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文檔簡介
妊娠期用藥都安縣人民醫(yī)院產(chǎn)科石美秀復(fù)習(xí):著床前期——卵子受精至受精卵著床于子宮內(nèi)膜前的這段時(shí)間,這時(shí)受精卵與母體組織尚未接觸。受精后2周內(nèi)。致畸期——囊胚著床后至12周左右,這時(shí)期胚胎胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育、不斷形成的時(shí)期。分化程序是心臟、腦部→眼、四肢藥物對(duì)胎兒的危害性分5個(gè)等級(jí):A、B、C、D、XA---對(duì)胎兒危害可能最小,如維生素類B---未得到有害的證據(jù),如青霉素類、紅霉素、地高辛、胰島素C----對(duì)胎兒有不良影響,只有權(quán)衡藥物對(duì)母親及胎兒的益害的情況下,謹(jǐn)慎使用,如慶大霉素、異丙嗪、異煙肼
著床前期用藥對(duì)胚胎影響不大囊胚著床后—12周是藥物的致畸期,不宜用C、D、X級(jí)的藥物12周以后藥物致畸減弱,但對(duì)生殖神經(jīng)系統(tǒng)的影響還會(huì)存在D---有足夠證據(jù)證明對(duì)胎兒有危害,只有在孕婦有生命危險(xiǎn)而其他藥物又無效的情況下考慮使用,如硫酸鏈霉素X----導(dǎo)致胎兒畸形,妊娠期間或者可能妊娠的婦女禁止使用,如甲氨蝶呤、已烯雌酚妊娠12周前,不宜使用C、D、X級(jí)藥物藥物具備二重性,恰當(dāng)用藥可以治愈疾病,反之,可以帶來危害。妊娠期女性處于一個(gè)特殊的生理階段,如果用藥不當(dāng),對(duì)孕婦、胎兒、新生兒均可能產(chǎn)生不良影響,甚至導(dǎo)致胎兒畸形。2、妊娠期藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2.1藥物的吸收妊娠期由于受高水平的孕激素等妊娠相關(guān)激素的影響,孕婦的胃腸平滑肌張力低胃腸蠕動(dòng)減弱,可減緩藥物的吸收速率,增加藥物的吸收程度和加強(qiáng)肝臟對(duì)藥物的“首關(guān)效應(yīng)”,影響藥物的吸收。血內(nèi)游離藥物增多,使妊娠期用藥效率增高;(3)妊娠期雌激素水平增高使膽汁在肝臟中淤積,藥物從肝臟廓清速度減慢;(4)妊娠期腎血流量比非妊娠期增加35%,腎小球?yàn)V過率增加50%,均導(dǎo)致藥物由腎臟加速排出。3、胎盤對(duì)藥物的影響妊娠期胎盤對(duì)藥物的影響有以下幾個(gè)方面:(1)幾乎所有藥物都能通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi),也能從胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)回母體,其轉(zhuǎn)運(yùn)的部位是在胎盤的血管合體膜,其厚度與藥物交換的速度呈負(fù)相關(guān),與絨毛的面積呈正相關(guān),晚期妊娠時(shí)血管合體膜厚度僅為早期妊娠的1/10,而絨毛面積卻為中期妊娠的12倍,這些改變不僅有利于物質(zhì)交換,亦直接促進(jìn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn);(2)胎盤內(nèi)含有許多有活性的酶系統(tǒng),具有對(duì)藥物合成及降解的功能,因此有些藥物通過代謝增強(qiáng)活性,有些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)加速則減低活性;(3)藥物自身特點(diǎn)與母體及胎兒循環(huán)中的藥物濃度差是影響藥物濃度和作用強(qiáng)度的主要因素,分子量小(小于500)、脂溶性高、非結(jié)合的或與血漿蛋白結(jié)合率低、非離子化程度高的藥物容易通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒,從而在胎兒體內(nèi)產(chǎn)生效應(yīng)。