ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療課件

ACEI及ARB與高血壓及相關疾病治療北京大學人民醫(yī)院心內科李幫清ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療內容提要一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)二、ACEI在高血壓及相關疾病中的應用三．ARB在高血壓及相關疾病中的應用ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療傳統(tǒng)認識的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑ACEI抑制ARB阻斷血管緊張素原ACE腎素AngIAngII旁路AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖醛固酮分泌氧化應激血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療傳統(tǒng)理論與無法解釋臨床證據(jù)即使連續(xù)使用長達數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓ACEI擁有ARB無可逾越的循證醫(yī)學證據(jù)，使用時間愈長，降低心、腦、腎不良事件愈顯著ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療

？ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療肽鏈內切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang–(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)

受體RAS系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原腎素AngIAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管擴張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-Ala－Ang-(1-7)特異性受體：AT（1-7）受體JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內切酶AngI(10肽)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-5)來源：降解：ACEJosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療肽鏈內切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACEI升高Ang-(1-7)的兩條途徑ACEI抑制ACE血管緊張素原腎素AngIAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？抑制PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療Ang-(1-7)對組織、器官的保護作用增加一氧化氮的釋放增加前列腺素PGE2

和PGI2的釋放通過抑制ACE，升高緩激肽水平PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療FreemanEJ,etal.Hypertension.1996;28:104-108.*與對照組（FBS）相比P<0.05FBS=牛胎血清L-158,809

=AT1受體拮抗劑PD123177=AT2

受體拮抗劑FBSAng-(1-7）

Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)+L-158,809+PD123177+Sarthran+DAlaA7

*0204060801001203H-胸腺嘧啶的攝取(CPM×103)**Ang-(1-7)通過激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受體（非AT1,非AT2）抑制VSMC的生長Ang-(1-7)通過AT(1-7)受體發(fā)揮保護作用VSMC：血管平滑肌細胞(Vascularsmoothmusclecell)

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療Ang-(1-7)的生理作用降血壓作用血管保護作用血管擴張抑制血管平滑肌細胞增殖調節(jié)水、鈉平衡作用JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療FerraioCM,etal.AmJ

Hypertens.1998;11:137-146.高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低0510152025P<0.01高血壓患者(N=18)血壓正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄（pmol/mmol肌酐）ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療*與相應對照組比P<0.01YamadaK,etal.Hypertension.1998;32:496-502.對照組ARB組ACEI組ACEI+ARB組050100150200★★★

★

★

★★

SD大鼠SHRTG+大鼠(無腎素)血漿Ang-(1-7)濃度(pmol/mL)ACEI、ARB單用與合用對Ang-(1-7)的影響★

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療IyerS,etal.Hypertension.2000;36:417-422.阻斷Ang-(1-7)

受體使鹽耗竭高血壓大鼠的血壓升高*與鹽攝入正常動物相比P<0.05★★★★00.0010.010.11.010-5051015202530SHR平均動脈壓的變化（mmHg)AT(1-7)

受體阻斷劑[(D-Ala)-Ang-(1-7)]pmol低鹽組正常鹽組ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療FreemanEJ,etal.Hypertension.1996;28:104-108.Ang-(1-7)和AngII對血管平滑肌細胞生長的不同作用Ang-(1-7)抑制生長（％血清刺激活性）AngII刺激生長（％基礎活性）025507510012550100150200250300350-10-9-8-7-6肽的濃度（logM）Ang-(1-7)AngIIACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療LyerSN,etal.Hypertension.1998;31:699-705.Ang-(1-7)加強ACEI和ARB的降壓療效-30-20-10001020304050-105-5101520253035Ang-(1-7)抗體Sar1-Thr.8-AngIIMAP的變化（mmHg)分鐘ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療Ang-(1-7)：拮抗AngII的不良作用Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應激PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療Ang-(1-7)小結是血管緊張素家族重要成員之一來源于AngI,被ACE降解失活，反過來又可抑制ACE活性ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7)升高有降壓、血管保護、調節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護方面有協(xié)同作用ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)

