第三章 擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

神經(jīng)系統(tǒng)組成膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥局部麻醉藥第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感副交感第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥擬膽堿藥和抗膽堿藥

CholinergicandAnticholinergicDrugs第一節(jié)M受體激動(dòng)劑第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑第三節(jié)M受體拮抗劑第四節(jié)N受體拮抗劑第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥第一節(jié)M受體激動(dòng)劑

muscarinicreceptoragonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑選擇性M受體亞型激動(dòng)劑第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿受體的分類(lèi)M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類(lèi)M1受體演繹序列

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥2000年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu)

PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥ACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽(yáng)離子結(jié)合的負(fù)離子位點(diǎn)Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑

氯貝膽堿BethanecholChloride

（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

五原子規(guī)則（季氮至乙?；鶜洌┌奔柞；〈辊ユI穩(wěn)定乙酰氧基、亞乙基橋、季銨基βα第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑名稱(chēng)結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑名稱(chēng)結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲(chóng)藥，瀉藥第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑

毛果蕓香堿Pilocarpine

叔胺類(lèi)化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Pilocarpine的穩(wěn)定性堿性水解第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類(lèi)似物：長(zhǎng)效類(lèi)似第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥選擇性M受體亞型激動(dòng)劑西維美林Cevimeline（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline（M1）阿爾茨海默病第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿的生物合成及降解第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)蛇毒素Fasciculin與鼠乙酰膽堿酯酶復(fù)合物二聚體的條帶結(jié)構(gòu)

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點(diǎn)是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三個(gè)主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

ACh-AChE可逆復(fù)合物乙酰化酶廣義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類(lèi)：毒扁豆堿季銨類(lèi)：溴新斯的明叔胺類(lèi)：鹽酸多奈哌齊其他類(lèi)第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥NeostigmineBromide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)溴化N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯胺第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥NeostigmineBromide的代謝

代謝場(chǎng)所不明確，腸內(nèi)部分被破壞

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過(guò)程

①與乙酰膽堿的作用過(guò)程完全相同②水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度比水解乙酰膽堿慢1千倍以上第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)

（構(gòu)效關(guān)系）第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥

（不是膽堿酯酶的底物）他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉?jí)A甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥第三節(jié)M受體拮抗劑（抗膽堿藥）muscarinicreceptorantagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。天然茄科生物堿類(lèi)及其半合成類(lèi)似物合成M受體拮抗劑第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥茄科生物堿類(lèi)M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥硫酸阿托品AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯穩(wěn)定性（堿性易水解）代謝鑒別反應(yīng)（托品酸Vitali反應(yīng)）α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥托品Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個(gè)手性碳原子C-1和C-5，但由于內(nèi)消旋而無(wú)旋光性。托品有3個(gè)手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內(nèi)消旋也無(wú)旋光性。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥托品酸的立體化學(xué)

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥茄科生物堿類(lèi)的中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Atropine的半合成類(lèi)似物第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Scopolamine的半合成類(lèi)似物支氣管胃腸道M1，M3，長(zhǎng)效吸入劑第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基（乙）醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能

合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式與受體的負(fù)離子部分結(jié)合與受體附加結(jié)合第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過(guò)大，如R1和R2為萘基時(shí)則無(wú)活性。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系3、X是酯鍵-COO-氨基醇酯類(lèi)

X是-O-氨基醚類(lèi)將X去掉且R3為OH氨基醇類(lèi)將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類(lèi)

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類(lèi)第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥溴丙胺太林PropanthelineBromide

N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl]-2-propanaminiumbromidePropantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類(lèi)似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥SynthesisofPropanthelineBromide

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動(dòng)過(guò)緩，心傳導(dǎo)阻滯第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin達(dá)非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥第四節(jié)N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonistsN受體的結(jié)構(gòu)及功能神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥N受體的結(jié)構(gòu)配體門(mén)控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體亞型。由五個(gè)亞基圍成一個(gè)百合花瓣?duì)畹闹胁枯^細(xì)的跨細(xì)胞膜通道。隨分布不同五個(gè)亞基的類(lèi)型和數(shù)目有所不同。每一個(gè)亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁表面。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥N受體5個(gè)亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥乙酰膽堿激動(dòng)N受體打開(kāi)離子通道的機(jī)制

在每個(gè)

亞基上各有一個(gè)高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)乙酰膽堿與這兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_(kāi)放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋、Ca2＋內(nèi)流，K＋外流，使細(xì)胞膜去極化，從而發(fā)揮相應(yīng)功能。

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無(wú)內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱(chēng)為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物堿類(lèi)N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類(lèi)N受體拮抗劑苯磺阿曲庫(kù)銨甾類(lèi)N受體拮抗劑泮庫(kù)溴銨第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類(lèi)，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用。現(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

有兩個(gè)手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構(gòu)型，b為R-構(gòu)型，a和b上的各一個(gè)氫原子互呈反式。分子中芳香環(huán)系對(duì)四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個(gè)分子呈折疊構(gòu)象。甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強(qiáng)于單季銨9倍。兩個(gè)季銨氮原子間隔10~12個(gè)碳原子是活性必需的。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥生物堿類(lèi)N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個(gè)季銨氮原子間相隔10~12個(gè)原子季銨氮原子上有較大取代基團(tuán)含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理，加速藥物代謝第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Hofmann消除反應(yīng)第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥生物堿類(lèi)N受體拮抗劑的優(yōu)化

以分子內(nèi)對(duì)稱(chēng)的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的

位上引入吸電子的酯基

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥苯磺阿曲庫(kù)銨AtracuriumBesylate避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴(lài)性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問(wèn)題。其非去極化型肌松作用強(qiáng)度約為d-TubocurarineChloride的1.5倍，起效快（1~2min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥。第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)

第三章擬膽堿藥和抗膽堿藥Atracurium的同型藥物Atracurium