8第八章完整版本.抗膽堿藥

分類藥名最重要，每章抓住重點(diǎn)藥。作用應(yīng)用是關(guān)鍵，其它藥物比特點(diǎn)。擬膽堿藥分兩類，興奮受體抑制酶。匹羅卡品作用眼，外用治療青光眼。新斯的明抗酯酶，主治重癥肌無力。毒扁豆堿毒性大，作用眼科降眼壓。例：小白鼠體重22g，注射濃度為10%的硫酸鎂溶液，給藥體積為0.1ml/10g，計(jì)算給藥劑量計(jì)算：轉(zhuǎn)換為劑量單位mg/kg藥物濃度：10%=10g/100ml=0.1g/ml0.1ml/10g=0.1ml×0.1g/ml/10g=0.01g/10g=10mg/10g=1000mg/kg第七章

有機(jī)磷酸酯類毒理及解救有機(jī)磷酸酯類

有機(jī)磷酸酯類與AchE結(jié)合牢固，時(shí)間稍久，AchE難以恢復(fù)，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥。 毒性很強(qiáng)，基本不能藥用，主要作殺蟲劑，亦稱有機(jī)磷農(nóng)藥。劇毒類：內(nèi)吸磷(1059)、對(duì)硫磷(1605)、甲拌磷（3911）強(qiáng)毒類：敵敵畏（DDVP）低毒類：敵百蟲、馬拉硫、樂果等。戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣：沙林、塔崩、梭曼，毒性大，是神經(jīng)毒氣，用作化學(xué)武器中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類化合物分子中的磷原子以共價(jià)鍵的形式與AchE的活性中心的羥基結(jié)合，生成難以水解的磷?；疉chE，使AchE失去水解Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起中毒。如不及時(shí)搶救，磷?；疉chE會(huì)迅速“老化”，即酶的活性不能再恢復(fù)，需要慢慢等待機(jī)體產(chǎn)生新的AchE，才能水解Ach。所以中毒后需要及早搶救?！袄匣笔橇柞；疉chE的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉chE。中毒程度急性中毒：輕度中毒：M樣作用AchE70%中度中毒：M、N樣作用 AchE50%

嚴(yán)重中毒：M+N+CNSAchE30%

死亡原因主要是呼吸麻痹慢性中毒:

多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員，表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動(dòng)和瞳孔縮小等。中毒癥狀縮瞳、視力模糊腺體分泌增加：流涎、出汗興奮平滑肌：呼吸困難、肺水腫、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、大小便失禁抑制心臟：心動(dòng)過緩擴(kuò)張血管：血壓下降興奮神經(jīng)節(jié)N1受體：交感神經(jīng)興奮，釋放NE，激活α和β受體，心動(dòng)過速，血壓升高副交感神經(jīng)興奮，釋放Ach，進(jìn)一步加劇M樣作用興奮骨骼肌N2受體：肌束震顫，嚴(yán)重者呼吸肌麻痹先興奮：興奮、不安、躁狂、抽搐后抑制：昏迷、血壓劇降、呼吸停止原則：及早、足量、反復(fù)地使用阿托品及解磷定步驟：清除毒物：肥皂水沖洗，洗胃，導(dǎo)瀉對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、升壓

應(yīng)用特殊解毒藥：阿托品+AChE復(fù)活藥敵百蟲中毒，不能用堿性溶液洗胃，因?yàn)閿嘲傧x遇堿性會(huì)變成敵敵畏，毒性增加。對(duì)硫磷中毒，不能用高錳酸鉀洗胃，會(huì)變成對(duì)氧磷。有機(jī)磷酸酯類中毒的解救