ACEI抑制ACE激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHF無活性肽PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療緩激肽對組織、器官的保護作用

EDHF=內皮衍生超極化因子

tPA

一氧化氮前列環(huán)素

EDHFPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor)ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療緩激肽（BK）的主要功能體內最強的擴血管物質之一舒張冠狀動脈，心臟血流量增加，射血功能增強調節(jié)血管及非血管平滑肌功能具有利尿利鈉效應，參與水鹽平衡調節(jié)抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應ADH：抗利尿激素JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療緩激肽（BK）與高血壓原發(fā)性、腎性高血壓患者內源性緩激肽不足除原發(fā)性醛固酮增多癥是因鹽皮質激素增加導致高血壓外，其它高血壓都可能存在腎臟緩激肽釋放不足ACEI的降壓作用與體內緩激肽水平升高有關JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療GrovesP,etal.Circulation.1995;92:3424-32430.阻斷緩激肽B2

受體

可降低冠狀動脈的基礎彈性8.246.87

*

0246810血管內腔面積（mm2)基線Icatibant(緩激肽B2

受體阻斷劑）區(qū)段：近端中段遠端*P<0.001?P<0.054.37

2.27?

3.6*

2.73

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療使用ACEI后，通過緩激肽機制增加血流介導的血管擴張P<0.01P<0.001P<0.001P<0.001051015202530橈動脈直徑的變化％對照組1Icatibant對照組2ACEIIcatibant+ ACEIIcatibant=緩激肽B2

受體阻斷劑HornigB,etal.Circulation.1997;95:1115-1118.ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療LinzW,etal.BrJPharmacol1992;105:771-772.緩激肽：ACEI逆轉左室肥厚的重要因子緩激肽B2

受體阻斷劑逆轉ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室質量（mg/100g體重）150200250300★

★★模擬手術大動脈結扎（對照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10μg/kg)ACEIACEI＋Icatibant★與對照組相比P<0.05?與模擬組相比P<0.05ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療緩激肽：拮抗AngII的不良作用緩激肽血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應激PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療內容提要一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)二、ACEI在高血壓及相關疾病中的應用三．ARB在高血壓及相關疾病中的應用ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療動脈粥樣硬化加速心梗心肌缺血心肌減少重構心室擴張心衰死亡冠心病危險因素高血壓高脂血癥GISSI-3CONSENSUS-2HOPESAVEAIRETRACESOLVDATLASACEinhibitorsABCDFACETCAPPPUKPDSACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療JNC7—

唯有ACEI擁有全部6個強制性適應證醛固酮拮抗劑強制性適應證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預防中風復發(fā)●●ChobanianA,etal.JAMA2003;289:2560-72ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療循環(huán)RAS 組織RAS短時間作用 長期作用

15% 85%血管收縮反應 心肌肥厚水、鈉重吸收 血管壁增生正性變力及心律失常 腎小球內高壓ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療高血壓+心衰高血壓+高血脂高血壓+肥厚高血壓+腎功能不全(輕/中)高血壓+糖能量↓高血壓+心肌缺血并能改善晝夜節(jié)律高血壓病ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療ACEI與危險因素控制(一)ABCD隨機雙盲安慰劑對照(正常血壓者)平行依那普利尼索地平950人隨訪5年結果：高血壓患者依那普利與尼索地平治療血壓、血糖和血脂控制水平相似，但前者致死及非致死性心梗發(fā)生明顯低于后者。FACET隨機開放平行Fasinopril氨氯地平380人隨訪3.5年結果：1.兩組均有效降壓；血糖、血TCHO、HDL、糖化血紅蛋白及空腹胰島素水平無顯著差異；Fasinopril組急性心梗、腦卒中和心絞痛住院的聯(lián)合終點明顯低于氨氯地平組。ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療CAPPP隨機開放平行盲終點卡托普利傳統(tǒng)治療10985人隨訪平均6.1年結果：卡托普利組心血管死亡率低于傳統(tǒng)治療組，而腦卒中發(fā)生率高于后者，兩組心梗率相似。三個終點聯(lián)合發(fā)生率兩組相似。UKPDS隨機開放階層分析