4、妊娠期用藥與致畸的問題藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生的不良影響景要的因素是藥物本身的性質(zhì)、劑量、使用時(shí)間、用藥途徑、胎齡、胎兒對(duì)藥物的親和性等,而最重要的因素是用藥時(shí)胎齡。這些因素可以歸納為以下幾方面:(1)藥物的分子量,分子量小(小于500)、脂溶性高、非結(jié)合或與血漿蛋白結(jié)合率低、非離子化程度高的藥物容易通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒,如止痛藥、鎮(zhèn)靜藥;(2)藥物用量及用藥持續(xù)時(shí)間,小劑量藥物短暫作用有時(shí)只造成暫時(shí)的機(jī)體損害,而大劑量藥物則可使胎兒死亡,用藥持續(xù)時(shí)間愈長和重復(fù)使用都會(huì)加重對(duì)胎兒的損害;(3)機(jī)體的遺傳基因,藥物對(duì)機(jī)體的損害與機(jī)體的遺傳基因有關(guān),同樣的藥物在不同的人或動(dòng)物可有不同的影響,如對(duì)沙利度胺(反應(yīng)停),人比小鼠敏感60倍,比狗敏感200倍;(4)胎齡,用藥時(shí)胎齡與受損害性質(zhì)有密切關(guān)系,胎兒各器官對(duì)藥物的敏感性在妊娠的不同時(shí)期有很大的差別,受精后2周內(nèi),藥物對(duì)胚胎的影響是“全”或“無”,受精后3~8周是胚胎的器官分化發(fā)育階段,細(xì)胞開始定向發(fā)育,受到有害藥物作用后可產(chǎn)生形態(tài)上的異常而形成畸形,如神經(jīng)組織在受精后4~6周,心臟在受精后3~6周,肢體在受精后3~7周,受精后9周足月是胎兒生長、器官發(fā)育、功能完善的階段,惟有神經(jīng)系統(tǒng)分化、發(fā)育和增生是在妊娠晚期和新生兒期達(dá)最高峰,在此期間受到有害藥物作用后,易易使胎兒受損,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害還可表現(xiàn)為胎兒生長受限、低體重,功能、行為異常,早產(chǎn)率亦有所增加。5、妊娠期合理用藥的原則據(jù)報(bào)道孕婦中92%在妊娠期服用過1次以上的藥物,4%用過10種以上的藥物。因此指導(dǎo)孕婦合理用藥十分重要。妊娠期合理用藥總的原則是:妊娠期可用可不用的藥物盡量不用,尤其是在妊娠3個(gè)月以內(nèi)。此外,還必須明確:煙酒、麻醉品均屬于藥物范疇,對(duì)孕婦和胎兒同樣有害。具體情況如下:(1)生育年齡有受孕可能的婦女用藥時(shí)需注意月經(jīng)是否過期,孕婦在就診時(shí)應(yīng)告訴醫(yī)生是否懷孕和妊娠期,以免忽略用藥;(2)有急、慢性疾病的患者應(yīng)在孕前治療,待治愈后在醫(yī)生指導(dǎo)下妊娠,孕婦患病應(yīng)及時(shí)明確診斷,并給予合理治療(包括藥物治療和患者需要終止妊娠的考慮);(3)必須用藥時(shí)應(yīng)選用藥效確切,對(duì)胎兒較安全的藥物,如盡量單一用藥、用“老藥”,經(jīng)過長期臨床應(yīng)用驗(yàn)證確實(shí)無致畸等作用的藥物,并應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥劑量、持續(xù)使用時(shí)間,及時(shí)停藥;(4)中藥在妊娠期服用可按說明書執(zhí)行,但仍應(yīng)注意避免應(yīng)用對(duì)孕婦和胎兒有不良影響的藥物,切勿以為中藥性溫和而掉以輕心;(5)如孕婦已服用某種可能致畸的藥物,應(yīng)根據(jù)藥物的種類、用量、妊娠月份等因素綜合考慮處理方案。