膽堿酯酶復(fù)活藥一類含有肟（=N-OH）結(jié)構(gòu)的化合物肟基與磷?；疉chE中的磷原子親和力強(qiáng)，可與磷酰基團(tuán)進(jìn)行共價(jià)鍵結(jié)合，將磷從AchE復(fù)合物中游離出來，恢復(fù)AchE的活性對(duì)于“老化”的磷?；疉chE，其化學(xué)結(jié)構(gòu)已發(fā)生變化，肟基失去解毒能力因此，解救應(yīng)及早碘解磷定、氯解磷定、雙復(fù)磷氯解磷定PAM-Cl膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥溶解度大，水溶液穩(wěn)定，無刺激性，使用方便，作用極快。不良反應(yīng)少，價(jià)格低廉。可iv或im含季銨基團(tuán)，脂溶性差，不易穿過BBB，應(yīng)大劑量使用半衰期為1.5h，應(yīng)反復(fù)用藥對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷效果好對(duì)敵百蟲、敵敵畏效果較差對(duì)樂果無效氯解磷定作用和應(yīng)用恢復(fù)AchE的活性作用在骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭處最明顯直接解毒作用氯解磷定可以與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷酰化氯解磷定從尿中排出。氯解磷定對(duì)N樣作用的癥狀減輕明顯，大劑量對(duì)中樞昏迷也有一定療效。但是，其對(duì)M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。碘解磷定PAM-I最早應(yīng)用溶解度小，水溶液不穩(wěn)定。含碘，刺激性大，必須iv主要肝臟中代謝，排泄快。半衰期＜1h，必須重復(fù)給藥。6h排出80%。對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷效果好對(duì)敵百蟲、敵敵畏效果較差對(duì)樂果無效碘解磷定作用和應(yīng)用恢復(fù)AchE的活性作用在骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭處最明顯直接解毒作用碘解磷定可以與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷酰化碘解磷定從尿中排出。碘解磷定對(duì)N樣作用的癥狀減輕明顯，大劑量對(duì)中樞昏迷也有一定療效。但是，其對(duì)M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。雙復(fù)磷含有兩個(gè)肟基，作用強(qiáng)而持久較易通過BBB進(jìn)入中樞兼有阿托品樣作用，對(duì)M、N及中樞癥狀均有療效第八章抗膽堿藥抗膽堿藥也叫膽堿受體阻斷藥，是一類能與膽堿受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，但無內(nèi)在活性，從而阻礙擬膽堿藥對(duì)膽堿受體的激動(dòng)作用的藥物依據(jù)對(duì)受體的選擇性分為三類：M受體阻斷藥N1受體阻斷藥N2受體阻斷藥顛茄Atropabelladonna曼陀羅蒙汗藥莨菪天仙子第一節(jié)M膽堿受體阻斷藥

阿托品類生物堿阿托品體內(nèi)過程口服和黏膜給藥均易吸收口服吸收迅速，1h達(dá)峰值，t1/2為2h分布全身，可透過BBB和PB排泄較快，12h后60%以原形從尿排出，其余經(jīng)肝臟代謝對(duì)眼的作用較持久，可達(dá)7-14

d對(duì)其他器官作用維持4h阿托品藥理作用作用機(jī)制：選擇性阻斷M受體（但對(duì)M受體亞型選擇性低）大劑量對(duì)N1受體也有阻斷作用阿托品的作用非常廣泛，各器官對(duì)阿托品的敏感性不一，從高到低依次為：腺體→眼→平滑肌→心臟→血管→CNS阿托品藥理作用1、抑制腺體分泌唾液腺＞汗腺＞淚腺＞呼吸道腺體＞消化道腺體小劑量(0.5mg)：可抑制唾液腺和汗腺，導(dǎo)致口干皮膚干燥中等劑量(1.0mg)：可抑制淚腺和呼吸道腺體分泌較大劑量(1.0mg以上)：可抑制胃液分泌，但對(duì)胃酸影響小阿托品藥理作用2、眼擴(kuò)瞳阻斷瞳孔括約肌的M受體，使括約肌松弛瞳孔擴(kuò)大肌不受M受體支配，保持原有張力升高眼內(nèi)壓擴(kuò)瞳導(dǎo)致虹膜退向邊緣，根部增厚，前房角變窄，房水回流受阻，房水積壓。青光眼患者禁用調(diào)節(jié)麻痹阻斷睫狀肌M受體，睫狀肌松弛，懸韌帶拉緊，晶狀體扁平，焦距增大，導(dǎo)致遠(yuǎn)視。視近物不清阿托品藥理作用瞳孔括約肌瞳孔開大肌擴(kuò)瞳：阿托品阻斷M受體，瞳孔括約肌松弛，使NE能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌占優(yōu)勢(shì)而擴(kuò)瞳（與縮瞳藥交替使用防止“虹晶粘”）阿托品藥理作用升高眼內(nèi)壓：瞳孔擴(kuò)大，虹膜退向四周邊緣，前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓升高。（青光眼患者禁用）阿托品藥理作用調(diào)節(jié)麻痹阿托品阻斷M受體，使睫狀肌松弛，退向邊緣，懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平，折光度降低，易于看遠(yuǎn)物，視近物模糊

