抗惡性腫瘤藥物課件

抗惡性腫瘤藥物

概述腫瘤的概念：腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去了對其生長的正常調控，導致異常增生而形成的新生物

概述概述良性腫瘤惡性腫瘤：癌------上皮組織肉瘤---間葉組織無限增殖，無法正常分化生長非常迅速局部浸潤性生長侵襲和遠處轉移治療措施細胞毒性藥物新型抗腫瘤藥物綜合治療治療范圍有限毒性、耐藥性突出腫瘤細胞生物學與藥物治療關系腫瘤細胞的特點：與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現為不受機體控制的無限增殖狀態(tài)1、增殖細胞群---治療靶向增長迅速的腫瘤細胞,對藥物敏感

腫瘤細胞的組成：

2、非增殖細胞群靜止期細胞--對藥物不敏感,腫瘤復發(fā)根源無增殖力細胞(已分化細胞)死亡細胞生長比率---GF

(growthfraction):處于增殖細胞群與全體腫瘤細胞之間的比例細胞周期腫瘤細胞從一次分裂結束到第二次分裂結束的時間合成前期(G1期)

細胞分裂終了到開始合成DNA

之前的時期DNA合成期(S期)

主要合成DNA

也合成RNA和蛋白質合成后期(G2期)

約占細胞周期的l／5有絲分裂期(M期)

細胞含有二倍的DNA

分裂成二個G1期子細胞細胞增殖動力學腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥的分類細胞周期非特異性藥物

對增殖周期各期選擇特異性不強,如烷化劑、抗生素、鉑類等---強，快，劑量依賴性細胞周期特異性藥物

特異性作用于增殖周期中某一時相的腫瘤細胞，如作用于S期的抗代謝藥物和作用于M期的長春堿等---弱，慢，時間依賴性根據作用周期或時相其它抗腫瘤藥的分類根據藥物化學結構和來源干擾核酸的生物合成：通過阻止DNA合成，抑制細胞分裂增殖，而使腫瘤細胞死亡直接影響DNA的結構與功能：通過破壞DNA結構或抑制拓撲異構酶活性，影響DNA的復制和修復功能干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄過程干擾蛋白質合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能?？鼓[瘤藥的分類根據抗腫瘤作用的生化機制

⒈全身化療

如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

2.輔助化療：局部治療后防止復發(fā)和轉移

3.起始化療：局部治療前使用

4.特殊化療：胸腔內，心包內給藥

5.晚期、廣泛轉移、復發(fā)性腫瘤姑息療法抗腫瘤藥臨床應用?耐藥性?毒性反應大

化療的存在的問題天然耐藥性：對藥物一開始就不敏感現象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數抗惡性腫瘤藥不敏感獲得性耐藥性：有的腫瘤細胞對于原來敏感的藥物，治療一段時間后才產生不敏感現象耐藥性及耐藥機制多藥耐藥性（MDR）、多向耐藥性：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產生了對多種結構不同、作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性耐藥機制：1、改變跨膜轉運機制

使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細胞的作用部位。2、產生特殊的膜蛋白

如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細胞內泵出細胞外。3、改變代謝途徑

使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產生耐藥基因

（一）近期毒性之一：共有的毒性反應

骨髓抑制：白細胞，血小板減少特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶遲發(fā)性骨髓的損害

胃腸反應：最常見，惡心、嘔吐，口腔炎（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見）

毛囊損害：皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)

肝毒性：見于多數藥物免疫抑制：免疫功能受損，易發(fā)感染抗腫瘤藥的毒性反應抗惡性腫瘤藥的用藥原則臨床上可根據抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，設計出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產生，減弱藥物毒性等。1．根據細胞增殖動力學規(guī)律招募作用---G0期細胞/序貫療法增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅動其余G0期細胞進入增殖周期，繼用周期特異性藥物殺死之增長迅速的腫瘤如急性白血病，則先用周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。1．根據細胞增殖動力學規(guī)律同步化作用---腫瘤細胞集中進入某一時相，再用有針對性藥物殺滅3．從藥物的毒性考慮減少毒性的重疊：多數抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效減低藥物的毒性5.給藥方法聯(lián)合用藥方案大劑量間歇療法這類藥物又稱抗代謝藥特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖

主要作用于S期，屬周期特異性藥物一、干擾核酸生物合成的藥物細胞毒類抗腫瘤藥

共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質合成，瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產生耐藥性。選擇性不高，多數能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。目前較常用的藥物有：1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（MTX）

2.阻止嘧啶類核苷酸形成的藥5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥

6-巰基嘌呤（6-MP）4.核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（Ara-C）甲氨蝶呤methotrexate，MTX藥理作用抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖。

兒童急性淋巴性白血病

絨毛膜上皮癌

乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用；成骨肉瘤

臨床應用氟尿嘧啶（fluorouracil,5-Fu）藥理作用1.在細胞內經活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），與胸苷酸合成酶的活性中心共價結合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。2.5-Fu的代謝物氟尿三磷結合到RNA，影響其功能。藥物作用時期作用機制臨床應用甲氨蝶呤（MTX）

S期（-）四氫葉酸合成兒童急白；絨癌；骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；皮膚癌頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期（-）

DNA多聚酶急粒；消化道癌單核細胞白血病二、影響DNA結構與功能的藥物二、影響DNA結構與功能的藥物

1.烷化劑?

