黃永麟 ACEI、ARB的臨床應用

ACEI、ARB的臨床應用黃永麟RAAS作用機制

血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II替代途徑,非ACE(緊張肽、胃促胰酶等)AT1受體AT2受體腎素ACE血管緊張素(AT)受體拮抗劑緩激肽無活性片斷xxx①②③①:腎素抑制劑②：ACEI③：AIIA血管緊張素II的形成血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II血管緊張素II受體腎素ACE羧基組織蛋白酶

G糜蛋白酶旁路途徑**TheclinicalsignificanceofalternatepathwaysisunknownDzauetal.JHypertens1993;11:S13–18異常的血管收縮

激活SNS

醛固酮

血管加壓素肌細胞增生血管平滑肌增生

膠原重構

PAI-1/

血栓形成血小板聚集超氧化產(chǎn)物

內(nèi)皮素AngII血管緊張素II的有害作用AdaptedfromBurnierM,BrunnerHR.Lancet.2000;355:637–645.BrownNJ,VaughanDE.AdvInternMed.2000;45:419–429.氧化應激內(nèi)皮功能紊亂與平滑肌激活NO?組織介質?

組織ACE

?

AngⅡ

生長因子

細胞因子、基質蛋白質水解

炎癥VCAM/ICAM

細胞因子PAI-1,血小板聚集,

組織因子血管收縮血栓形成炎癥斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸煙血管緊張素II在血管疾病中的作用危險因子WillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:997

1008;Dahl?fB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37

S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:1605

1612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S19

S24;BoozGWetal.HeartFailRev.1998;3:125

130;BeersMHetal.edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories.1999:1682

1704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):34

40;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179

188.死亡腎小球濾過率↓蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化AngⅡ動脈粥樣硬化血管收縮血管過度增生內(nèi)皮功能障礙左室肥厚纖維化重構細胞凋亡中風高血壓MI心力衰竭腎功能衰竭血管緊張素Ⅱ導致靶器官損害

ACEI制劑的分類卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。福辛普利等。ACEI的雙系統(tǒng)保護作用ACEI同時作用于RAS和KKS， 發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用

雙系統(tǒng)激活理論RAS系統(tǒng)水鈉儲留和血管張力增大血壓升高激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)激活激活緩激肽合成增多血管擴張&尿鈉排泄增多ACEI對心衰的有利作用中，緩激肽作用的加強可能和AII作用的抑制同樣重要實驗性心衰模型ACEI對心肌重塑和存活率的有利作用未能在應用AII受體拮抗劑時見到。同時給予激肽拮抗劑，此種ACE拮抗劑的有利作用即被對消。臨床應用ACEI長期治療，雖不能使AII持續(xù)降低，但仍能產(chǎn)生長期效益。傳統(tǒng)認識的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑

ACEI抑制ARB阻斷血管緊張素原ACE腎素AngIAngII旁路AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖醛固酮分泌氧化應激血管舒張抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang–(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)受體RAS系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原腎素AngIAngIIAT1受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管擴張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-Ala－Ang-(1-7)特異性受體：AT（1-7）受體JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶AngI(10肽)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-5)來源：降解：ACEJosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACEI升高Ang-(1-7)的兩條途徑抑制ACE血管緊張素原腎素AngIAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？抑制PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEIAng-(1-7)對組織、器官的保護作用增加一氧化氮的釋放增加前列腺素PGE2