睫狀肌懸韌帶晶狀體阿托品藥理作用3、松弛平滑肌

胃腸道→膀胱逼尿肌→輸尿管、膽管、支氣管→子宮平滑?。ㄓ糜谥委焹?nèi)臟絞痛）阿托品松弛膀胱逼尿肌，可加劇老年人尿潴留4、興奮心臟治療量（0.4-0.6mg），輕度減慢心率阻斷副交感神經(jīng)節(jié)后纖維的M1自身受體，抑制了M1自身受體的負(fù)反饋抑制作用，間接促進(jìn)Ach釋放較大劑量（1-2mg），興奮心臟阻斷外周M受體，解除了迷走神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)的抑制，而加快心率可用于對(duì)抗迷走神經(jīng)過度興奮引起的竇房阻滯和房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢性心律失常，以及竇房結(jié)功能低下引起的室性異位節(jié)律阿托品藥理作用5、擴(kuò)張小血管治療量（0.4-0.6mg），無明顯影響較大劑量（1-2mg），擴(kuò)張外周小血管。皮膚血管尤其顯著6、興奮中樞治療量（0.4-0.6mg），無明顯影響較大劑量（1-2mg），輕度興奮大腦和延髓呼吸中樞更大劑量（2-5mg），明顯興奮中樞，煩躁不安、譫語(yǔ)中毒劑量（10mg以上），產(chǎn)生幻覺、定向障礙、驚厥嚴(yán)重中毒，由興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸麻痹死亡阿托品藥理作用抑制腺體分泌眼（擴(kuò)瞳、升眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹）解除內(nèi)臟平滑肌痙攣興奮心臟（心率、傳導(dǎo)加快）擴(kuò)張血管（此作用與抗膽堿無關(guān)）CNS（不太明顯，先興奮后抑制）阿托品的臨床應(yīng)用1、腺體分泌過多手術(shù)全身麻醉前皮下注射阿托品，減少呼吸道腺體分泌，防止分泌物阻塞呼吸道嚴(yán)重盜汗、流涎2、解除平滑肌痙攣迅速緩解胃腸道絞痛對(duì)膽絞痛和腎絞痛療效差，需與鎮(zhèn)痛藥哌替啶合用對(duì)遺尿癥和膀胱刺激癥狀療效較好阿托品的臨床應(yīng)用3、眼科虹膜睫狀肌炎檢查眼底擴(kuò)瞳持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)，常用后馬托品或托吡卡胺代替驗(yàn)光配鏡麻痹睫狀肌的調(diào)節(jié)功能，晶狀體固定，可準(zhǔn)確測(cè)定屈光度阿托品的臨床應(yīng)用4、緩慢型心律失常阻斷竇房結(jié)的M受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)的抑制作用也可用于竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律5、抗休克解除血管痙攣，擴(kuò)張小血管，改善微循環(huán)，使回心血量和有效循環(huán)血量增加，提高心臟功能主要用于感染中毒性休克對(duì)休克早期療效較好對(duì)休克伴有心動(dòng)過速或高熱者，不宜使用阿托品的臨床應(yīng)用6、有機(jī)磷酸酯類中毒大劑量注射阿托品是有機(jī)磷中毒解救的重要措施足量、反復(fù)使用對(duì)于嚴(yán)重中毒昏迷者，要大量使用使之“阿托品化”使用膽堿酯酶復(fù)活藥后，要減少阿托品劑量阿托品化與阿托品中毒的區(qū)別及不同癥狀

