口服固體制劑工藝概述講解

口服固體制劑工藝概述

內(nèi)容2.生產(chǎn)工藝流程和質(zhì)量控制點(diǎn)

3.偏差案例分析4.改進(jìn)和提高的案例1.生產(chǎn)劑型和品種介紹江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司片劑普通片分散片緩釋片劑型硬膠囊劑粉末或顆粒的膠囊填充片子和微丸的膠囊填充微丸的膠囊填充生產(chǎn)劑型和品種介紹車間主要?jiǎng)┬徒K恒瑞醫(yī)藥股份有限公司抗生素藥羅紅霉素分散片克拉霉素片、克拉霉素緩釋片其他鹽酸坦洛新緩釋膠囊鹽酸氨溴索片加巴噴丁膠囊主要產(chǎn)品簡介江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司抗腫瘤藥替吉奧膠囊來曲唑片卡培他濱片去氧氟尿苷膠囊心血管藥厄貝沙坦片馬來酸依那普利片主要產(chǎn)品簡介江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司主要產(chǎn)品簡介國家一類新藥甲磺酸阿帕替尼片耗時(shí)10年艾瑞昔布片耗時(shí)12年江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司稱量配料制粒干燥整粒生產(chǎn)工藝流程片劑生產(chǎn)工藝江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)工藝流程膠囊劑生產(chǎn)工藝江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司口服固體制劑的生產(chǎn)流程江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司原輔料的交接、復(fù)核制粒工序壓片工序包衣工序包裝工序膠囊填充工序制粒工序輔料用途1填充劑：2潤濕劑：3粘合劑：包括稀釋劑，增加片劑的重量和體積是一類本身沒有粘性的液體，其作用是濕潤片劑物料并誘發(fā)物料的黏性是一類本身有黏性的固體或液體物質(zhì)，其作用是增加物料的粘度江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司蒸餾水、乙醇淀粉漿、糊精、微晶纖維素、K30/90淀粉、糊精、糖粉、乳糖、預(yù)膠化淀粉（可壓）原輔料的交接和復(fù)核倉儲(chǔ)人員對(duì)物料的外包裝進(jìn)行清潔消毒后，和配料單一起傳遞到緩沖間的托盤上。車間人員將物料托盤和配料單一起轉(zhuǎn)移至核料間中進(jìn)行復(fù)核，復(fù)核的數(shù)據(jù)記錄在批記錄中，復(fù)核無誤后在配料單上簽字，第一聯(lián)放在批記錄中，后四聯(lián)返給倉庫。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司原輔料的交接和復(fù)核江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司原輔料的交接和復(fù)核江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司原輔料的交接和復(fù)核江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序制粒的分類1濕法制粒：2干法制粒3粉末直接混合濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。濕法制粒機(jī)制粒、流化床干燥；流化床一步制粒。干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。粉末直接混合是指不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的粉末混合均勻的方法。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序濕法制粒生產(chǎn)前準(zhǔn)備配漿制粒總混中間體物料入中轉(zhuǎn)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序生產(chǎn)前準(zhǔn)備

檢查房間的清潔狀態(tài)設(shè)備的已清潔狀態(tài)檢查房間的溫濕度、壓差檢查動(dòng)力電源、壓縮空氣、蒸汽壓力開始生產(chǎn)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序配漿配漿：固定的轉(zhuǎn)速，規(guī)定加入方式，確定的攪拌時(shí)間舉例：設(shè)置攪拌頻率50Hz，緩緩加3.78kg

