第六章-擬膽堿藥

cholinomimeticdrugs第六章擬膽堿藥直接作用（受體）膽堿受體激動藥間接作用抗AchE藥M、N激動藥AchM激動藥

毛果蕓香堿

N激動藥煙堿易逆性

新斯的明

難逆性有機磷酸酯

第一節(jié)膽堿受體激動藥一、膽堿酯類(cholineesters)M、N受體均興奮，但以M受體為主二、生物堿類(alkaloids)主要興奮M膽堿受體一、膽堿酯類（cholineesters）乙酰膽堿（ACh，Acetylcholine）內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，M樣作用、N樣作用；極易被體內(nèi)AChE水解；不易進入中樞，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用；作用廣泛選擇性差，無臨床實用價值（工具藥）血管動脈和靜脈舒張(viaEDRF)收縮(大劑量直接作用)心臟（M2）竇房結(jié)負性頻率心房負性肌力

縮短不應期房室結(jié)普肯耶纖維負性傳導延長不應期心室略降低收縮力（膽堿能神經(jīng)纖維分布少）乙酰膽堿的藥理作用:M樣作用

A：血管內(nèi)皮完整

ACh對抗NE引起的血管收縮作用依賴于血管內(nèi)皮的完整性

B：血管內(nèi)皮受損

Ach激動內(nèi)皮的M3受體，產(chǎn)生NO，松弛鄰近的平滑肌細胞，舒張血管Ach作用于血管平滑肌M3受體，使血管收縮血管動脈和靜脈舒張(viaEDRF)收縮(大劑量直接作用)心臟（M2）竇房結(jié)負性頻率心房負性肌力

縮短不應期房室結(jié)普肯耶纖維負性傳導延長不應期心室略降低收縮力（膽堿能神經(jīng)纖維分布少）乙酰膽堿的藥理作用:M樣作用胃腸道（M3）平滑肌收縮，使胃腸道運動增加括約肌舒張腺體促分泌泌尿道（M3）平滑肌收縮逼尿肌收縮三角括約肌舒張乙酰膽堿的藥理作用:M樣作用腺體（M3）汗腺,淚腺,唾液腺,

鼻咽腺體促分泌眼（M3）瞳孔括約肌收縮(瞳孔縮小)睫狀肌收縮（適于看近物）肺（M3）支氣管平滑肌收縮(支氣管收縮)支氣管腺體促分泌乙酰膽堿的藥理作用:M樣作用神經(jīng)節(jié)（NN）自主神經(jīng)節(jié)興奮交感、副交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)興奮，釋放Ad骨骼肌運動終板Nm骨骼肌收縮其他不易進入中樞外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用

頸動脈體主動脈體化學感受器興奮乙酰膽堿的藥理作用:N樣作用醋甲膽堿：口腔黏膜干燥癥卡巴膽堿：主要用于局部滴眼治療青光眼貝膽堿：腹氣脹、胃張力缺乏及胃滯留常用膽堿酯類藥二、生物堿類（一）毛果蕓香堿（polocarpine,匹魯卡品)

從毛果蕓香屬植物中提取的生物堿，為叔胺類化合物，其水溶液穩(wěn)定?，F(xiàn)已能人工合成?！舅幚碜饔谩窟x擇性激動M受體，可引起全部M樣作用。

對眼及外分泌腺作用更為明顯。

1、對眼的作用

(1)縮瞳

(2)降低眼內(nèi)壓

(3)調(diào)節(jié)痙攣興奮瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。興奮瞳孔括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，前房角間隙擴大，房水易于回流，降低眼內(nèi)壓。眼球調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)作用安靜狀態(tài)睫狀肌懸韌帶晶狀體安靜狀態(tài)視物調(diào)節(jié)狀態(tài)毛果蕓香堿的調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿使睫狀體環(huán)狀肌向瞳孔中心方向收縮，懸韌帶放松，晶狀體變凸，眼屈光度增加，適于視近物，難以看清遠物。調(diào)節(jié)痙攣2、對腺體的作用較大劑量使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最為明顯?！九R床用途】