阿托品化心率90～130次/分體溫37～38℃瞳孔在0.4～0.5cm腺體分泌減少，皮膚干燥、灼熱、顏面潮紅、肺部羅音減少或消失。血壓穩(wěn)定阿托品中毒心率超過140次/分。體溫＞39℃。瞳孔極度散大，甚至達(dá)邊緣出現(xiàn)譫妄、躁動(dòng)、皮膚潮紅，但逐漸轉(zhuǎn)入昏睡直至昏迷。肺部羅音曾緩解或消失，以后又出現(xiàn)，或在阿托品沒有減量時(shí)羅音反而加重。應(yīng)用過程中，中毒癥狀一度緩解，繼續(xù)應(yīng)用，中毒癥狀又出現(xiàn)達(dá)3項(xiàng)或以上時(shí)就能診斷

阿托品的臨床應(yīng)用解除平滑肌痙攣（內(nèi)臟絞痛）虹膜睫狀體炎、眼底檢查、驗(yàn)光配鏡（限于兒童）抑制腺體分泌（全麻前給藥、嚴(yán)重盜汗、流涎）抗緩慢型心律失常抗休克（感染性休克）有機(jī)磷酸酯類中毒解救六大作用，六大用途阿托品的不良反應(yīng)副作用多口干、視力模糊、皮膚干燥、便秘、心悸等輕度中毒上述癥狀加重、呼吸加深加快、高熱、煩躁不安、幻覺、譫妄、驚厥等中樞興奮癥狀

嚴(yán)重中毒中樞由興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制阿托品中毒的急救口服者洗胃對(duì)癥治療，注射解毒藥物注射擬膽堿藥新斯的明、毒扁豆堿或毛果蕓香堿，對(duì)抗其外周作用毒扁豆堿有較強(qiáng)的中樞作用，效果優(yōu)于新斯的明中樞興奮癥狀明顯，可用鎮(zhèn)靜藥或抗驚厥藥物對(duì)抗，如安定或短效巴比妥類人工呼吸和吸氧，防止呼吸抑制思考：對(duì)于解救有機(jī)磷酸酯類中毒時(shí)，使用阿托品過量導(dǎo)致阿托品中毒，應(yīng)選用哪種擬膽堿藥解毒？新斯的明？毒扁豆堿？毛果蕓香堿？阿托品的禁忌癥青光眼前列腺炎麻痹性腸梗阻出血性結(jié)腸炎休克伴有體溫升高和心率快者東莨菪堿洋金花的主要成分中樞抑制作用最強(qiáng)，小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠。有欣快作用，易濫用抑制腺體分泌和擴(kuò)瞳作用強(qiáng)于阿托品，更適用于麻醉前給藥解除平滑肌痙攣和心血管作用弱于阿托品防暈止吐作用，與苯海拉明合用可增強(qiáng)效果，用于暈車暈船或妊娠或放射病所致嘔吐中樞抗膽堿作用，用于帕金森癥，緩解流涎、震顫和肌肉強(qiáng)直山莨菪堿臨床常用，人工合成品稱為654-2與阿托品比較：對(duì)胃腸道的解痙作用弱于阿托品，但選擇性較高，毒副作用少，已取代阿托品解除微循環(huán)障礙，用于各種感染中毒性休克抑制腺體、擴(kuò)瞳作用弱于阿托品口服吸收差，排泄快于阿托品不易透過BBB，中樞興奮作用為阿托品的1/20-1/10阿托品的合成代用品阿托品作用廣泛，不良反應(yīng)多，為此合成了選擇性更高、副作用更少的代用品合成擴(kuò)瞳藥：后馬托品托吡卡胺合成解痙藥：丙胺太林（普魯本辛）雙環(huán)胺（雙環(huán)維林）合成擴(kuò)瞳藥后馬托品主要有擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)麻痹的作用，作用短暫，恢復(fù)快擴(kuò)瞳高峰40-60min，調(diào)節(jié)麻痹30-60min調(diào)節(jié)麻痹作用不如阿托品托吡卡胺起效快，擴(kuò)瞳高峰為20-40min，調(diào)節(jié)麻痹30min在M受體阻斷藥中，擴(kuò)瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短依次為：阿托品→東莨菪堿→后馬托品→托吡卡胺合成解痙藥丙胺太林（普魯本辛）季胺類解痙藥雙環(huán)胺（雙環(huán)維林）叔胺類解痙藥選擇性M受體阻斷藥哌侖西平：選擇性M1受體阻斷藥替侖西平：選擇性M1受體阻斷藥，作用強(qiáng)于哌侖西平兩藥可用于消化性潰瘍的治療，且無中樞興奮作用。第二節(jié)N1膽堿受體阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥能選擇性與神經(jīng)節(jié)的N1受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷ACh與其結(jié)合，從而阻斷了神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。這類藥物可同時(shí)阻斷交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)，因此其具體效應(yīng)常視兩類神經(jīng)對(duì)該器官支配以何者占優(yōu)勢(shì)而定。作用面廣，副作用多，臨床幾乎不使用，僅用于高血壓危象或其他降壓藥無效的急進(jìn)型高血壓。代表藥有美加明、咪噻吩第三節(jié)N2受體阻斷藥骨骼肌松弛藥（肌松藥）可選擇性作用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板膜上的N2膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用，導(dǎo)致肌肉松弛。為全麻用藥的重要組成部分。肌松藥只能使骨骼肌麻痹，而不產(chǎn)生麻醉作用，不能使病人的神志和感覺消失，也不產(chǎn)生遺忘作用。按其作用方式不同，可將其分為兩類：除極化型肌松藥：琥珀膽堿非除極化型肌松藥：筒箭毒堿Ach動(dòng)作電位終板電位N2-R肌肉收縮運(yùn)動(dòng)N興奮釋放（＋）除極化型肌松藥又稱為非競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥分子結(jié)構(gòu)與ACh相似，能與運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，興奮受體，產(chǎn)生Ach樣作用，隨后受體失去興奮性，處于持久的除極化狀態(tài)，使終板長(zhǎng)期處于不應(yīng)期狀態(tài)，從而使N2受體對(duì)Ach的反應(yīng)減弱或消失，導(dǎo)致骨骼肌松弛。作用特點(diǎn)：最初可出現(xiàn)短時(shí)肌束顫動(dòng)，與藥物對(duì)不同部位的骨骼肌除極化出現(xiàn)的時(shí)間先后不同有關(guān)；連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強(qiáng)之，因此過量時(shí)不能用新斯的明解救；