研究中認(rèn)為90%懷孕婦女用過口服避孕藥及其他處方藥物,包括止吐藥,抗酸藥,抗組胺藥,麻醉藥,抗微生物藥,鎮(zhèn)靜藥,催眠藥,利尿藥及其他違禁藥。盡管如此,僅有2%~3%的嬰兒出現(xiàn)先天性畸形;大多數(shù)畸形是由于基因,環(huán)境及其他未知因素引起的.藥物對(duì)胎兒影響程度主要與胎兒的胎齡,藥效,劑量有關(guān).于著床后的20天之內(nèi)用藥,對(duì)胚胎可沒有影響或直接殺死胚胎.器官發(fā)育階段(孕3~孕8周之間)是主要致畸階段.藥物在此期進(jìn)入胚胎,可能造成不可估量的影響或可致流產(chǎn),產(chǎn)生致死的解剖缺損(真畸形)或永久性的,微妙的代謝性的或功能性的缺損,而在長大以后的生活中可發(fā)現(xiàn)(隱藏的胚胎學(xué)).器官形成期之后給藥(孕中,后期)不太會(huì)致畸,
FDA將孕期用藥安全性分為5級(jí)A級(jí)對(duì)孕婦安全,對(duì)胚胎、胎兒無害,如適量維生素;B級(jí)對(duì)孕婦比較安全,對(duì)胚胎基本無害,如青霉素、紅霉素,地高辛,胰島素等;C級(jí)僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒致畸或可殺死胚胎,未在人類研究證實(shí),如慶大霉素,異丙嗪,異煙肼等;D級(jí)對(duì)胎兒危害有確切證據(jù),只有在孕婦有生命威脅或患嚴(yán)重疾病,而其他藥物又無效的情況下考慮使用,如鏈霉素、鹽酸四環(huán)素等;X級(jí)可使胎兒異常,妊娠期禁止使用,如甲氨蝶呤、已烯雌酚等。妊娠期前3個(gè)月以內(nèi)不用C、D、X級(jí)藥物為好;確需用藥時(shí),可選用A,B級(jí)藥物.這種分級(jí)被世界上廣泛接受,而且可指導(dǎo)和決定孕期用藥.1抗腫瘤藥物因?yàn)榕咛ソM織生長很快,DNA改變也很快,它們類似腫瘤組織而對(duì)抗腫瘤藥很敏感.氨基蝶呤是人類第一個(gè)發(fā)現(xiàn)有致畸作用的藥物.許多抗代謝藥和烷化劑(包括甲氨蝶呤,氨基嘌呤,CTX,瘤可寧和白消安)可致胎兒異常,例如:胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,下頜增生,腭裂,顱骨發(fā)育不全,耳缺損,足畸形各類藥物和特殊藥物可能對(duì)胎兒有不良作用.等.已證明秋水仙素,長春花堿,長春新堿和放線菌素D在動(dòng)物中有致畸的作用.但沒有證據(jù)表明其在人類中有致畸作用.秋水仙素在淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中可增加異常染色體數(shù)量,使子代發(fā)生先天愚型的危險(xiǎn)性大大增高。2疫苗活疫苗:卡、麻、小兒麻、腮腺、水痘、風(fēng)疹等,在體內(nèi)有生長繁殖的能力,禁用。滅活疫苗:如乙肝----相對(duì)安全可用、狂吠---權(quán)衡利弊,14周后可用,但是HIV孕婦不能用、破傷風(fēng)---可用,以預(yù)防胎兒染上,但如已染上破傷風(fēng)了就不注射疫苗,只用人血破傷風(fēng)免疫球蛋白。權(quán)衡利弊----孕婦或是懷疑是懷孕的婦女應(yīng)避免使用活的病毒疫苗.風(fēng)疹病毒疫苗可通過胎盤引起胎盤及胎兒的感染.如果孕期有傳染病風(fēng)險(xiǎn)者可以使用霍亂,甲肝,乙肝,風(fēng)疹,流感,鼠疫,脊髓灰質(zhì)炎,狂犬病,破傷風(fēng),傷寒,水痘和黃熱病的疫苗.3甲狀腺藥用于治療甲狀腺疾病的放射性碘(131I)可以通過胎盤破壞胎兒的甲狀腺或造成嚴(yán)重甲減.三碘甲狀腺苷酸,丙基硫氧嘧3啶和他巴唑也可通過胎盤造成胎兒甲亢.碘化鉀飽和溶液---通常用于臨床上嚴(yán)重的甲亢時(shí),可阻止甲狀腺釋放甲狀腺素,它可通過胎盤造成胎兒甲亢,導(dǎo)致新生兒呼吸道梗阻.他巴唑可導(dǎo)致新生兒頭皮缺損.所以,妊娠期的抗甲狀腺藥物可選擇丙基硫氧嘧啶.
