肥厚型心肌病基因水平的診斷治療

肥厚型心肌病基因水平的診斷治療

惠汝太北京阜外醫(yī)院

DiagnosisandManagementofHypertrophicCardiomyopathyandPreventionofSuddenDeath:TheFirst50Years

HCM是中國(guó)人沉重的健康和社會(huì)負(fù)擔(dān)根據(jù)我們對(duì)全國(guó)9個(gè)社區(qū)共8080人的流行病學(xué)調(diào)查，中國(guó)人群HCM的患病為0.8‰。據(jù)此推算，中國(guó)約有肥厚型心肌病患者100萬(wàn)。

Zou,Y……HuiRetalTheAmericanJournalofMedicine,2004,116(1):14-18HCM是青年人猝死的主要原因大約有30％的青年猝死是由于HCM引起的。HCM的研究結(jié)果可以指導(dǎo)心衰治療

AmerIndiansN=3,501;51-77y0.2%CARDIAN=4,111;23-35y0.17%ChinaN=8,080;18-74y0.16%RuralMinnesotaN=15,137;16-87y0.19%JapanN=3,354;20-77y0.17%

GeneralPopulation

1:500500,000peoplein U.S.

ATRISK:50,000–100,000?HCM:TheTipOfTheIceberg確診未診斷?HCM的主要診斷無(wú)創(chuàng)影像：2-D超聲,

CMRDNA診斷:70％由基因突變所致,美國(guó)已商業(yè)化（新）ECG:家系，選擇性體檢:雜音(僅在流出道梗阻時(shí))

診斷（1）

肥厚型心肌病臨床表現(xiàn)十分多樣，確診主要靠實(shí)驗(yàn)室檢查。診斷方法：（1）超聲心動(dòng)圖（M型、2D、彩色多普勒），觀察心臟結(jié)構(gòu)與功能，流出道壓差。目前仍是肥厚型心肌病診斷最常用，最可靠，最經(jīng)濟(jì)的方法。（2）心臟核磁：可觀察局部心肌肥厚，注射“釓”造影劑可觀察疤痕，纖維化，定量觀察肥厚程度，對(duì)一些超聲不能明確診斷的患者特別有用，是目前最敏感、可靠的無(wú)創(chuàng)診斷方法。但若患者太胖，或有“幽門恐懼癥”則心臟核磁檢查效果不好。（3）心電圖改變：不特異。電壓與心臟肥厚程度無(wú)關(guān)聯(lián)性。但心電圖改變出現(xiàn)的遠(yuǎn)比超聲表現(xiàn)早，是青年人肥厚型心肌病的早期診斷線索。

晚，診斷（2）（4）基因診斷：金標(biāo)準(zhǔn)；早，99.9%的準(zhǔn)確性，敏感性50%~70％，是肥厚型心肌病診斷的。問(wèn)題3但攜帶基因突變者，并不一定出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。仍有30%~50％心肌病目前尚未找到相應(yīng)的基因突變。

貴，一般臨床檢驗(yàn)不能做。

目前在美國(guó)，突變篩查已商業(yè)化，10個(gè)常見(jiàn)致病基因篩查需7ml血，6周時(shí)間出報(bào)告，花費(fèi)5650美元（假陰性30%~50％，因有些基因尚未找到）。若已找到先征（改為“證”）者的基因突變，則其他家系成員的篩查變得很容易，花費(fèi)降低（人均250美元）。基因診斷

肥厚型心肌病呈常染色體顯性遺傳，按統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，后代有50％概率遺傳到該病。但并非4個(gè)子女中一定有2個(gè)受累，2個(gè)子女中一定有一個(gè)受累。原始突變：有些患者攜帶基因突變，但其父母并無(wú)引起肥厚型心肌病的致病基因，這種患者的基因突變叫“原始突變（denovo）”。外顯率：攜帶基因突變者并不一定有臨床表現(xiàn)。不同基因，不同家族，在攜帶突變的患者中有臨床表現(xiàn)的比率（即外顯率）差異可以很大，若父親或母親為已知患者且基因突變已明確，通過(guò)篩查其子女是否攜帶基因突變，可以在患者出現(xiàn)臨床癥狀前，甚至出生第一天就能確定是否（遺傳）受累。有些基因突變，如肌鈣蛋白I突變，心肌肥厚不明顯，而猝死發(fā)生率高。因此，僅憑心電圖、超聲心動(dòng)圖正常，不能完全排除肥厚型心肌病的診斷。對(duì)無(wú)心肌肥厚的年輕遺傳受累者，應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估。家系篩查Echo/ECG(無(wú)遺傳檢查)<12歲，

除非:

惡性家族史

競(jìng)爭(zhēng)性運(yùn)動(dòng)員

已有早期左室肥厚12－18歲，

每12-18個(gè)月查一次.>18歲，

每5年(或做基因檢查)基因篩查有助于：1）明確診斷，2）早期診斷：找出家族成員中無(wú)癥狀的遺傳受累者，及無(wú)遺傳受累者；3）指導(dǎo)選擇性生育，杜絕此病在這一家族中“漫延”；4）鑒別診斷：對(duì)高血壓心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者進(jìn)行鑒別診斷；5）對(duì)運(yùn)動(dòng)員心肌肥厚與肥厚型心肌病進(jìn)行鑒別診斷。肥厚型心肌病的致病基因目前發(fā)現(xiàn)多數(shù)（50%~70%）肥厚型心肌病由基因突變所致。故有人把肥厚型心肌病定義為“先天性心臟病”。目前已發(fā)現(xiàn)至少22個(gè)基因,400多種突變可導(dǎo)致肥厚型心肌病。編碼下列蛋白的基因突變可致肥厚型心肌?。害?肌球蛋白重鏈、肌球蛋白結(jié)合蛋白、肌鈣蛋白-T、肌鈣蛋白-I、

-原肌球蛋白、肌球蛋白輕鏈必需鏈、肌球蛋白輕鏈調(diào)節(jié)鏈、肌動(dòng)蛋白、

-肌球蛋白重鏈、肌性LIM蛋白、肌聯(lián)蛋白。兩種基因突變以左室肥厚為主，常

伴預(yù)激綜合征：1）PRKAG2突變（AMP激活的蛋白激酶r-2調(diào)節(jié)亞單位），2）溶酶體相關(guān)蛋白-2（LAMP-2）基因突變。下列疾病有心臟肥厚的臨床表現(xiàn)，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(1)1）心臟淀粉樣變：老年人較多見(jiàn)，可通過(guò)腹部抽吸脂肪或心內(nèi)膜活檢確診。無(wú)創(chuàng)檢查：超聲、心臟核素掃描、心室造影。此類患者，洋地黃、鈣拮抗劑禁忌。一般不主張心臟移植。若移植，要肝臟心臟一同移植。2）嬰兒糖原儲(chǔ)積病（Pompe?。?

-1，4糖苷酶異常，麥芽糖酶缺乏。3）Fabry氏?。篨-染色體相關(guān),隱性遺傳，溶酶體

-半乳糖苷酶缺乏，細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)積大量糖鞘脂。診斷：可通過(guò)測(cè)定血中

-半乳糖苷酶活性及基因突變篩查。治療：補(bǔ)充

-半乳糖苷酶，基因治療。下列疾病有心臟肥厚的臨床表現(xiàn)，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(2)

SeventeenHCM-causinggeneshavebeenreported,andmostmutationsinthegenesencodingsarcomereprotein:-MHC ~50%cMyBPC ~20%cTnT ~15%cTnI ~5%Genemutationswereidentifiedin27pedigreesamong51FHCM(53%)and12in49sporadicHCM(25%).ResultsGenesFrequencyCaucasian*ChineseMutationprevalenceinChineseandCaucasian

-MHC~30~50%24%cMyBPC~15~20%11%cTnT~15~20%1%cTnI<5%3%-Tm<5%EMLC<5%RMLC<5%Cardiac

-actin<5%K-voltage-gatedchannelRareTitin<5%PKA-

?

-MHCRaremtDNARare2.鑒別診斷：2％的肥厚型心肌病表現(xiàn)為向心性肥厚，此時(shí)，心肌排列紊亂，可能是肥厚型心肌病的有力佐證。心肌排列紊亂是形成心律失常的組織學(xué)基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)引起重視。高血壓、淀粉樣變、Noonan綜合征、Fabry病、運(yùn)動(dòng)員引起的心肌肥厚，通常無(wú)心肌排列紊亂。3.預(yù)后判斷(1)1)心室壁或室間隔肥厚>30mm，猝死危險(xiǎn)增加，預(yù)后差。但若厚度在13~30mm之間，預(yù)后并無(wú)明顯差異。心室壁厚度不厚并非風(fēng)險(xiǎn)小，如肌鈣蛋白I基因突變，心壁厚度輕或不厚，猝死危險(xiǎn)性仍很高。右室肥厚：左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁>5mm，應(yīng)診為肥厚。3.預(yù)后判斷（3）3.預(yù)后判斷（4）

攜帶MYH7和MYBPC3基因突變患者的6年隨訪結(jié)果

*Themajorinterventionincludedsurgicalseptalmyectomy,AlcoholseptalablationandDDDpacemaker