泊洛沙姆和3.22kgPVPK30，攪拌20~30min，靜置待用。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序制濕顆粒江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒：固定的混合時(shí)間，攪拌槳和切碎刀速度，固定的干燥溫度和風(fēng)量。制粒工序干燥江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序一步制粒江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序一步制粒江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序干法制粒江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序混合直接混合江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序混合直接混合江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司制粒工序質(zhì)量控制要點(diǎn)：水分（一個(gè)范圍，對(duì)于濕法制粒工藝而言），用來判斷干燥的終點(diǎn)。顆粒的含量：97.0％－103.0％,根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和工藝而定，在范圍內(nèi)按標(biāo)示重量壓片或膠囊填充，顆粒含量超出范圍時(shí)應(yīng)進(jìn)行偏差分析。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司壓片工序領(lǐng)取模具：按批記錄上的產(chǎn)品的模具：上沖、下沖和中模。壓片模具的領(lǐng)用：應(yīng)該參與循環(huán)使用，每次循環(huán)的數(shù)量為備用的模具數(shù)量。例如：壓片機(jī)為20沖，備用模具為5付，共25付沖模，按如下順序進(jìn)行循環(huán)使用：Companyname江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司壓片工序Companyname江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司壓片工序江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司壓片：設(shè)定壓片速度，其它參數(shù)與其相匹配，如飼料器轉(zhuǎn)速，主壓深度、預(yù)壓深度、填充深度。以片重、硬度來調(diào)整設(shè)備的參數(shù)。壓片工序質(zhì)量控制要點(diǎn)外觀：表面是否光潔，無裂片和粘片等片重：一個(gè)固定的數(shù)值，每個(gè)30min檢測一次。硬度：一個(gè)確定的范圍，如6~9kg，每個(gè)1h檢測一次。片厚:一個(gè)確定的范圍，如3.1~3.3mm

，每個(gè)1h檢測一次。脆碎度:

每班次測定一次，如≤0.5%。片重差異:每班次測定一次，如±5%。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司壓片工序江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司壓片工序江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包衣工序江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司配包衣液：參數(shù)：①固定的轉(zhuǎn)速②規(guī)定加入方式③確定的攪拌時(shí)間

配制流程舉例：將純化水轉(zhuǎn)移至配漿罐內(nèi)，接通壓縮空氣后開始攪拌配漿罐內(nèi)的純化水，然后緩緩加入歐巴代，攪拌至少45min后方可使用（使用時(shí)持續(xù)攪拌）。包衣工序包衣前檢查

噴槍的霧化效果和噴嘴是否存在滴液、漏液問題

調(diào)節(jié)片床與噴槍間的距離。包衣的行程：預(yù)熱、前期噴霧、中期噴霧、后期噴霧、干燥、冷卻。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包衣工序預(yù)熱行程：對(duì)素片進(jìn)行加熱。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包衣工序前期噴霧行程：對(duì)素片進(jìn)行初步包衣，包衣速度不易過快。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包衣工序中期噴霧行程：提高包衣速度。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包衣工序后期噴霧行程：再次提高包衣速度，以包衣增重來判斷包衣的終點(diǎn)(出口)。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包衣工序干燥行程：包衣片的干燥。Companyname江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包衣工序冷卻行程：冷卻至室溫，防止吸潮。Companyname江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包衣工序質(zhì)量控制要點(diǎn)外觀：完整光潔，色澤均勻，刻字清晰片重差異：如限度為±3.0%包衣增重（出口品種）：如2%~4%（目標(biāo)增重3%）江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序內(nèi)包裝：片子或膠囊包裝成鋁塑板外包裝：鋁塑板傳出后，將說明書和鋁塑板裝盒，裹包和裝箱。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-內(nèi)包裝內(nèi)包裝準(zhǔn)備工作：包材的接收。對(duì)倉庫配料員送來的內(nèi)包材料，按配料單和批記錄進(jìn)行逐一檢查核對(duì)。核對(duì)內(nèi)容包括：品名、規(guī)格、批號(hào)、重量應(yīng)與配

料單一致，外觀完好無破損殘缺及傷痕等。確認(rèn)無誤后由內(nèi)包操作人員在配料單上簽名，將內(nèi)包裝材料連同配料單轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)崗位，暫時(shí)不需要本包材時(shí)可暫存于內(nèi)包材暫存間待用。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-內(nèi)包裝領(lǐng)取模具：按批記錄上的產(chǎn)品的包裝規(guī)格

如：安裝模具、安裝批號(hào)、有效期至，裝上內(nèi)包裝材料進(jìn)行調(diào)試。檢查鋁塑板的外觀：產(chǎn)品批號(hào)、有效期至位置適中，內(nèi)容正確且清晰可見，板塊壓印平整無明顯其他異常壓痕，泡眼飽滿美觀，沖切整齊無毛邊。密封度合格。料斗中加入藥片或膠囊，檢查照相機(jī)的剔廢功能，正常后開機(jī)生產(chǎn)。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-內(nèi)包裝生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-內(nèi)包裝質(zhì)量控制要點(diǎn)鋁塑板外觀、密封度：中控人員每班檢測兩次，崗位人員每小時(shí)檢查一次鋁塑板的密封性。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司密封度檢查標(biāo)準(zhǔn)：-0.08Mpa下放置1min，鋁塑板泡罩未進(jìn)有色液體，保持完好包裝工序-內(nèi)包裝

