸，危險(xiǎn)性大于受益奎寧乙酰異煙胺利巴韋林3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用藥物可自乳汁分泌，無(wú)論乳汁中藥物濃度如何，均存在對(duì)乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)哺乳期應(yīng)用任何抗菌藥物時(shí)，均宜暫停哺乳乳汁中含量較高喹諾酮、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑、異菸肼、乳汁含量較低青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全肝功嚴(yán)重不全：將肝排泄抗生素減量50％換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物腎功不全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，間隔不變

CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，雙倍間隔

換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián)合不全：無(wú)合宜建議。平衡兩者病變的程度注意:老年人血肌酐正常不代表腎功能正常！3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用藥物 對(duì)肝臟的作用 肝病時(shí)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 自肝膽系統(tǒng)清除減少； 按原量慎用減量應(yīng)用， 酯化物具肝毒性 避免應(yīng)用其酯化物林可類(lèi) 半減期延長(zhǎng)，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 減量慎用氯霉素

在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)酶結(jié)合致 避免使用，尤應(yīng) 高膽紅血癥 避免與異煙肼同用異煙肼 乙酰肼清除減少，具肝毒性 避免使用或慎用兩性B 肝毒性、黃疸 禁用四，土 嚴(yán)重肝脂肪變性 避免使用磺胺 肝內(nèi)代謝，與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合， 避免使用 引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑 肝內(nèi)代謝滅活，肝病時(shí)滅活減少 避免使用，或監(jiān)測(cè) 血藥濃度慎用哌拉、阿洛 腎、肝清除，肝病時(shí)清除減少 嚴(yán)重肝病時(shí)間減量慎用噻肟、噻吩 腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少 嚴(yán)重肝病時(shí)間減量使用3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義肝功能減退時(shí)適用的抗菌藥β-內(nèi)酰胺類(lèi) 多粘菌類(lèi)氨基糖苷類(lèi) 磷霉素萬(wàn)古霉素類(lèi)莫西沙星（childA/B） 3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類(lèi)**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測(cè)條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)考慮的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx

－殺菌vs抑菌(Cidalvsstatic)

嚴(yán)重/復(fù)雜感染選殺菌劑

cidalforseriousandcompicatedinfections－單藥vs聯(lián)合(monotherapyvscombination)：－靜脈vs口服(IVvsoral)－療程(duration)3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義聯(lián)合用藥的理由補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜不足！協(xié)同作用－銅綠假單孢菌菌血癥減少耐藥？3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義2007ATS/IDSAGuidelines:InpatientsMandellLA,etal.ClinInfectDis2007CAPInpatientTherapyMedicalWardIntensiveCareUnitRecentAntibioticNoRecentAntibioticRespiratoryFQ

aloneORAdvancedmacrolide

+

?-lactamNoPseudomonasRiskNo?-lactamAllergy?-lactamAllergy?-lactam

+

advancedmacrolideOR+respiratoryFQ*RegimendependonnatureofrecentAbxtherapyRespiratoryFQ

+aztreonamPseudomonasRiskNo?-lactamAllergy?-lactamAllergyAnti-pseudomonal,antipneumococcalb-lactam/penem

+Cipro/Levo750OR

Anti-pseudomonal,antipneumococcalb-lactam/penem

+

aminoglycoside+AzithromycinAztreonam

+

respiratoryFQ+aminoglycosideAdvancedmacrolide

+

?-lactamORrespiratoryFQ*3.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義

抗菌藥物聯(lián)合藥敏藥物聯(lián)合能夠提高銅綠假單胞菌對(duì)藥物的敏感率(平均增加3.4～9.2％

)CID2005，40(Suppl2)：S89一S983.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義NovelAntibioticCombinationsagainstInfectionswithAlmostCompletelyResistantPseudomonasaeruginosaandAcinetobacterSpecies缺乏嚴(yán)格的大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究考慮聯(lián)合治療！

-綠膿桿菌肺炎并菌血癥-IE-在高耐藥地區(qū)，先聯(lián)合，藥敏結(jié)果明確后考慮停用一種藥物RahalJJ.CID2006;43:S95–93.經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療_陳佰義聯(lián)合治療曾被成功地用于抗結(jié)核治療用于減少耐藥性在HAP和醫(yī)院獲得性血流感染中也缺乏結(jié)論性證據(jù)間接證據(jù)證明聯(lián)合治療可能有用－丹麥學(xué)者對(duì)1981