藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理48講解

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理GMP概述第一節(jié)GMP簡介第二節(jié)GMP認(rèn)證掌握

GMP概念、基本原則、GMP認(rèn)證程序；熟悉

新版GMP的特點及GMP的認(rèn)證的準(zhǔn)備與申報；了解

GMP的產(chǎn)生與發(fā)展、以美國為代表的其他國家GMP；GMP認(rèn)證檢查的項目。學(xué)習(xí)目標(biāo)第一節(jié)GMP簡介《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是世界各國普遍采用的對藥品生產(chǎn)全過程進(jìn)行監(jiān)督管理的法定技術(shù)規(guī)范，是保證藥品質(zhì)量和用藥安全有效的可靠措施，是當(dāng)今國際社會通行的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理必須遵循的基本準(zhǔn)則，是全面質(zhì)量管理的重要組成部分。GMP適用于藥物制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。GMP概念GMP－“GoodManufacturingPractices”。直譯：“良好的藥品生產(chǎn)實踐”。我國：“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。一、GMP的產(chǎn)生與發(fā)展美國食品、藥品和化妝品法在1906年的誕生1938年對FDCA進(jìn)行修改1962年FDCA重大修改二十世紀(jì)初，美國社會上出現(xiàn)的食品和藥品生產(chǎn)的不良行徑被新聞界曝光，導(dǎo)致食品、藥品、化妝品法案（Food,Drug,andCosmeticAct)產(chǎn)生1937年田納西州，磺胺酏劑事件300多人腎衰,107人死亡。二十世紀(jì)五十年代后期，“反應(yīng)?！笔录觊g，先后在28個國家發(fā)現(xiàn)海豹肢畸形胎兒12000余例。一系列重大藥難事件是GMP的催生劑一、GMP的產(chǎn)生與發(fā)展1956年至1962年原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種名為“反應(yīng)?！钡逆?zhèn)靜藥用于治療和減輕妊娠反應(yīng)。反應(yīng)停又稱“沙利度胺”或“肽咪哌啶酮”，英文名為“Thalidomide”，此藥嚴(yán)重導(dǎo)致畸胎發(fā)生。期間發(fā)現(xiàn)因臨床應(yīng)用此藥導(dǎo)致畸形胎兒12000余例?；純撼霈F(xiàn)先天性心臟和胃腸道畸形，無肢或短肢，肢間有蹼，無臂或腿畸形，手直接連在軀體上，類似海豹的肢體，故稱“海豹肢體畸形”，大約有—半畸嬰死亡，反應(yīng)停的另一不良反應(yīng)是可引起多發(fā)性神經(jīng)炎，約1300例。直至2012年8月，該廠商才首度向受害者道歉。一、GMP的產(chǎn)生與發(fā)展19981992198819841982中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的GMP衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP衛(wèi)生部修訂了GMP國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP中國GMP的發(fā)展歷程衛(wèi)生部修訂了GMP，于2011年3月11日起實施2010一、GMP的產(chǎn)生與發(fā)展第一章總則第二章質(zhì)量管理第三章機構(gòu)與人員第四章產(chǎn)房與設(shè)施第五章設(shè)備第六章物料與產(chǎn)品第七章確認(rèn)與驗證第八章文件管理第九章生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗第十二章產(chǎn)品發(fā)運與召回第十三章自檢第十四章附則GMP(2010)一、GMP的產(chǎn)生與發(fā)展GMP的中心指導(dǎo)思想：任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。GMP的基本原則是：在藥品生產(chǎn)的全過程中，以科學(xué)的方法和有效的措施對各項影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素加以全方位的控制，把可能對藥品造成污染、混雜、差錯的因素降到最低限度，確保生產(chǎn)出來的藥品安全有效、穩(wěn)定均一。二、GMP的基本原則GMP（規(guī)范）訓(xùn)練有素的合適的合格的經(jīng)過驗證的可靠的完善的人員廠房、設(shè)施設(shè)備物料生產(chǎn)方法檢驗、監(jiān)控手段售后服務(wù)基本控制要求二、GMP的基本原則有章可循照章辦事有案可查持續(xù)受控制定制度、標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)、質(zhì)量管理活動記錄、憑證實施GMP管理的總體原則二、GMP的基本原則1.強化了管理方面的要求●提高了對人員的要求。●明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系。●細(xì)化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求。重點強調(diào)的內(nèi)容提高了對人員的要求。將質(zhì)量授權(quán)人與企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員，并從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗等方面提高了對關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求。三、中國GMP的特點2.提高了部分硬件要求●調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求?！裨黾恿藢υO(shè)備設(shè)施的要求。重點強調(diào)的內(nèi)容在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標(biāo)準(zhǔn)，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都做出了詳細(xì)的規(guī)定。三、中國GMP的特點3.圍繞質(zhì)量風(fēng)險管理增設(shè)了一系列新制度●偏差管理●超標(biāo)（OOS）調(diào)查●糾正和預(yù)防措施（CAPA）●持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃●產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析三、中國GMP的特點4.強調(diào)了與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接●藥品GMP在多個章節(jié)中都強調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊審批要求的一致性?！袼幤稧MP還注重與《藥品召回管理辦法》的銜接。企業(yè)必須按注冊批準(zhǔn)的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法進(jìn)行檢驗，采用注冊批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其來源也必須與注冊批準(zhǔn)一致，只有符合注冊批準(zhǔn)各項要求的藥品才可放行銷售等。三、中國GMP的特點1.美國FDA的cGMP●1963年首次頒布，1979年頒布修正版，增加了“驗證”概念，1987年頒布了第3版CGMP?！裢ㄓ眯裕催m用于一切產(chǎn)品。●靈活性，即只提出要達(dá)到的目標(biāo)。●明確性，即其用語不可模棱兩可。四、WHO、歐盟和美國