1、青光眼

閉角型（充血性）青光眼：前房角間隙狹窄開角型（單純性）青光眼早期：鞏膜靜脈竇血管硬化2、虹膜炎：與擴瞳藥交替應用，防止虹膜與晶狀體粘連3、頸部放療后的口腔干燥4、阿托品中毒的搶救【不良反應及注意事項】

眼科局部用藥無明顯不良反應。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?。

滴眼時應壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。

膽堿酯類和天然生物堿的藥理活性比較歌訣藥物毛果蕓香堿，直接激動M受體，縮瞳降壓調(diào)痙攣，主治閉角青光眼。乙酰膽堿酯酶（AChE）：主要存在膽堿能神經(jīng)末梢(如運動終板)處，水解Ach。特異性高，作用強。

丁酰膽堿酯酶（假性膽堿酯酶）：水解Ach特異性低，也水解琥珀膽堿。主要存在于血漿和肝臟，其生理功能可能是水解植物來源的酯類。膽堿酯酶（cholinesterase，ChE）第二節(jié)膽堿酯酶抑制藥根據(jù)對膽堿酯酶抑制的程度可分：易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類一、易逆性抗膽堿酯酶藥【作用機制】可逆性抑制膽堿酯酶直接激動骨骼肌運動終板上的NM受體促進運動神經(jīng)末梢的ACh釋放（一）新斯的明（neostimine）【藥理作用】表現(xiàn)出M和N樣作用。對骨骼肌興奮作用>胃腸、膀胱平滑肌>心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌【臨床應用】

1.重癥肌無力；2.術(shù)后腹氣脹、尿潴留；3.陣發(fā)性室上性心動過速；4.解救肌松藥中毒：適于非去極化型，如筒箭毒堿其主要特征是肌肉經(jīng)過短暫重復的活動后，出現(xiàn)肌無力癥狀。這是一種自身免疫性疾病。多數(shù)患者血清中有抗膽堿受體的抗體，其終板電位的膽堿受體數(shù)量減少70%～90%。【不良反應】過量：膽堿能危象。（Ach堆積→終板持久去極化→進行性肌無力）2.禁用于機械性腸梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用可逆性抑制膽堿酯酶——Ach蓄積——擬膽堿作用應用：滴眼縮瞳，降低眼內(nèi)壓，治療青光眼。比毛果蕓香堿快、強、持久（1~2天）毒性反應較大，CNS癥狀較明顯（二）毒扁豆堿（physostigmine）毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓作用機理(+)虹膜括約肌M－R直接作用(-)AChE間接作用用途青光眼青光眼起效30-40min5min作用維持4-8h1-2天刺激性弱強濃度1~2%0.05% 性質(zhì)穩(wěn)定不穩(wěn)定，易分解，避光毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別二、難逆性抗膽堿酯酶藥

---有機磷酸酯類，與AChE不可逆性結(jié)合

【分類】（1）農(nóng)藥及環(huán)境殺蟲劑強毒：敵敵畏、對硫磷、內(nèi)吸磷、甲拌磷等；低毒：敵百蟲、馬拉硫磷、樂果等。（2）化學武器：沙林、塔朋、梭曼等wargases?！局卸就緩健?/p>