CharacteristicsDurationoffollow-up(yrs)HCM-causinggenePvalue(MYH7vsMYBPC3)nsMYH7(n=52)5.9±1.8MYBPC3(n=18)5.7±1.7Majorintervention*,n80<0.001DeathrelatedtoHCM,n,(%/1000person-year,95%CI)10(32.1,12.5-51.5)4(35.2,13.9-68.9)nsSuddendeath70<0.001stroke01--Heartfailure33--Ageatdeath(yrs)45.1±14.073.5±7.50.03NYHAclassIII~IV61ns攜帶MYH7和MYBPC3基因突變而無(wú)臨床癥狀者6年隨訪結(jié)果

GeneNo.ofcarriers(n=44)No.ofaffectedcarriers(n=9)Meanaffectedage(yrs)Ageatfinalfollow-up(yrs)MYH7279(33.3%)37.3±5.6--MYBPC3170(0%)--46.8±9.7

MYH7頭部和桿部突變患者的臨床表型及生存分析比較

HCM患者表型頭部突變患者(n=41)桿部突變患者(n=11)基線時(shí)的特征6年隨訪結(jié)果基線時(shí)的特征6年隨訪結(jié)果性別(男/女)21/207/4發(fā)病年齡(歲)33.6±1536.2±11NYHA分級(jí),n(%)NYHAI~IINYHAIII~IV29(68.3)13(31.7)21(58.5)20(48.8)*10(90.9)1(9.1)10(90.9)1(9.1)房顫101323MLVWT(mm)21.5±5.4*20.1±5.215±6.114.5±5.4LVOT>30mmHg,n(%)16(39)14(34.1)5（45）4(36.4)MYH7頭部、桿部及MYBPC3基因突變患者的Kaplane-Meier生存曲線

我們研究的主要發(fā)現(xiàn)是：攜帶MYH7基因突變的HCM患者的發(fā)病年齡較早，死亡年齡較年輕，猝死發(fā)生率高；攜帶MYBPC3基因突變的HCM患者的猝死發(fā)生率低，患者的壽命與中國(guó)人的正常壽命相近；MYH7基因突變攜帶者在6年隨訪中更易進(jìn)展為有臨床表現(xiàn)的HCM患者；攜帶位于MYH7基因頭部突變的HCM患者較桿部突變的HCM患者的左心室最大室壁厚度較大，猝死發(fā)生率高，更易發(fā)生心力衰竭。ModifierGenes修飾基因基因突變，臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性ThepolymorphismsofACE2areassociatedwiththemagnitudeofhypertrophyofHCMinmenpopulationrs2106809menwomenCTpvaluesCCCTTTpvaluesMaximalwallthickness(mm)17.9±5.520.0±6.30.0319.8±6.018.2±5.019.9±6.10.64PW(mm)10.4±2.611.1±3.80.1910.5±4.110.9±2.810.8±2.70.89LVIDD(mm)46.3±7.044.0±6.60.0641.8±6.845.3±8.241.9±5.10.19SBP123.2±17.0123.1±210.97112.3±21118.7±26114.7±220.57DBP79.3±11.677.4±11.80.3873.5±1573.7±15.374.1±11.10.99基因突變對(duì)治療的影響基因治療：不缺?；蛟\斷－指導(dǎo)生育；發(fā)病通路不明，誰(shuí)是靶點(diǎn)？（轉(zhuǎn)基因，再敲掉，小RNA，搞清關(guān)鍵通路、靶點(diǎn)）。起重要作用的修飾基因？－干預(yù)靶點(diǎn)。

表型學(xué)Phenotypology嚴(yán)格診斷；基因型與表型的聯(lián)系：發(fā)病，癥狀，預(yù)后，治療反應(yīng)。HypertrophicCardiomyopathyinChina

BarryJ.Maron,MD*TheAmericanJournalofCardiology2007July1,P145-146Recently,HCinvestigatorsfromaroundtheworldwerepersonallyintroducedtotheChineseexperiencewiththisdiseasebyProfessorRutaiHui(Beijing),whowasaninvitedfacultymemberduringourThirdInternationalSummit“DiagnosisandManagementofHypertrophicCardiomyopathyandSuddenDeathPrevention:

TheFirst50Years”inMinneapolis,Minnesota,October20to22,2006.WewerehonoredtohaveDr.Huipresentalectureentitled“HypertrophicCardiomyopathyinChina,”inwhichhereportedonbothclinicalstudiesandlaboratoryinvestigationsintothemolecularbiologicstateofHCinChinesepatients.Itisevident,evenatthisrelativelyearlystage,thatHCislargelythesamediseaseinChinaasitisinotherpartsoftheworldwithregardtophenotypicexpression,clinicalcourse,andunderlyinggeneticsubstrate.Duringhis3daysinMinneapolis,Dr.Huihadtheopportunitytointeractandsharehisexperiences(andthatofhiscoll