GMP介紹2.英國的GMP●1971年發(fā)行第1版，1977年發(fā)行第2版，1983年發(fā)行第3版。●影響面大，約有70個國家。●采取一定完成的方式，為GMP書寫提供了新模式。●內(nèi)容全面，已被1992年歐共體GMP取代。四、WHO、歐盟和美國

GMP介紹3.歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP(1992）為了解決歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟國家之間藥品貿(mào)易中的非關(guān)稅壁壘，促進(jìn)會員國之間的藥品貿(mào)易，于1970年簽定了“互相承認(rèn)質(zhì)量檢查的協(xié)定”（簡稱PIC)。四、WHO、歐盟和美國

GMP介紹4.日本的GMP●GMP條款書寫與其他國家不同，內(nèi)容分為硬件、軟件兩大部分?！窀魉幤飞a(chǎn)企業(yè)均根據(jù)GMP要求，制訂了本廠的質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理和衛(wèi)生管理文件，對衛(wèi)生管理給予高度重視。●厚生省藥務(wù)局每年都出版GMP解說，進(jìn)行具體指導(dǎo)?！?987年頒布了《醫(yī)療用漢方制劑制造管理和品質(zhì)管理標(biāo)準(zhǔn)》。四、WHO、歐盟和美國

GMP介紹5.世界衛(wèi)生組織的GMP●1969年頒布WHO的GMP第1版?！瘳F(xiàn)行WHO的GMP為1992年修訂版?！裥掳嬖黾硬簧賰?nèi)容，它不僅適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)，也適用于醫(yī)院制劑室?！癫捎肐SO9000族的定義并提出質(zhì)量管理的基本要求。四、WHO、歐盟和美國

GMP介紹—國家局負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、血液制品、生物制品等藥品GMP認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)藥品境外檢查認(rèn)證和國家或地區(qū)間藥品GMP檢查認(rèn)證的協(xié)調(diào)等工作?！〖壦幈O(jiān)部門負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)除注射劑、放射性藥品、血液制品、生物制品以外的藥品GMP認(rèn)證工作以及國家局授權(quán)開展的檢查認(rèn)證工作。145個工作日（不包括企業(yè)補充資料和整改時間）第二節(jié)GMP認(rèn)證1.申請、受理與審查●新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)或藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍、新建車間的，應(yīng)當(dāng)按照《藥品管理法實施條例》的規(guī)定申請藥品GMP認(rèn)證。●藥品生產(chǎn)企業(yè)改建、擴(kuò)建車間或生產(chǎn)線的，應(yīng)重新申請藥品GMP認(rèn)證●申請藥品GMP認(rèn)證的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)按規(guī)定填寫《藥品GMP認(rèn)證申請書》，并報送相關(guān)資料?！袷〖壱陨纤幤繁O(jiān)督管理部門對藥品GMP申請書及相關(guān)資料進(jìn)行形式審查。一、

GMP認(rèn)證程序一、

GMP認(rèn)證程序2.現(xiàn)場檢查●藥品認(rèn)證檢查機構(gòu)完成申報資料技術(shù)審查后，應(yīng)當(dāng)制訂現(xiàn)場檢查工作方案，并組織實施現(xiàn)場檢查。●現(xiàn)場檢查實行組長負(fù)責(zé)制，檢查組一般不少于3名藥品GMP檢查員組成，從藥品GMP檢查員庫中隨機選取，并應(yīng)遵循回避原則?！瘳F(xiàn)場檢查時間一般為3～5天，可根據(jù)具體情況適當(dāng)調(diào)整?！駲z查組應(yīng)嚴(yán)格按照現(xiàn)場檢查方案實施檢查。一、