卡托普利阿替洛爾4209人隨訪中數(shù)11.1年結果：強化血壓控制可明顯降低糖尿病相關的死亡、終點事件和卒中危險；可降低心梗、心衰、猝死及所有大血管疾病的危險。兩種藥物治療效果相同。ACEI與危險因素控制(二)ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療SAVE隨機雙盲安慰劑對照卡托普利2231人隨訪42個月(24-60個月)結果：卡托普利組總死亡危險降低19%；心梗復發(fā)危險降低25%；由于心梗復發(fā)的死亡降低32%AIRE隨機雙盲安慰劑對照平行雷米普利2006人隨訪15個月(>6個月)結果：雷米普利組總死亡危險降低27%；猝死危險降低30%；由于心衰的死亡降低18%TRACE安慰劑對照Trandolapril1749人隨訪24-50個月結果：Trandolapril降低心血管死亡、猝死和心衰進展的危險，相對危險度分別為0.75，0.76和0.71。ACEI與心室重構ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療心臟、血管重構生長因子誘導c-myc,c-fos,PDGF及TGFβ等mRNA基因的表達ACEI后：心室肥厚消退血管壁重構↓(中層/內腔↓)膠原增生(成纖維細胞增生)同比↓ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療ACEI與心肌缺血HOPE隨機雙盲安慰劑對照平行2×2階層分析

雷米普利和/或維生素E心血管疾病9541人隨訪平均4.5年結果：與安慰劑相比，雷米普利降低心梗(9.9%對12.3%)、腦卒中(3.4%對4.9%)和心血管死亡(6.1%對8.1%)的危險。EUROPEACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療ACEI與心肌梗塞GISSI-3隨機開放對照階層分析

Lisinopril硝酸酯類或Lisinopril+硝酸酯類18895人隨訪6周或6個月結果：6周，Lisinopril顯著降低總死亡率，降低嚴重心臟功能不良及死亡的聯(lián)合發(fā)生率； 6個月，Lisinopril組死亡及嚴重心功能不良發(fā)生率18.1%，非Lisinopril組19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2隨機雙盲安慰劑對照依那普利6090人隨訪6個月結果：6個月時，雷米普利組死亡11%，而安慰劑組9.9%。ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療心肌梗死后↓梗塞后心室重構↓心力衰竭(預防及減輕)↓總死亡率(包括猝死)ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療ACEI與心力衰竭SOLVD隨機雙盲安慰劑對照依那普利LVEF≤35%伴或不伴心衰表現(xiàn)2568人隨訪>3年結果：依那普利組總死亡危險降低16%ATLAS隨機雙盲平行Lisinopril低劑量2.5-5mg；高劑量30-35mg充血性心力衰竭(NYHAII-IV)；LVEF≤30%3164人隨訪39-58個月結果：高劑量組總死亡危險降低8%；死亡及住院聯(lián)合危險降低12%；心血管原因住院危險降低16%；心衰原因住院危險降低24%ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療動力學作用↓體液內分泌的過度激活

是心衰治療中極少數(shù)被證明既能改善癥狀又能延長生存的治療藥物之一心力衰竭

ACEI和ARB與高血壓及相關疾病的合理治療抗動脈粥樣硬化病變降低胰島素抵抗 粘附分子表達↓，LDL氧化↓，單核細胞移動及密度↓(JCardiovascularPhar1994)改善內皮功能，↓PAI，↑tpa等作用可能降低癌癥的發(fā)生(Lancet352:170,1998) Incidentcancer↓28% F