第十二章藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應講解

第十二章藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應學習目標掌握

影響藥物穩(wěn)定性變化的規(guī)律和影響因素、藥物貯存保管的原則和方法

熟悉

藥物變質反應的類型和過程、二氧化碳對藥物穩(wěn)定性的影響、藥物的物理性及化學性配伍變化、影響藥物變質的外界因素和藥物代謝反應的類型

了解

藥物的其他變質反應類型及藥物代謝反應對藥物活性的影響

第十二章藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應藥物的化學穩(wěn)定性第一節(jié)第十二章藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性

一般情況下，鹽類的水解是組成鹽的離子鍵與水發(fā)生復分解反應，生成弱電解質（弱酸或弱堿）；當溶液中水解產(chǎn)生的弱酸或弱堿超過其溶解度時，則由溶液中析出。

強酸弱堿鹽鹽酸地巴唑在水溶液中受熱水解后析出地巴唑沉淀。

一、鹽類的水解酯類藥物包括無機酸酯類、有機酸酯類及內(nèi)酯類藥物，均有水解性，水解產(chǎn)物為酸和醇。一般情況下，酯類藥物的水解反應為：

酯類藥物的水解反應在酸性及堿性條件下均可發(fā)生，且在堿性條件下的水解反應速度比酸性條件下的水解反應速度快，并能水解完全。第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性

二、酯類藥物的水解酰胺類藥物是氨或胺的氮原子上的氫被?；〈傻聂人嵫苌铮嘁姿?，產(chǎn)物為羧酸和氨或胺。一般情況下，酰胺類藥物的水解反應為：

酰胺類藥物的水解反應過程與酯類藥物的水解反應過程相似，酸、堿亦催化酰胺類藥物的水解反應。第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性

三、酰胺類藥物的水解苷類藥物均易水解，水解產(chǎn)物為苷元和糖。

有機藥物除了上述幾種結構類型易水解外，尚有酰肼、磺酰脲、活潑鹵素結構、肟類、腙類、多糖以及多肽等易水解的基團，在一定條件下也可發(fā)生水解反應。第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性

四、苷類藥物的水解

五、其他類型藥物的水解1.藥物化學結構的電子效應對水解速度的影響如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低，則水解速度增快；如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加，則水解速度降低。2.離去酸酸性越強的藥物越易水解在RCOA水解時，C-A鍵斷裂，A-為離去基團，A-與H+形成H+A-，H+A-稱為離去酸。離去酸酸性越強的藥物越易水解，反之離去酸酸性越弱的藥物越不易水解。第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性

影響藥物水解的結構因素3.鄰助作用加速水解鄰助作用是指在?；泥徑恢糜杏H核基團，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應加速。如青霉素類藥物的水解除β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定外，還有其側鏈酰基氧原子的鄰助作用。第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性影響藥物水解的結構因素

4.空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結構中的羰基兩側具有較大空間體積的取代基，產(chǎn)生較強的空間掩蔽作用，減緩水解反應的速度。如異丁基水楊酸的水解速度比阿司匹林慢10倍。第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性影響藥物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子等。對于易水解的藥物應該采取怎樣的防范措施防止其水解呢？第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性影響藥物水解的外界因素藥物的還原性對藥物穩(wěn)定性的影響藥物的自動氧化過程：藥物的自動氧化反應是指藥物在貯存過程中遇空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈式反應。具有自動氧化反應的官能團類型：

1.碳碳雙鍵

2.酚羥基

3.芳香第一胺

4.巰基

5.其他類醛類、雜環(huán)結構等

第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性知識鏈接：常見的易氧化雜環(huán)

1.在不同的化學結構中，C-H鍵的離解能不同。

2.含有酚羥基結構的藥物易于形成苯氧負離子發(fā)生異裂自動氧化。

3.烯醇的自動氧化。

4.通常芳香胺比脂肪胺更易發(fā)生自動氧化。

5.含脂肪或芳香巰基的藥物一般都具有還原性，均易發(fā)生自動氧化。第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性藥物的化學結構對自動氧化的影響影響藥物自動氧化的外界因素有氧、光、金屬離子、溫度和溶液酸堿性等。

對于易氧化的藥物應該采取怎樣的防范措施防止其氧化呢？第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性外界因素對藥物自動氧化的影響1.將藥物的盛器充入惰性氣體并盡量裝滿容器。2.排出容器內(nèi)殘留的空氣及溶劑中的氧（可用CO2飽和注射用水）。3.加入抗氧劑。4.控制適當?shù)膒H和溫度。5.選擇適宜的滅菌溫度和時間。

