醫(yī)院培訓(xùn)課件：《腫瘤生物治療》

腫瘤生物治療

腫瘤生物治療概述

腫瘤生物治療的概念運(yùn)用生物學(xué)的方法對機(jī)體“抗癌機(jī)構(gòu)”進(jìn)行反應(yīng)調(diào)節(jié),從而抑制或阻止腫瘤生長的一種療法。生物學(xué)的方法：免疫學(xué)的方法（免疫治療）基因轉(zhuǎn)移的方法（基因治療）抗癌機(jī)構(gòu)抗癌細(xì)胞系統(tǒng)抗癌抗體系統(tǒng)抗癌細(xì)胞因子系統(tǒng)抗癌基因系統(tǒng)

腫瘤生物治療的概念運(yùn)用生物學(xué)的方法對機(jī)體“抗癌機(jī)構(gòu)”進(jìn)行反應(yīng)調(diào)節(jié),從而抑制或阻止腫瘤生長的一種療法。

第一代生物療法

以1889年coley療法為代表

用細(xì)菌濾液治療癌癥病人

40多年治療1200多例病人

腫瘤生物治療簡史

1934年獲美國醫(yī)學(xué)協(xié)會肯定

第二代生物療法

短小棒桿菌療法卡介苗療法免疫核糖核酸療法轉(zhuǎn)移因子療法

腫瘤生物治療簡史

生物活性多作用廣譜調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫功能

特點(diǎn)

第三代生物療法

現(xiàn)代生物療法

腫瘤生物治療簡史

第三代生物療法

現(xiàn)代生物療法

抗癌細(xì)胞療法抗癌細(xì)胞因子療法抗癌抗體療法抗癌基因療法

種類

特點(diǎn)

腫瘤生物治療簡史

生物治療的基本原理調(diào)動機(jī)體自身的抗癌能力增強(qiáng)機(jī)體固有的抗癌機(jī)構(gòu)抑制、殺傷和清除機(jī)體的腫瘤細(xì)胞

生物治療的地位

獨(dú)特療效的主體療法

特異療效的輔助療法

生物治療的問題及前景問題療效尚欠滿意價(jià)格過于昂貴前景十分光明腫瘤免疫治療腫瘤與免疫系統(tǒng)強(qiáng)化免疫應(yīng)答打破免疫耐受

免疫治療的關(guān)鍵

免疫治療的分類I主動免疫療法被動免疫療法特異性非特異性特異性非特異性減毒或滅活疫苗、基因修飾疫苗、腫瘤抗原肽疫苗卡介苗,短小棒狀桿菌，IFN,IL-2單克隆抗體，抗體偶聯(lián)物，TILTNF,LAK,CIK

免疫治療的分類II非特異性免疫刺激細(xì)胞因子治療單克隆抗體治療過繼細(xì)胞免疫治療腫瘤疫苗治療細(xì)胞因子抗腫瘤生物治療

細(xì)胞因子系統(tǒng)干擾素系統(tǒng)IFNs白介素系統(tǒng)ILs集落刺激因子系統(tǒng)CSFs腫瘤壞死因子系統(tǒng)TNFs細(xì)胞因子系統(tǒng)

細(xì)胞因子的主要功能

抗病毒抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)刺激細(xì)胞增殖

細(xì)胞因子抗腫瘤生物治療的機(jī)制

調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化(IFN)

對癌細(xì)胞毒性作用(IFN、TNF)

激發(fā)對腫瘤免疫反應(yīng)(IFN、IL2)

對腫瘤血管的作用(IFN)

刺激骨髓造血功能(CSFs)

干擾素(interferon,IFN)I型：IFNα、IFNβII型：IFNγ

毛細(xì)胞白血病與AIDS相關(guān)的Kaposi肉瘤慢性髓性白血病非何杰金淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤皮膚T細(xì)胞淋巴瘤惡性黑色素瘤腎細(xì)胞癌宮頸癌乳頭狀瘤