4麻醉藥和止痛藥水楊酸鹽和麻醉藥可通過胎盤,在胎兒體內(nèi)達(dá)到很高水平.新生兒麻醉藥成癮可在出生后6小時(shí)到8天好轉(zhuǎn).水楊酸鹽與膽紅素相似都有蛋白結(jié)合鍵,可引起新生兒核黃疸.大劑量阿司匹林可延遲分娩的發(fā)動(dòng),并可導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉不全新生兒出血.5抗精神病藥(精神抑制藥)和抗焦慮藥硫代二苯胺在孕期用于止吐和調(diào)節(jié)精神狀態(tài).它們可通過胎盤,但對(duì)胎兒造成的威脅不明顯.地西泮是抗焦慮最常用的藥物.盡管一些流行病學(xué)調(diào)查已發(fā)現(xiàn)地西泮可增加異?,F(xiàn)象,但大多數(shù)調(diào)查持否定態(tài)度.孕末期服用地西泮可致新生兒抑郁,激惹,震顫和反射亢進(jìn),6服用眠爾通和利眠爾并不增加胎兒畸行或死亡的機(jī)率.對(duì)上述兒童在8個(gè)月時(shí)進(jìn)行精神和活動(dòng)測(cè)試并在4歲時(shí)進(jìn)行智力測(cè)評(píng)都未發(fā)現(xiàn)任何腦損傷的證據(jù).7其他調(diào)節(jié)精神藥物尚未有結(jié)論認(rèn)為三環(huán)類抗抑郁藥與先天畸形有關(guān).有個(gè)案報(bào)道孕婦在即將分娩前服用三環(huán)類藥物致新生兒心動(dòng)過速,呼吸窘迫和尿潴留.孕期前三個(gè)月服用碳酸鋰有不到19%的胎兒出現(xiàn)相關(guān)畸形.最常見的是心血管異常,包括Ebstein異常.碳酸鋰在圍產(chǎn)期的作用也有異常現(xiàn)象的報(bào)道,包括新生兒昏睡,肌張力低,喂養(yǎng)困難,甲減,甲亢和腎性糖尿病.常用:8抗菌藥
四環(huán)素可透過胎盤與鈣結(jié)合并聚集沉積在胎兒骨骼和牙齒;孕中,后期是主要危險(xiǎn)性階段.胎兒在子宮內(nèi)接觸四環(huán)素,可致牙齒永久黃染和易患齲齒及牙釉質(zhì)發(fā)育不良,而且骨生長遲緩.孕期應(yīng)盡量避免使用四環(huán)素,因?yàn)榭梢赃x擇多種替代用藥.鏈霉素,慶大霉素,卡那霉素和其他耳毒性藥物應(yīng)避免在孕期使用,因?yàn)樗鼈兛赏ㄟ^胎盤進(jìn)入胎兒耳迷路.盡管如此,在治療危重病時(shí),如對(duì)青霉素和頭孢菌素耐藥,則以搶救生命為主,次要再考慮其耳毒性.盡管新生兒不能完全清除氯霉素,但它對(duì)胎兒沒有毒性,甚至當(dāng)孕婦大劑量應(yīng)用時(shí)也是如此.然而胎兒血氯霉素水平高,則可能導(dǎo)致灰嬰綜合征.青霉素則安全得多.長效磺胺具有高蛋白結(jié)合鍵,它們可從結(jié)合鍵處替代膽紅素而通過胎盤.如果在孕34周前服用磺胺,胎盤能排泄膽紅素,從而減少胎兒的危險(xiǎn)性.臨近分娩時(shí)服用,新生兒可有黃疸,如不及時(shí)治療可發(fā)展為核黃疸,柳氮磺吡啶除外,它的胎兒的活性代謝產(chǎn)物---磺胺吡啶的膽紅素替代活性較弱,因此對(duì)胎兒影響較少.關(guān)于先鋒霉素盡管研究很多,但對(duì)于人類沒有明確的有害證據(jù),然而孕期服用應(yīng)有明確的指征.