GMP認(rèn)證程序3.審批與發(fā)證●藥品認(rèn)證檢查機構(gòu)可結(jié)合企業(yè)整改情況對現(xiàn)場檢查報告進(jìn)行綜合評定●必要時，可對企業(yè)整改情況進(jìn)行現(xiàn)場核查。綜合評定應(yīng)在收到整改報告后40個工作日內(nèi)完成，如進(jìn)行現(xiàn)場核查，評定時限順延●應(yīng)將評定結(jié)果予以公示，公示期為10個工作日。●符合藥品GMP要求的，向申請企業(yè)發(fā)放《藥品GMP證書》。一、

GMP認(rèn)證程序4.跟蹤檢查●藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對持有《藥品GMP證書》的藥品生產(chǎn)企業(yè)組織進(jìn)行跟蹤檢查。《藥品GMP證書》有效期內(nèi)至少進(jìn)行1次跟蹤檢查?！袼幤繁O(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織藥品GMP跟蹤檢查工作；藥品跟蹤檢查機構(gòu)負(fù)責(zé)制訂檢查計劃和方案，確定跟蹤檢查的內(nèi)容及方式，并對檢查結(jié)果進(jìn)行評定。一、

GMP認(rèn)證程序5.《藥品GMP證書》管理●《藥品GMP證書》載明的內(nèi)容應(yīng)與企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證明文件所載明相關(guān)內(nèi)容相一致?！瘛端幤稧MP證書》有效期5年，在有效期內(nèi)與質(zhì)量管理體系相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)、關(guān)鍵人員等如發(fā)生變化的，企業(yè)應(yīng)自發(fā)生變化之日起30日內(nèi)，按照有關(guān)規(guī)定向原發(fā)證機關(guān)進(jìn)行備案。一、

GMP認(rèn)證程序收回《藥品GMP證書》企業(yè)（車間）不符合藥品GMP要求的；企業(yè)因違反藥品管理法規(guī)被責(zé)令停產(chǎn)整頓的；其他需要收回的。注銷《藥品GMP證書》企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》依法被撤銷、撤回，或者依法被吊銷的；企業(yè)被依法撤銷、注銷生產(chǎn)許可范圍的；企業(yè)《藥品GMP證書》有效期屆滿未延續(xù)的；其他應(yīng)注銷《藥品GMP證書》的。一、

GMP認(rèn)證程序●藥品GMP認(rèn)證檢查項目共266項，其中關(guān)鍵項目101項,一般項目165項?！駲z查中發(fā)現(xiàn)不符合要求的項目統(tǒng)稱缺陷項目，其中關(guān)鍵項目不符合要求者稱為嚴(yán)重缺陷，一般項目不符合要求者稱為一般缺陷。●結(jié)果評定：未發(fā)現(xiàn)缺陷的，通過藥品GMP認(rèn)證。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，且一般缺陷≤10項，企業(yè)改正并經(jīng)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門檢查確認(rèn)后，方可通過藥品GMP認(rèn)證。省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)出具檢查確認(rèn)報告，并附企業(yè)缺陷改正情況或說明。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷或一般缺陷≥11項的，不予通過藥品GMP認(rèn)證二、

GMP認(rèn)證檢查項目1.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的縮寫字母為：A.GLPB.GMPC.GCPD.GSPE.GAP2.我國現(xiàn)版GMP的實施時間為：A.1992年7月1日B.1999年7月1日C.2000年12月31日D.2002年12月31日E.2011年3月1日課堂練習(xí)3.實施GMP（2010版）的總體原則描述正確的是：A.有章可循B.照章辦事C.全面控制D.有案可查E.全面管理與法制化管理4.《藥品生產(chǎn)許可證》的批準(zhǔn)發(fā)放機構(gòu)是：A.社區(qū)藥品監(jiān)督管理部門B.市級藥品監(jiān)督管理部門C.省級藥品監(jiān)督管理部門D.國家藥品監(jiān)督管理部門E.省級衛(wèi)生行政管理部門課堂練習(xí)5.GMP的適用范圍是：A．藥品制劑生產(chǎn)的全過程，原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序B．原料藥生產(chǎn)的全過程C．中藥材的選種栽培D．藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵工序E．注射劑品種的生產(chǎn)過程6.“藥品GMP認(rèn)證書”的有效期為：A．2年B．3年C．4年D．5年