各國批準(zhǔn)的臨床應(yīng)用指征

單獨(dú)用藥與手術(shù)、放療、化療聯(lián)合用聯(lián)合生物療法

干擾素

用藥方式

毛細(xì)胞白血病總緩解率80~90%

慢性髓性白血病總緩解率40~80%

療效

干擾素

多發(fā)性骨髓瘤平均緩解率28%

惡性淋巴瘤平均緩解率33.5%

療效

干擾素

全身各系統(tǒng)毒副反應(yīng)

干擾素

毒副作用

腫瘤壞死因子

(tumornecrosisfactor,TNF)已應(yīng)用于臨床療效不滿意毒副作用強(qiáng)TNFα、TNFβ

IL-2(interleukin-2)主要與LAK、TIL聯(lián)合使用單獨(dú)使用有一定療效大劑量毒副作用明顯主要用于放、化療后的支持療法

集落刺激因子

(colonstimulatingfactor,CSF)G-CSF、M-CSF、GM-CSF、Multi-CSF抗體抗腫瘤生物治療主要治療白血病和淋巴瘤

抗癌單抗直接治療腫瘤聯(lián)合使用原理：“生物導(dǎo)彈”用于白血病、黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌治療療效較低

免疫導(dǎo)向療法

研制人源單抗研制基因工程抗體嵌合抗體、雙特異抗體、單鏈抗體

抗體治療的發(fā)展趨勢細(xì)胞抗腫瘤生物治療過繼性細(xì)胞治療

是指分離、體外激活并回輸抗原特異性或抗原非特異性淋巴細(xì)胞的一種治療。優(yōu)勢在于起效快，體內(nèi)因素影響相對小。常用的有：LAK:Lymphokine-inducedkillercellsTIL:TumorinfiltratedlymphocytesCIK:cytokine-inducedkillerCD3AK:Anti-CD3McAbactivatedkillercellsDLI:donorlymphocyteinfusion。

機(jī)體的抗腫瘤細(xì)胞CTLNKDCM?LAKTILCIK

LAK的抗腫瘤生物治療Lymphokine-activatedkiller（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）非B非T的裸細(xì)胞（nullcell)LAK的本質(zhì)

廣譜無需致敏無MHC限制不殺傷正常細(xì)胞LAK的抗腫瘤生物治療LAK的抗癌特點(diǎn)LAK的制備和應(yīng)用

LAK的抗腫瘤生物治療病人外周血PBMC(LC)分離LAK+IL-2激活擴(kuò)增LAK/IL-2回輸擴(kuò)增LAK的抗腫瘤療效LAK的抗腫瘤生物治療有效率40%以下

存在問題

LAK的抗腫瘤生物治療

療效不高制備條件要求高，操作繁鎖毒副作用明顯TIL的本質(zhì)

TIL的抗腫瘤生物治療Tumorinfiltratinglyphocytes（腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞）多數(shù)T細(xì)胞和小部分NK細(xì)胞TIL的抗瘤特點(diǎn)

TIL的抗腫瘤生物治療

體外擴(kuò)增能力強(qiáng)抗瘤活性強(qiáng)TIL的制備

TIL的抗腫瘤生物治療腫瘤組織小塊單個(gè)細(xì)胞懸液酶消化淋巴細(xì)胞過濾分離TIL+IL-2擴(kuò)增激活TIL/IL-2回輸檢測TIL的抗癌療效TIL的抗腫瘤生物治療與LAK近似

存在問題制備繁鎖，易污染，成功率低，療效不高

CIK的抗腫瘤生物治療CIK的本質(zhì)Cytokineinducedkilledcells（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞CIK的抗瘤特點(diǎn)