生產(chǎn)注意事項(xiàng)：開機(jī)前檢查冷卻水閥門是否處于開始狀態(tài)。

舉例：艾瑞昔布片泡罩外觀的偏差發(fā)生原因：崗位人員開機(jī)時(shí)未檢查冷卻水閥門。整改結(jié)果：往前追溯，檢查鋁塑板的外觀；人員培訓(xùn)強(qiáng)化；制作標(biāo)識(shí)，貼在設(shè)備醒目位置。目位置。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司開機(jī)前請(qǐng)檢查壓縮空氣和冷卻水閥門是否開啟！包裝工序-內(nèi)包裝生產(chǎn)注意事項(xiàng)：生產(chǎn)更換鋁箔或PVC換好后，要重新進(jìn)行鋁塑板外觀檢查，確保鋁塑板質(zhì)量無問題后進(jìn)行生產(chǎn)。包裝過程中，檢查鋁塑板質(zhì)量存在問題后，應(yīng)立即停機(jī)進(jìn)行處理,同時(shí)進(jìn)行偏差分析。除調(diào)查事故原因外，由偏差鋁塑板向前追溯，直到找到連續(xù)都是合格的鋁塑板為止。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝外包裝準(zhǔn)備工作：外包材的接收和發(fā)放。包裝班長負(fù)責(zé)外包材的接收和發(fā)放工作。包材的接收：由包裝班長、倉庫備料人員按照包裝配料單和批記錄的內(nèi)容對(duì)包裝材料逐一進(jìn)行核對(duì)：核對(duì)內(nèi)容包括：品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量應(yīng)與核料單一致，外觀完好無破損殘缺及傷痕等。發(fā)放的零頭材料需單獨(dú)核查確認(rèn)。核對(duì)無誤后由包裝班長在包裝配料單上簽名確認(rèn)方能使用。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝包材的發(fā)放：

說明書的發(fā)放：

包裝班長根據(jù)生產(chǎn)情況按整包計(jì)數(shù)發(fā)放。

發(fā)放時(shí)，包裝班長與領(lǐng)用人根據(jù)批生產(chǎn)記錄共

同核對(duì)說明書，核對(duì)內(nèi)容包括產(chǎn)品名稱、規(guī)格、數(shù)量。每次說明書發(fā)放時(shí)的核對(duì)內(nèi)容應(yīng)記錄在批生產(chǎn)記錄中。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝包材的發(fā)放：其他印刷性包裝材料的發(fā)放：根據(jù)批包裝任務(wù)一次性發(fā)放。發(fā)放時(shí)，發(fā)放人與領(lǐng)用人根據(jù)批生產(chǎn)記錄共同核對(duì)包裝材料，核對(duì)內(nèi)容包括產(chǎn)品名稱、規(guī)格和數(shù)量。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝包裝材料的發(fā)放：為什么說明書的發(fā)放原則要更嚴(yán)格？----更易于混淆----更易于出現(xiàn)差錯(cuò)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝生產(chǎn)準(zhǔn)備：安裝裝盒機(jī)和大箱機(jī)上的字模，字模內(nèi)容包括生產(chǎn)日期產(chǎn)品批號(hào)有效期至合格標(biāo)準(zhǔn)為：內(nèi)容清楚、水平、準(zhǔn)確?？逃〉牡谝粋€(gè)（紙盒、合格證、紙箱）交由包裝班長和中控人員復(fù)核，無誤后方可生產(chǎn)。第一個(gè)紙盒和合格證附在批記錄中。合格證的在刻印過程中若有暫停刻印超過2h或人員離開的情況，重新工作時(shí)應(yīng)雙人復(fù)核。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝生產(chǎn)過程中的控制：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝每批生產(chǎn)結(jié)束后，包裝班長進(jìn)行包材平衡率的計(jì)算。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司包裝工序-外包裝印刷性包材平衡率：每批包裝任務(wù)結(jié)束后，包裝班長應(yīng)統(tǒng)計(jì)包材使用情況，計(jì)算包材平衡率。包材平衡率計(jì)算方法：包材平衡率范圍：應(yīng)為100％。若平衡率不為