孕期服用喹諾酮類抗生素最近受到質(zhì)疑,因?yàn)橛袌?bào)道諾氟沙星和環(huán)丙沙星對(duì)骨和軟骨有很強(qiáng)的親和力,在潛在可能致新生兒關(guān)節(jié)痛.盡管如此,一項(xiàng)最新的研究認(rèn)為喹諾酮類抗生素與畸形和骨骼肌肉缺損無關(guān).9抗凝藥香豆素可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),而胎兒對(duì)香豆素很敏感.孕期前三個(gè)月服用華法林,則出現(xiàn)胎兒華法林綜合征的可能為近25%,包括鼻發(fā)育不良,骨點(diǎn)彩(X線上的表現(xiàn)),雙側(cè)視覺萎縮和不同程度的智力發(fā)育異常.孕中后期服用華法林可致視覺萎縮,白內(nèi)障,智力發(fā)育異常,小頭,小眼畸形.胎兒和母親都有出血可能.肝素分子量很大,不會(huì)通過胎盤,孕期首選肝素作為抗凝藥.盡管如此,孕期服用時(shí)間長(大于6個(gè)月)可造成母體骨質(zhì)疏松或血小板減少癥.未懷孕者服用低分子量肝素更安全,有報(bào)道它對(duì)胎兒無害,因?yàn)樗粫?huì)通過胎盤,但孕期是否有效尚未證實(shí).10心血管藥物強(qiáng)心苷可通過胎盤,但是新生兒(兒童)對(duì)此藥的毒性有抵抗力.孕婦注射洋地黃后,在胎兒體內(nèi)出現(xiàn)1%的原形和3%的代謝物,但孕早期使用可能造成胎兒血洋地黃濃度很高.孕婦服用地高辛,新生兒地高辛濃度與母體相同,但沒有不良反應(yīng).11孕婦服用治療高血壓的藥物,可通過胎盤影響新生兒.神經(jīng)節(jié)阻滯劑可產(chǎn)生低血壓,腸麻痹.普萘洛爾(propranolol)可通過胎盤導(dǎo)致心動(dòng)過緩,低血糖及不同程度的胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩.孕期應(yīng)避免應(yīng)用噻嗪類利尿藥,因?yàn)樗鼈兛山档湍阁w血漿容量和減少胎兒的氧合作用和營養(yǎng).還可造成新生兒低鈉,低鉀血癥,血小板減少癥.轉(zhuǎn)化酶抑制劑,如開博通和依那林,在孕期前6個(gè)月可致胎兒腎功能衰竭,羊水過少,頭面部畸形,肢體縮短,胎肺發(fā)育不良.孕后期3個(gè)月服用沒有致畸的報(bào)道.12分娩時(shí)常用藥可通過胎盤的局部麻醉劑(卡波卡因,利多卡因,丙胺卡因)可經(jīng)過許多部位吸收(外陰,宮頸周圍),而致胎兒中樞抑制和心動(dòng)過緩.靜脈給予催產(chǎn)素以增強(qiáng)宮縮或引產(chǎn)是安全的;但有時(shí)可造成子宮過度收縮,影響胎兒.麻醉劑,氯胺酮,巴比妥,東莨菪堿可通過胎盤.硫噴妥鈉是在剖宮產(chǎn)時(shí)常用的催眠劑,積聚在胎兒肝臟,保護(hù)了中樞13神經(jīng)系統(tǒng).分娩前給予孕婦大劑量地西泮可致新生兒張力減退(分娩前4小時(shí)用),低熱,Apgar評(píng)分低,減弱對(duì)冷應(yīng)激的反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)受抑制.14靜注硫酸鎂常用于抑制早產(chǎn)或避免子癇驚厥,但可導(dǎo)致新生兒昏睡,張力低,短暫呼吸抑制.