和PGI2的釋放通過抑制ACE，升高緩激肽水平PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)小結是血管緊張素家族重要成員之一來源于AngI,被ACE降解失活，反過來又可抑制ACE活性ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7)升高有降壓、血管保護、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護方面有協(xié)同作用ACEI的作用在長期給藥期間，血漿中的ACE的抑制作用顯得并不十分重要，而ACE在不同組織中的（如血管、心臟、腎臟）抑制作用十分重要。即使連續(xù)使用長達數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓所有ACEI作用機制相同，它們的作用可歸為類效應。然而各個ACEI與組織的親和力不同，藥代動力學特性不同，從而決定不同的組織濃度和不同的臨床效果。但這些差異的臨床相關性尚待證實?，F(xiàn)有ACEI制劑在降低血壓方面是同等有效的。ACEI在血漿和組織中的親和力排序高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L危險因素糖尿病高血壓動脈粥樣硬化與左室肥厚心肌梗死重塑心室擴張充血性心力衰竭終末期心臟病與死亡死亡DzauV,etal.AmHeartJ.1991;121:1244-1263GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-預防組TRACESOLVD-治療組CONSENSUSHOPE

EUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2INVESTACEI全面干預心血管事件鏈LVD醛固酮拮抗劑強適應證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預防中風復發(fā)●●ChobanianAV,etal.JNC7report.JAMA.2003;289:2560-72.

JNC7—

唯有ACEI擁有全部6個強制性適應證心梗后—ACEI顯著降低總死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率(%)P=0.019↓19%安慰劑ACEIP=0.002↓27%p=0.001↓24%心梗后3~16天開始治療Lancet1993;342:821-828.NEnglJMed1992;327:669-677.

NEnglJMed1995;333:1670-1676.ACEI使冠心病危險下降20％BloodPressureLoweringTreatmentTrialists'Collaboration,Lancet2000;355:1955-64相對危險度0.51.02.0nACEI更好安慰劑更好RR(95%CI)

0.81(0.72-0.91)HOPE 45946455704652

0.69(0.42-1.13)PARTII2430835309

0.88(0.61-1.29)QUIET4887854872

0.62(0.26-1.47)SCAT822913231

0.80(0.72-0.89)平均(phomog=0.81)n

ACEI組事件安慰劑組事件ACEI對心力衰竭的治療

舒張血管、降低血壓和全身外周血管阻力,減少水鈉潴留及血容量,減輕心臟的前后負荷抑制心肌纖維化和細胞增生、抑制心肌細胞凋亡、抑制心肌細胞鈣離子內(nèi)流,從而抑制并逆轉心肌肥厚和擴大性形態(tài)重構誘導心鈉素(ANP)的表達以及逆轉心肌肌球蛋白蛋白表型的改變維持血鉀水平調(diào)節(jié)纖溶酶原激活劑抑制劑21,改善內(nèi)皮功能和延緩左室重構,從而改善心功能（某些種類的ACEI）P=0.019LVES容積mL4個月基線12個月40–4–812–128P=0.025LVED容積mL40–4–812–128SOLVD試驗GreenbergBetal.Circulation.1995;91:2573–81.安慰劑依那普利安慰劑依那普利lACEI對心室重構的作用4個月基線12個月適應癥所有左心室收縮功能不全(左室EF<35%-40%)患者，除非有禁忌癥或不能耐受；在左室收縮功能不良，ACEI制劑是一線治療藥物。由于ACEI制劑對提高生存率有益，應當盡早開始并堅持治療。所有有癥狀的左室收縮功能不良的心力衰竭病人均應當使用ACEI制劑。適應癥無癥狀的左室收縮功能不全NYHAⅠ級的患者亦應使用，可預防和延緩發(fā)生心力衰竭；左室收縮功能受損但沒有癥狀的病人長期使用ACEI制劑也可受益，可以延緩癥狀的出現(xiàn)，減少住院。在中重度左室收縮功能不良的心力衰竭病人中使用ACEI制劑可以明顯改善生存率并改善癥狀，減少住院率。適用于慢性心力衰竭(輕、中、重度)患者的長期治療，不能用于搶救急性心衰或難治性心衰正在靜脈用藥者。禁忌癥對ACEI曾有血管神經(jīng)性水腫、過敏和無尿性腎衰竭等致命性不良反應。妊娠。須慎用ACEI的情況雙側腎動脈狹窄；血肌酐水平顯著升高(>3mg/dL)；高鉀血癥(＞5.5mmol/L)；血壓較低(收縮壓<90mmHg)；心源性休克邊緣的低血壓病人需經(jīng)其他處理，待血流動力學穩(wěn)定后再決定是否應用ACEI。ACEI應用方法初始治療應從小劑量開始。每隔3-7天劑量倍增一次，劑量調(diào)整的快慢取決于每個患者的臨床狀況(在無癥狀左心室功能異常、輕度心力衰竭、高血壓及住院患者中，劑量增加可更快些；有低血壓史、低鈉血癥、糖尿病、氮質血癥者遞增速度宜慢)。滴定劑量的過程需個體化。起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。因為液體潴留可減弱ACEI的療效，而容量不足又可加劇ACEI的不良反應?？傊?，ACEI應用的基本原則：從小劑量開始，逐漸遞增，直至達到目標劑量，終生服用。