CIK的抗腫瘤生物治療

體外擴(kuò)增能力強(qiáng)抗瘤活性強(qiáng)兼有T細(xì)胞和NK細(xì)胞抗腫瘤活性CIK的制備

CIK的抗腫瘤生物治療病人外周血PBMC(LC)分離CIK+CD3,IL2,IFNγ,IL1αCIK/IL-2回輸擴(kuò)增疫苗抗腫瘤生物治療腫瘤疫苗疫苗傳統(tǒng)上以預(yù)防感染性疾病為主，如乙肝疫苗和HPV疫苗通過減少肝炎和宮頸炎的發(fā)生，降低肝癌和宮頸癌發(fā)生。而當(dāng)前研發(fā)的腫瘤疫苗以治療性為主，通過特異激活機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫，殺傷腫瘤細(xì)胞。優(yōu)勢在于一旦獲得成功，可以產(chǎn)生長期的免疫記憶細(xì)胞，消除腫瘤微小殘留病和減少復(fù)發(fā)。缺點(diǎn)是起效時(shí)間長，體內(nèi)因素干擾大。腫瘤疫苗的分類：腫瘤細(xì)胞基礎(chǔ)的疫苗：自體或異體

多肽基礎(chǔ)的疫苗

DC等

核酸疫苗被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的疫苗1999年10月加拿大批準(zhǔn)Melacine?用于黑素瘤2000年7月澳大利亞批準(zhǔn)M-Vax用于黑素瘤2005年10月瑞士批準(zhǔn)M-Vax用于黑素瘤2007年7月瑞士批準(zhǔn)DC-Vax用于腦瘤2007年11月瑞士批準(zhǔn)OncoVax用于結(jié)腸癌2008年2月匈牙利、捷克等7國批準(zhǔn)OncoVax用于結(jié)腸癌2008年4月俄羅斯批準(zhǔn)HSPPC-96用于腎癌2008年6月古巴批準(zhǔn)CimaVax

EGF用于非小細(xì)胞肺癌1、Melacine?的療效Melacine是黑色素瘤細(xì)胞系MSM-M-1和MSMM-2的裂解物和佐劑Detox組成。II/III期臨床研究中140例黑素瘤患者隨機(jī)接受Melacine治療(期間聯(lián)合CTX）或CBDT方案(DTIC220mg/m2d1-3q28d,cisplatin25mg/m2d1-3q28d,BCNU150mg/m2d1q56d,tamoxifen10mgbid)化療，兩組的MS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（9.4和12.3個(gè)月），均優(yōu)于歷史對照的7.9個(gè)月。ASCO(1997):1778基此結(jié)果，加拿大批準(zhǔn)Melacine上市。2、Oncophage?(Vitespen)通過加工、純化自體腫瘤細(xì)胞的gp96等HSP，獲得大量腫瘤抗原。一項(xiàng)III期臨床研究中728腎癌術(shù)后隨機(jī)分為觀察組和vitespen組（W1,2,3,4,6,8），結(jié)果：Lancet.2008(9633):145復(fù)發(fā)率觀察組治療組P值全部27.3%25.0%0.384I+II期27.0%15.2%0.056III+IV27.5%32.0%0.686中?；颊?

30.9%16.3%0.004中?；颊?:I/II期低分化/III期高分化

俄羅斯2008-4-9批準(zhǔn)Oncophage用于中危腎癌的輔助治療。3、PROVENGE?(sipuleucel-T)

是PA2024(GM-CSF和PAP的融合蛋白)與自身APC孵育后獲得的自體DC。III期研究設(shè)計(jì):127例無癥狀激素治療無效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者2:1接受sipuleucel-T(2周1次，連續(xù)3次)或安慰劑治療，3月后曲線分離。JClinOncol.2006:3089腫瘤的基因治療通過人工方法改變靶細(xì)胞的基因結(jié)構(gòu)從而獲得療效

概念(genetherapy)

將細(xì)胞因子基因?qū)肽[瘤細(xì)胞

IL-2、IL-4、TNFα、IFN

將細(xì)胞因子基因?qū)隩IL、LAK細(xì)胞

IL-2、TNFα

將MHC-Ⅰ導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞

策略與效用1.增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫

將野生型抑癌基因?qū)肓黾?xì)胞