文獻讀書報告

文獻讀書報告Theconsensusmolecularsubtypesofcolorectalcancer結直腸癌的分子亞型的共識（本文來自于NatureMedicine,IF:27.363）Abstract目前為止的結直腸癌分類都是以基因表達為基礎的，為了解決這種分類方式帶來的一些矛盾，本研究由多國專家共同完成，將許多不同的結直腸癌研究數(shù)據(jù)匯集到一起獲得了世界上最大的結直腸癌數(shù)據(jù)集，幵根據(jù)這些數(shù)據(jù)對結直腸癌迚行了分型，得到四個分子亞型，分別是：CMS1(microsatelliteinstabilityimmune,14%)，特點為高度突變性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性以及具有很強的免疫激活效應;CMS2(canonical,37%),特點為上皮性質及顯著的WNT和MYC信號通路激活效應;CMS3(metabolic,13%),特點為上皮性及具有明顯的代謝失調(diào)性狀;CMS4(mesenchymal,23%),特點為間葉性，具有顯著的β轉錄生長因子激活效應以及侵襲性和血管生成活性。還有13％可能屬于過渡類型和非均質性類型。（CMSs，consensusmolecularsubtypes）本研究為結直腸癌未來的臨床分型及以分型為基礎的靶向治療措施提供了基礎。Introduction以基因表達為基礎的疾病分型一直以來都被普遍認可，但是隨著相關技術的發(fā)展及普遍應用，這種分型因其存在的某些矛盾因素在臨床應用上越來越受限。本研究開發(fā)了一種新型的分型框架模式應用于闡釋結直腸癌本質的分型上。以基因表達為基礎的結直腸癌分型僅僅闡釋了一些表面上的相似性，比如以MSI(microsatelliteinstability)為特征或者以間葉細胞性基因高表達為特征的分型，但其未能在其他亞型之間達到一致性。本研究由多國專家組成的CRC分型聯(lián)盟通過結合各種參數(shù)開發(fā)的數(shù)學算法對結直腸癌迚行分型，幵且描述各亞型的關鍵生物學特征，整合和比較所有可用的數(shù)據(jù)資源，其中包括了許多如基因突變、基因活性、免疫系統(tǒng)激活、細胞代謝、癌細胞類型以及向周圍組織侵襲能力的分子學和臨床數(shù)據(jù)，來評估這樣的亞型分配與臨床及患者預后是否相關。Results（沒有細看本研究采取的算法、分析流程，和本專業(yè)無關）該項研究整合了世界范圍內(nèi)4151名結直腸癌病人的數(shù)據(jù)，幵根據(jù)這些數(shù)據(jù)對結直腸癌亞型迚行了分型：圖中的1％+1％+2％+3％+7％=13％，屬于過渡類型和非均質性類型。（重點細讀了CMS四種分型的生物學特征，從基因調(diào)控水平、蛋白表達水平以及免疫調(diào)節(jié)水平上總結如下：）CMS1：高度突變性但體細胞拷貝數(shù)改變(SCNAs）率低，該型包含絕大多數(shù)MSI類型的CRC，幵且此類型DNA損傷修復蛋白過表達，顯示廣泛的甲基化狀態(tài)。而CMS2、CMS3、CMS4呈現(xiàn)出較高的染色體不穩(wěn)定性（CIN，chromosomalinstability）；免疫滲透擴散相關基因表達的增加，主要是Th1以及細胞毒性T細胞的滲透及激活，且伴隨著較強免疫逃逸通路的激活效應。免疫反應蛋白表達增加。CMS2：更頻繁的致癌基因拷貝數(shù)增加和腫瘤抑癌基因拷貝數(shù)損失；呈現(xiàn)出上皮性分化以及WNT和MYC下游靶點的高度上調(diào)；顯示出miR-17–92基因簇（MYC的一個直接轉錄靶點）的上調(diào)。CMS3：屬于經(jīng)典型結直腸癌，更低的體細胞拷貝數(shù)改變(SCNAs），30%該類型呈高度突變性，較高CpG島甲基化表型（CpGislandmethylatorphenotype，CIMP)率；KRAS激活突變，多種代謝失調(diào)特征；let-7miR家族（與KRAS高表達水平相伴）的低表達。CMS4：體細胞拷貝數(shù)改變(SCNAs）率高，上皮細胞向間充質細胞轉化(EMT）有關基因的明顯上調(diào)，β轉化生長因子信號、血管生成、基質重塑和補體介導的炎癥系統(tǒng)等的激活以及細胞外基質的過表達。與間質浸潤、間充質活性、補體激活途徑有關蛋白的過表達；miR-200家族（與EMT的調(diào)控有關）的明顯下調(diào)。ClinicalandprognosticassociationsoftheCMSs（該分型與臨床及預后的關系）：(e),relapse-freesurvival(f)survivalafterrelapse(g).TheHRand95%confidenceintervals(CI)forsignificantpairwisecomparisons1、AssociationsbetweentheCMSgroupsandclinicalvariables:（臨床）CMS1tumorswerefrequentlydiagnosedinfemaleswithright-sidedlesionsandpresentedwithhigherhistopathologicalgrade.（女性中較多診斷，通常在右側CRC，具有較高的組織病理學分級）CMS2tumorsweremainlyleft-sided.（主要發(fā)生于左側）CMS4tumorstendedtobediagnosedatmoreadvancedstages(IIIandIV).（診斷較晚（III期和IV期））2、AssociationsbetweentheCMSgroupsandoutcome:（預后）CMS1：hadaverypoorsurvivalrateafterrelapse.（復發(fā)后低存活率）CMS2:superiorsurvivalratesafterrelapsewithalargerproportionoflong-termsurvivors.（復發(fā)后高存活率，幵且存活期長）CMS4：resultedinworseoverallsurvivalandworserelapsefreesurvival.（總存活率和復發(fā)后存活率都更差）Discussion:這項研究鑒定出了四種不同類型的結直腸癌，每一種都具有特定的遺傳和