ACEI應用方法迄今為止39個應用ACEI治療心衰的臨床試驗：8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有入選患者均為慢性收縮性心力衰竭，EF﹤35-45%，在利尿劑基礎上加用ACEI；合用或不用地高辛。

結果：都能改善臨床情況

對輕、中、重度心衰均有效，使死亡的危險性下降24%（95%可信限13-33%）。亞組分析進一步表明ACEI能延緩心室重塑，防止心室擴大的發(fā)展，包括無癥狀性心衰患者。39個試驗結果總結降壓藥的聯(lián)合使用ESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACEIβ受體阻滯劑利尿劑CCBα受體阻滯劑ARBACEIα受體阻滯劑β受體阻滯劑利尿劑CCBARBJournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.研究目的本試驗在推薦有冠心病患者血壓應嚴格目標值中起重要作用。i一級終點心血管死亡,MI或心臟驟停（%）安慰劑年事件發(fā)生率:2.4%安慰劑p=0.0003RRR:20%年02468101214012345事件發(fā)生率（%）一級終點RRR:20%[95%CI:9-29]心血管死亡,MI或心臟驟停0100200300400500600700事件數(shù)培哚普利(6110)8.0%488安慰劑(6108)9.9%603結果總結心血管死亡率+非致死性MI+心臟驟停:20%心血管死亡率和非致死性MI:19%致死性和非致死性MI:24%心衰:39%雅施達：谷峰比最高，24小時降壓效果好0255075100雅施達群多普利賴諾普利雷米普利喹鈉普利苯鈉普利依那普利卡托普利38%50%70%75%-100%FDA認證90%60%50%50%福新普利80%T/P比值Physiciansdeskreference.2001.2.ElliottW.AmJHpertens.2001;14;291S-295S安搏維（厄貝沙坦）

150mg/日，年老者減量降壓不顯著可用300mg或加其他藥冠心病心梗在伴高血壓高危人群中應用房顫病人在復律后應用，預防復發(fā)有效糖尿病腎病減輕蛋白尿不易發(fā)生新的糖尿病安搏諾（加12.5mg氫氯噻嗪）主要用于伴高血壓的冠心病，注意鉀鈉水平代文（頡沙坦）80mg/日，降壓不顯著可用160mg/日或加其他藥物冠心病，急梗可減少心衰的發(fā)生對男性性功能可能有益伴高血壓的冠心病尤其作PCI支架植入，可減少再狹窄發(fā)生率復代文（加12.5mg氫氯噻嗪）同安搏諾?？扑貋啠壬程梗?0-100mg/日根據(jù)觀察對尿酸增高者有效伴高血壓的冠心病患者及高危人群海捷亞（50mg+12.5mg氫氯噻嗪）美卡索（替米沙坦）

40-80mg/日適用于肥胖、血脂紊亂腹圍增大的高血壓病人伴有高血壓及其他危險因素的冠心病PPARKr促使胰島素功能增加，減少胰島素拮抗，對糖脂代謝紊亂及冠心病更適合不從腎臟排泄，對腎功障礙者影響小，也不從肝內(nèi)代謝，但肝功能異常，應慎用或不用。ARB化學結構比較NNCOOHCOHCH3H3CNNNNHONNNNNNHNOCO2HNNNNHNNOCH2CH3NNNNHCOOH坎地沙坦