第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性易氧化的藥物為避免其氧化常采用的辦法其他變質反應類型1.藥物的異構化反應2.藥物的聚合反應3.藥物的脫羧反應二氧化碳對藥物穩(wěn)定性的影響1.改變藥物的酸堿度2.促使藥物分解變質3.導致藥物產(chǎn)生沉淀4.引起固體藥物變質第一節(jié)藥物的化學穩(wěn)定性藥物的物理性、化學性配伍變化第二節(jié)第十二章藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應

一、藥物的物理性配伍變化

物理性配伍變化是指不同的藥物混合在一起而發(fā)生的物理性質的變化，比如潮解、液化、結塊、分離、融化、分散、沉淀或分層、粒徑的變化及鹽析等改變。發(fā)生物理性配伍變化后，藥物原來的物理性狀不再存在，其療效也會受到嚴重影響，甚至造成藥物不符合質量標準的要求。二、藥物的化學性配伍變化

化學性配伍變化是指不同的藥物混合在一起而發(fā)生的化學性質的變化，如產(chǎn)生氣體、混濁或沉淀、變色，甚至燃燒和爆炸；或外感無變化而產(chǎn)生其他的毒副反應，進而產(chǎn)生有毒有害物質使原藥物療效改變的現(xiàn)象。第二節(jié)藥物的物理性、化學性配伍變化注射液的物理化學配伍變化主要會出現(xiàn)混濁、沉淀、結晶、變色、水解、效價下降等現(xiàn)象。如四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性條件下，由于形成螯合物而產(chǎn)生沉淀；多巴胺注射液配伍后逐漸變成粉紅色至紫色；與等滲氯化鈉混合時則析出結晶狀沉淀；頭孢唑林在5％葡萄糖注射液中與維生素C注射液配伍，24小時內(nèi)含量下降8.9％，因此聯(lián)合使用時間不可超過6小時。第二節(jié)藥物的物理性、化學性配伍變化注射劑常見的物理化學配伍變化藥物的貯存保管第三節(jié)第十二章藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應

一、影響藥物變質的外界因素

影響藥物變質的外界因素很多，如空氣、光線、溫度、濕度、微生物和昆蟲及時間等，這些因素對藥物穩(wěn)定性的影響往往是幾種因素交叉進行，它們相互作用、相互促進，加速藥物的變質失效。第三節(jié)藥物的貯存保管

查出糖尿病2年多來，王女士一直很認真按醫(yī)生的囑咐控制飲食、調(diào)整休息和用藥。最近2個月王女士開始用打胰島素的辦法來降血糖?？善婀值氖?，許多糖尿病患者用了都很見效的胰島素，似乎在王女士身上作用不大。剛開始醫(yī)生以為用量不足，可給她重新調(diào)整了注射劑量后，血糖還是照樣升。醫(yī)生也納悶，讓王女士查一查胰島素的有效期，發(fā)現(xiàn)離失效還早著呢。這到底是怎么回事呢？終于有一次，王女士無意間透露了秘密：“最近天氣太熱，胰島素從冷凍柜中取出來后，有時在外面放久了，會不會影響藥效?。俊薄耙葝u素拿去‘冷凍’？！”醫(yī)生十分驚訝：“你可知道，這種藥并非越冷越好。凍過頭它就失去生物活性了。藥雖沒過期，可你沒放好，拿出來的已經(jīng)變質失效了，打下去血糖當然照升啦！”由于缺少藥物貯存的常識，使王女士受了不少苦。第三節(jié)藥物的貯存保管

案例分析

二、藥物貯存的原則和方法藥物貯存的原則：任何一種藥物都有可能在各種外界因素的影響下發(fā)生理化性質的改變及變質，所以應根據(jù)藥物的理化性質，選擇適當?shù)馁A存條件，采取適當?shù)拇胧ＷC藥品質量標準規(guī)定的貯存方法得以實施，使藥物的質量得到保證，即為藥物貯存的原則。藥物貯存的常用方法：