胃腸道呼吸道皮膚粘膜【中毒機制】

有機磷+AChE→磷?；疉ChE→單烷氧基磷酰化AchE（老化）→Ach蓄積→中毒

急性中毒：輕度——M樣癥狀中度——M+N癥狀重度——M+N癥狀+中樞癥狀1.M樣癥狀眼：縮瞳、視力模糊、眼痛。腺體:分泌↑,流涎、出汗。呼吸困難：支氣管收縮、分泌↑、肺水腫等。消化道興奮：惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁。泌尿道興奮：小便失禁心血管：心率減慢，血壓下降?！局卸颈憩F(xiàn)】2.N樣癥狀激動NNR——（＋）節(jié)后膽堿能神經(jīng)—M樣癥狀（＋）節(jié)后NA能神經(jīng)—NA↑,血壓↑激動NMR——骨骼肌興奮，肌震顫、抽搐→麻痹。呼吸機麻痹——死亡3.中樞癥狀：興奮→抑制：煩躁不安、譫語、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒多發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員中。突出表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降。主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小。在慢性中毒的基礎上，一次稍大劑量的吸收，也可能引起急性毒性發(fā)作。

【中毒表現(xiàn)】【診斷及預防】診斷毒物接觸史臨床體征測定紅細胞及血漿中AChE活性預防

以預防為主嚴格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度加強勞動保護及安全知識教育【急性中毒的解救原則】

移離現(xiàn)場，去除污染衣物經(jīng)皮中毒：用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚；對經(jīng)口中毒者：可用2％碳酸氫鈉或1％鹽水反復洗胃，然后再用硫酸鎂導瀉。眼部中毒：

2％碳酸氫鈉或1％鹽水沖洗數(shù)分鐘。

1．清除毒物，避免繼續(xù)吸收敵百蟲口服中毒時，不能用堿性溶液洗胃，因在堿性溶液中此藥可變成敵敵畏而增加毒性。對硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃，否則可氧化成對氧磷而增加毒性。2、對癥治療

維持呼吸道通暢抗驚厥抗休克3、使用解毒藥物

阿托品（主要對抗M樣癥狀）

AChE復活藥（主要對抗N樣癥狀和中樞癥狀）【阿托品】解毒作用及原理競爭性阻斷M受體，迅速解除M樣癥狀和體征；因?qū)受體作用不明顯，故在中度和重度中毒患者，須與膽堿酯酶復活藥并用。用法盡早、足量、反復使用→阿托品化競爭性阻斷M受體阻斷藥阿托品化：口干，皮膚干燥，心率在100次/分左右，體溫略高37.3-37.5℃，瞳孔擴大，顏面潮紅，肺部啰音消失，須維持阿托品化1-3d?！続ChE復活藥】碘解磷定（PAM，派姆)

水溶液不穩(wěn)定，不良反應較多，較少用。氯解磷定（PAM-Cl)水溶液穩(wěn)定，不良反應較少，較常用。

復活AChE與磷?；疉ChE結(jié)合成復合物，后者進一步裂解成磷?；冉饬锥ㄓ赡蚺懦觯瑫r使AChE游離出來，恢復其活性。與有機磷酸酯類直接結(jié)合

解磷定能與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的磷酰化解磷定經(jīng)腎排泄，阻止游離有機磷酸酯類進一步與AChE結(jié)合，避免繼續(xù)中毒。解毒機制臨床應用

對抗N樣癥狀作用明顯，尤其是抑制骨骼肌痙攣效果好。改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀對M樣癥狀效果差，應與阿托品合用?！窘舛舅幬锏膽迷瓌t】聯(lián)合用藥盡早用藥足量用藥重復用藥歌訣易逆難逆藥兩分，新斯的明屬前者，治療重癥肌無力，腹脹尿潴可減輕；還有后者有機磷，中毒癥狀要分清，解救使用阿托品，中/重合用解磷定。擬膽堿藥的分類及各類代表藥物毛果蕓香堿對眼睛的藥理作用及其主要臨床應用抗膽堿酯酶藥物的作用機理有機磷酸酯類中毒的診斷及防治【小結(jié)】病例舉例：石愛蓮，女，28歲，農(nóng)民，因自服農(nóng)藥“甲胺磷”后神志不清2小時入院?；颊咭蚣m紛自服農(nóng)藥“甲胺磷”約60ML后出現(xiàn)大汗、嘔吐、腹痛、神志不清，家屬發(fā)現(xiàn)后急送我院就診。檢