盡管如此,嚴(yán)重的新生兒并發(fā)癥并不常見,且謹(jǐn)慎的應(yīng)用硫酸鎂超過其危害.14孕期服用維生素A(5000IU/d)沒有致畸報(bào)道;但>10000IU/d,可增強(qiáng)致畸危險(xiǎn).鹽酸氯丙嗪,通常用于精神障礙,惡心,嘔吐,對(duì)嚙齒動(dòng)物有致畸作用,但對(duì)人類則沒有這方面的記載.口服降糖藥可能難以控制孕期糖尿病,并造成新生兒重度低血糖.因?yàn)橐葝u素不能通過胎盤,并可更好地控制糖尿病,故是孕期首選藥.15在孕期口服和局部應(yīng)用阿昔洛韋可能是安全的.氧化劑,如磷酸伯氨喹,呋喃妥英,萘,維生素K,磺胺,氯霉素可引起母親溶血,胎兒G6PD缺乏.社會(huì)因素及禁用藥孕期吸煙,飲酒,服用可卡因,大麻.服用安非他命的孕婦,分娩的胎兒可有先天性心臟病.16咖啡因許多研究表明每天喝>7~8杯咖啡可致死產(chǎn),早產(chǎn),新生兒低體重及自發(fā)性流產(chǎn).對(duì)照研究表明口服小劑量咖啡因(約1杯左右)沒有致畸作用.大量食入咖啡因是否合并圍新生兒并發(fā)癥尚不清楚.不含咖啡因的飲料理論上對(duì)胎兒少有危害.合成維甲酸孕早期服用異維甲酸可至新生兒缺陷和自發(fā)性流產(chǎn).主要的畸形包括心臟缺陷,小耳,腦積水.致畸的危險(xiǎn)性估計(jì)為25%.另外約25%可能有智力障礙.它對(duì)動(dòng)物和人有致畸作用,口服后可儲(chǔ)藏在皮下脂肪,并緩慢釋放.其代謝產(chǎn)物在停藥2年后仍有潛在致畸作用.17性激素孕期前12周服用雄激素和合成孕激素可使女嬰的外陰男性化.當(dāng)母親孕期服用己烯雌酚可致青春期女孩陰道發(fā)生透明細(xì)胞癌,但較少見.己烯雌酚的影響是目前發(fā)現(xiàn)的人類經(jīng)胎盤致癌的效應(yīng)中最強(qiáng)的.女嬰在宮內(nèi)接觸己烯雌酚可有以下異常:異常的排卵前粘液,T型宮腔,月經(jīng)不調(diào),自發(fā)性流產(chǎn),宮頸功能不全,宮外孕和早產(chǎn)的可能性增加.圍產(chǎn)兒死亡率增高.男胎接觸己烯雌酚可有尿道狹窄和尿道下裂.18抗驚厥藥
患有癲癇的懷孕婦女服用抗癲癇藥后所生嬰兒患有腭裂,心臟及頭面部或視覺異常,指甲和手指增生,智力障礙的比例在不斷增高.這些婦女中產(chǎn)生畸形的危險(xiǎn)因素可包括癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度,每天使用一種大劑量抗癲癇藥和同時(shí)應(yīng)用三種以上的抗癲癇藥.三甲雙酮的致畸作用最強(qiáng),通常被禁忌.胎兒乙內(nèi)酰脲綜合征(頭面部異常,生長缺陷,智力障礙和肢體缺陷)與苯妥英鈉的關(guān)聯(lián)尚在爭論中,因?yàn)檠芯勘砻魑唇?jīng)治療的癲癇婦女也分娩出有同樣畸形的胎兒.盡管如此,大多數(shù)專家同意早孕時(shí)應(yīng)用苯妥英鈉有致畸的危險(xiǎn)性.苯巴比妥和卡馬西平也有致畸的報(bào)道,可導(dǎo)致與苯妥英鈉類似的畸形變化.出生的第一天,在宮內(nèi)接觸過苯妥英鈉,卡馬西平或苯巴比妥的新生兒出血的危險(xiǎn)性增大,因?yàn)檫@些藥物可致維生素K缺乏.孕婦產(chǎn)前一個(gè)月口服或新生兒出生后給予肌注維生素K可避免此癥.然而,由
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