(活性成分)氯沙坦

(活性成分)纈沙坦厄貝沙坦奧美沙坦(活性成分)替米沙坦NNNNCH3CH3CH3OOHNNCO2HCINNNNH替米沙坦,具有一種新型雙苯并咪唑結構，兩個苯并咪唑環(huán)組成的大芳香替代物,親脂性更強。獨特的化學結構保證了美卡素的高度受體親合力及優(yōu)越的藥代動力學特性。與AT1

受體結合能力Kakutaetal.IntJClinPharmacolRes2005;25:41–46美卡素是受體解離半衰期最長的ARB?活性代謝物EXP3174?050100150200250美卡素奧美沙坦坎地沙坦氯沙坦纈沙坦受體解離半衰期(分鐘)在這項人類血管緊張素II一類受體（AT1）膜上受體的體外試驗中，結合親合力的大小順序美卡素

臨床特點(二)在長效降壓藥物中，給藥后控制最后4-6h血壓升高的作用最強，因此能有效控制血壓晨峰。血壓晨峰（EMBPS)的意義血壓晨峰現(xiàn)象與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時間一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性腦卒中等）血壓晨峰現(xiàn)象易引起靶器官的損害清晨是RAAS系統(tǒng)活躍的時刻控制晨峰血壓是預防心血管事件的治療目標之一Earlymorningbloodpressuresurge6:000:0012:0018:00Mulleretal.NEnglJMed

1985;313:1315–1322，Marleretal.Stroke1989;20:473–476Timeofday

痛風膽囊炎膽結石發(fā)作潰瘍病發(fā)作心力衰竭哮喘發(fā)作猝死心絞痛、心肌梗死女性更年期潮紅Midnight6p.m.6a.m.NoonSLEEP各種疾病或事件發(fā)生的高峰時段腦卒中骨關節(jié)炎疼痛ARBs-FDC研究PROBE研究前瞻性、隨機、開放標記、盲法終點、

多中心、平行組、6周治療ER（n=318）安慰劑導入替米沙坦40mg+HCTZ12.5mg替米沙坦80mg+HCTZ12.5mg氯沙坦50mg+HCTZ12.5mgABPMABPM2–4周6周（n=167）（n=320）研究設計Neuteletal.AmJHypertens2004;17(5pt2):118A.替米沙坦與吡格列酮對PPAR受體激活效應的比較

(Schuppetal.,Circulation,109:2054-2057,2004)Luciferaseactivity[x-foldinductionovervehicletreatedcells]吡格列酮替米沙坦μmol/Liter選擇性PPAR

調(diào)節(jié)劑兩類PPARγ受體激動劑脂肪細胞肥大完全性

PPAR

受體激動劑羅格列酮,吡格列酮

部分性PPAR受體激動劑替米沙坦,nTZDpa是否是否液體潴留+體重增加是否改善糖脂代謝是是增加心血管危險如：心衰回顧性分析：依那普利與氫氯噻嗪固定復方制劑（單片）比處方聯(lián)合治療（雙片）依從性

20％選擇處方聯(lián)合還是固定復方制劑？對ACE2的新認識ShlomoKeidar,etal.CardiovascularResearch.2006,Inpress血管緊張素Ⅰ

ACE

血管緊張素Ⅱ

ACE2

血管緊張素(1-9)

ACE血管緊張素(1-7)

AT2RAT1RBiologicalActivitiesBiologicalActivitiesBiological

ActivitiesMASACEIARB

ACE2

+ARBACEI避免CCB引起水腫CCB作用機制單一CCBARBACEI避免CCB引起水腫ARBACEI與CCB合用-雙重機制CCB同時擴張動脈和靜脈降低過高的毛細血管壓力負荷避免CCB引起