1.密閉貯存密閉貯存是指將盛裝藥品的容器密閉，防止塵土和異物進入的貯存方法。性質較為穩(wěn)定和不易受外界因素影響而變質的藥物可以采用本方法貯存。

2.密封貯存密封貯存是指將盛裝藥品的容器密封，以防止風化、吸潮、揮發(fā)或異物進入的貯存方法。凡是易風化、潮解、揮發(fā)、串味的藥物可以采用本方法貯存。第三節(jié)藥物的貯存保管3.熔封或嚴封貯存熔封或嚴封貯存是指將容器熔封或用適當?shù)牟牧蠂婪?，防止空氣和水分及其他氣體入侵，防止污染，必要時抽出空氣或灌入惰性氣體后熔封的貯存方法。凡是極易被空氣中的氧氣氧化或吸水后水解的藥物以及一些生物制品采用本法貯存。4.避光貯存避光貯存是指藥物盛裝于棕色玻璃瓶或黑紙包裹的無色容器或其他不透明的容器中，避免藥物受光線的影響而變質的貯存方法。凡是見光易氧化、易分解或易變色的藥物均采用本法貯存。第三節(jié)藥物的貯存保管5.陰涼處、涼暗處及冷處貯存陰涼處貯存是指將藥物置于溫度不超過20℃的地方貯存的方法。凡是易升華、易揮發(fā)和熔點低的藥物或溫度升高易被氧化分解的藥物采用本法貯存。涼暗處貯存是指將藥物置于避光并溫度不超過20℃的地方貯存的方法。凡是溫度較高時和遇氧、遇光氧易氧化分解的藥物均采用本法貯存。冷處貯存是指將藥物置于2～10℃范圍內(nèi)的地方貯存的方法。主要適用于有特定溫度要求的藥物的貯存，如某些生物制劑、維生素和抗腫瘤藥物等。第三節(jié)藥物的貯存保管

6.指定溫度貯存某些藥物由于特殊性質的要求，需要在指定的溫度條件下貯存。

7.干燥處貯存干燥處貯存一般是指將藥物置于相對濕度不超過40%（冬季）~70%（夏季）的地方貯存的方法。凡是易吸濕的藥物或吸濕后引起潮解、稀釋、發(fā)霉、分解、氧化、滋生微生物等的藥物采用本方法貯存。

8.特殊藥品的貯存危險品（易燃、易爆、腐蝕性強的藥品）應按照其不同的特性特殊貯存；麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品和放射性藥品為特殊管理藥品，要專人專柜加鎖或專庫專人管理。第三節(jié)藥物的貯存保管藥物的代謝反應第四節(jié)第十二章藥物的化學穩(wěn)定性和藥物的代謝反應第四節(jié)藥物的代謝

一、藥物的代謝反應類型

氧化反應氧化反應在藥物的代謝反應過程中占有重要的地位。很多脂溶性藥物通過酶系的作用，經(jīng)過氧化反應增加水溶性后利于排泄。有些藥物還可通過生物氧化使藥物活性增強，以便于更好地發(fā)揮藥理療效。還原反應雖然氧化反應是藥物代謝的主要途徑，但是還原過程對于藥物代謝也相當重要。特別是含有羰基、硝基、偶氮基及鹵代的藥物在藥物代謝過程中可以被還原成羥基、氨基等官能團及鹵化物的還原脫鹵，還原產(chǎn)物有利于進一步的生物轉化，有的還具有藥理作用或毒性。水解反應藥物在體內(nèi)與水和脂質等一起轉運，所以水解反應成為常見的藥物代謝反應。藥物在體內(nèi)的水解反應是在酶的作用下發(fā)生，且水解反應過程與體外的藥物水解反應相似。一般情況下酯的水解速度受結構的空間效應和電效應的影響較為明顯；酰胺及酰肼的水解速速較相應的酯的水解速度要慢。結合反應藥物在體內(nèi)通過氧化、還原、水解等轉化后，與內(nèi)源性物質如葡糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸或谷胱甘肽等結合，生成水溶性的、無藥理作用的產(chǎn)物，從尿液或膽汁排出體外，這一過程稱為結合反應。第四節(jié)藥物的代謝乙醇在體內(nèi)的代謝過程主要在肝臟中進行，少量乙醇可在進入人體之后，馬上隨肺部呼吸或經(jīng)汗腺排出體外，絕大部分乙醇在肝臟中先與乙醇脫氫酶作用，氧化生成乙醛，乙醛對人體有害，但它很快會在乙醛脫氫酶的作用下轉化成乙酸。乙酸是乙醇進入人體后產(chǎn)生的唯一有營養(yǎng)價值的物質，它可以提供人體需要的熱量。乙醇在人