治療量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用琥珀膽堿(司可林)特點(diǎn)：不穩(wěn)定，堿性溶液中易破壞，與硫噴妥鈉混合，活性下降p.o不易吸收，維持時(shí)間短，需連續(xù)注射給藥，常采用靜脈滴注絕大部分被AchE破壞，小部分以原形隨尿排出新斯的明可抑制AchE，從而加強(qiáng)琥珀膽堿的作用是目前常用的肌松藥琥珀膽堿(司可林)藥理作用iv，20s出現(xiàn)肌束震顫，1min內(nèi)肌松顯效先從頸肌開始，逐漸波及肩胛、腹部及四肢，5-10min作用消失治療量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，不釋放組胺，因此血壓穩(wěn)定大劑量興奮迷走神經(jīng)，引起心律減慢、血壓下降等，可用阿托品對(duì)抗新斯的明抑制AchE，阻礙了琥珀膽堿的代謝，增強(qiáng)并延長(zhǎng)琥珀膽堿的作用，因此不但不能解毒，反而加劇肌松。琥珀膽堿(司可林)臨床應(yīng)用氣管內(nèi)插管、氣管鏡及食道鏡等短時(shí)操作靜脈滴注用作全麻時(shí)的輔助藥，減少全麻藥用量不良反應(yīng)血鉀升高，心律失常，高血鉀患者禁用腺體分泌增加眼內(nèi)壓升高，青光眼患者禁用惡性高熱呼吸肌麻痹非除極化型肌松藥又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥能與ACh競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭的N2膽堿受體，使骨骼肌松弛，其本身不引起突觸后膜的去極化，抗膽堿酯酶藥可拮抗其肌松作用。特點(diǎn)：無肌束震顫現(xiàn)象吸入性麻醉藥和氨基糖苷類能加強(qiáng)和延長(zhǎng)此類物的肌松作用抗膽堿酯酶藥可拮抗此類藥的作用，故過量時(shí)可用新斯的明解救兼有一定的神經(jīng)節(jié)阻斷和釋放組胺作用,可使血壓下降筒箭毒堿右旋體具有活性，是臨床應(yīng)用最早的典型非去極化型肌松藥

p.o不易