特點：化學性質高度活潑，抗瘤譜廣,選擇性高

?

作用機制：與DNA或蛋白質分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應

交叉聯(lián)結或脫嘌呤

DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼

DNA結構和功能損害/細胞死亡藥物作用時期作用機制臨床應用氮芥（HN2）非特異性破壞DNA結構霍杰金??；非霍杰金淋巴瘤環(huán)磷酰胺（CTX）非特異性經C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化廣譜；惡性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特異性破壞DNA結構廣譜；乳腺癌；卵巢癌肝癌；惡性黑色素瘤膀胱癌白消安（馬利蘭）非特異性破壞DNA結構慢性粒細胞白血病慢粒急性變無效卡莫司汀非特異性破壞DNA結構腦瘤；骨髓瘤；惡性淋巴瘤氮芥chlormethine最早用于臨床的氮芥類藥物化學性質活潑，在體內迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質的-SH,蛋白質或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價鍵，完成烷基化過程。特點起效迅速，作用持久，選擇性低，對靜止期細胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。用途主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。藥動學作用與作用機制2.破壞DNA的鉑類配合物藥物作用時期作用機制臨床應用順鉑DDP非特異性與DNA交叉聯(lián)結廣譜：頭頸部磷癌；卵巢癌非精原細胞性睪丸腫瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等。卡鉑DCP非特異性與DNA交叉聯(lián)結小細胞肺癌；頭頸部腫瘤；卵巢癌，睪丸癌等。3.破壞DNA的抗生素類

藥物作用時期作用機制臨床應用絲裂霉素MMC非特異性斷裂DNA單鏈，抑制其復制廣譜；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；惡性淋巴瘤等。博萊霉素BLM非特異性與Cu2+或Fe2+絡合，促進氧自由基生成斷裂DNA單鏈磷狀上皮細胞癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸）4.拓樸異構酶（I或II）抑制藥藥物作用時期作用機制臨床應用喜樹堿（CTP）非特異性（S期）干擾DNA拓撲異構酶Ⅰ胃癌；絨癌；急慢粒惡性葡萄胎；惡性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素類依托泊苷S;G2期干擾DNA拓撲異構酶II肺癌；睪丸癌；惡性淋巴瘤等。三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物藥物作用時期作用機制臨床應用放線菌素DACT非特異性(G1期)嵌入DNA（G-C）堿基對之間，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成絨癌；惡性葡萄胎；霍杰金?。粣盒粤馨土?；多柔比星ADM非特異性(S期)嵌入DNA堿基對之間，阻礙RNA轉錄，抑制RNA的合成急慢粒；惡性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小細胞肺癌；胃癌四、干擾蛋白質合成與功能的藥物藥物作用時期作用機制臨床應用長春堿類（VLB）M期干擾紡錘絲微管蛋白的合成，影響微管裝配和紡錘絲的形成VLB：急性白血病惡性淋巴瘤、絨癌VCR：兒童急淋。紫杉醇paclitaxelM期與微管蛋白結合，影響紡錘絲的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯堿S期干擾核蛋白體功能急性粒細胞白血病急單核細胞白血病門冬酰胺酶G2期水解血清中的門冬酰胺，缺乏門冬酰胺供應，抑制癌細胞生長急性粒細胞白血病藥物作用時期作用機制臨床應用雌激素1.負反饋抑制下丘腦-垂體-皮質釋放雄激素2.直接對抗雄激素前列腺癌；絕經期乳腺癌雄激素抑制垂體前葉分泌促卵泡激素減少雌激素分泌，對抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨轉移

他莫昔芬

雌激素競爭性拮抗劑

乳腺癌；卵巢癌腎上腺皮質激素

抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解

急慢淋；霍杰金病惡性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

調節(jié)體內激素平衡的藥物有機磷中毒_______和_______苯二氮卓類中毒_______硫酸鎂注射過量_______氯丙嗪引起的遲發(fā)性運動障礙_______；帕金森、靜坐不能、急性肌張力障礙_______；氯丙嗪急性中毒，升壓藥_______碳酸鋰中毒_______嗎啡急性中毒_______強心苷導致的心律失常_______鐵劑過量_______肝素_______；香豆素類_______影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識別、破壞和清除異物，以維持機體的內環(huán)境穩(wěn)定。當免疫功能異常時，可出現免疫病理反應，包括變態(tài)反應（過敏反應）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。免疫應答反應分：①感應期是巨噬細胞和免疫活性細胞處理和識別抗原階段；②增殖分化期是免疫活性細胞被抗原激活后分化增殖并產生免疫活性物質的階段；③效應期致敏淋巴細胞或抗體與相應靶細胞或抗原接觸，可產生細胞免疫或體液免疫效應。

影響免疫功能的藥物：1、免疫抑制藥（immunosuppressivedrugs）2、免疫增強（immunopotentiatingdrugs）

一、免疫抑制藥共同特點：①缺乏選擇性和特異性，對正常和異常免疫反應均有抑制作用