脂肪酸的生物合成省公開課金獎全國賽課一等獎微課獲獎課件

第三節(jié)脂類生物合成1/72一.貯存脂肪脂類是全部營養(yǎng)物質中單位質量含有最多能量化合物(38kJ／g)，用它們來貯存能量是最有利。

我們把貯存脂肪稱之為貯存脂肪(depotfat)或脂肪組織（adiposetissue)。來自膳食脂肪必得先轉化為貯存脂肪。

2/72二.脂類合成脂肪酸合成甘油三脂合成膽固醇合成磷脂生物合成3/72(一)飽和脂肪酸合成兩條路徑從頭合成路徑（胞液）：從乙酰輔酶A到C16（軟脂酸）C鏈延伸路徑（線粒體和內質網上）：C16

C18

C244/721.乙酰輔酶A轉運5/722.丙二酸單酰輔酶A形成脂肪酸合成時，乙酰輔酶A是合成脂肪酸引物，以軟脂酸為例，所需8個乙酰輔酶A單位中，只有1個以乙酰輔酶A形式參加合成，其余7個皆以丙二酸單酰輔酶A形式參加合成，脂肪酸合成中，每C鏈每次延長都需丙二酸單酰輔酶A參加。丙二酸單酰輔酶A是由乙酰輔酶A與HCO3－羧化形成。乙酰輔酶A羧化酶，生物素6/72乙酰輔酶A羧化酶有沒有活性單體和有活性聚合體兩種形式。列活性單體分子量410000，有一個HCO3－結合部位（即一個生物素輔基），有一個乙酰輔酶A結合部位，還有一個檸檬酸結合部位。檸檬酸在無活性單體和有活性聚合體之間起調整作用，檸檬酸有利于酶向有活性形式轉變。當缺乏正調整物檸檬酸(或異檸檬酸)時，真核細胞乙酰COA羧化酶即無活性。檸檬酸是激活別構酶刺激物。動物組織乙酰輔酶A羧化酶聚合體是一個由許多酶單體連成長絲，每一個單體上結合有一個檸檬酸分子。聚合體長度不一，但平均每一長絲約有20個單體。長400nm，分子量為4x106—8x106。7/723.脂肪酸合酶脂肪合成酶系統有7種蛋白參加，以沒有酶活性酰基載體蛋白（ACP）為中心，另外六個酶蛋白位于外側，組成一簇，叫脂肪酸合成酶復合體。脂肪酸合成過程中中間產物以共價鍵與載體蛋白相連。如大腸桿菌脂?；d體蛋白是一個含有77個氨基酸熱穩(wěn)定蛋白，分子量為10000。蛋白質中絲氨酸與4－磷酸泛酰巰基乙胺上磷酸基團相連。ACP脂?；虚g體經過與ACP輔基上SH基酯化，使ACP輔基作為一個搖臂攜帶脂肪酸合成中間物由一個酶轉到另一個酶活性位置上。大腸桿菌ACP由77個氨基酸多肽鍵組成，連接輔基絲氨酸殘基位于ACP肽鏈中央36位置處。8/72脂?；d體蛋白（ACP）4－磷酸泛酰巰基乙胺9/7210/724.脂肪酸合成酶催化反應1.開啟:乙酰-CoA;ACP轉酰酶2.裝載:丙二酸單酰-CoA;ACP轉酰酶4.還原:

－酮脂酰－ACP還原酶5.脫水:－烯脂酰－ACP脫水酶6.還原:－烯脂酰－ACP還原酶3.縮合:－酮脂酰－ACP合酶7.釋放:軟脂酰-ACP硫酯酶11/72（1）開啟ACP?；D移酶脂肪酸合酶12/7213/72(2)裝載:丙二酸?；D移反應ACP丙二酸單酰基轉移酶這時一個丙二酸單?；cACP以酯鍵相連，另一個脂?；峙c

－酮脂酰－ACP合成酶中半胱氨酸SH基相接。14/72(3)縮合反應

－酮脂酰－ACP合成酶15/72(4)第一次還原

－酮脂酰－ACP還原酶注意：這反應加氫后形成

羥丁酰－S－ACP為D型異構體，而脂肪酸氧化分解時形成是L型。16/72(5)脫水反應D－

羥丁酰－S－ACP脫水，形成對應節(jié)a,b或

2反式丁烯酰－S－ACP，即巴豆酰－S－ACP，起催化作用是羥脂酰－ACP脫水酶。17/72(6)第二次還原反應烯脂酰－ACP－還原酶第一輪反應完成18/72合成每一輪總結以下19/72(7)釋放(軟脂酸形成)第一輪延伸產生了4個碳丁酰－ACP，輪回再重復，與丙二酰單酰－ACP縮合，每一輪回增加了2個碳原子單元，從而延伸了酰基-S-ACP鏈長。經7次循環(huán)，形成最終產物16碳軟脂酰-S-ACP經軟脂酰-ACP硫酯酶催化，形成游離軟脂酸。20/725.脂肪酸合成路徑與в-氧化比較(P264)21/726.線粒體中脂肪酸延長多數生物脂肪酸合成步驟僅限于形成軟脂酸，而不能形成比它多兩個碳原子硬脂酸，對鏈長有專一性是?—酮脂酰-ACP合成酶，它接收14碳酰基活力很強。但不能接收16碳?；？赡苊概c飽和脂?；Y合位點只適合于一定鏈長范圍。另外，軟脂酰CoA對脂肪酸合成有反饋抑制作用。22/72飽和脂肪酸碳鏈延長路徑1.碳鏈延長主要在線粒體中完成，部分存在于哺乳動物內質網膜2.與

-氧化相同逆向過程3.全部代謝中間物是CoA衍生物，直接以乙酰CoA為二碳片段供體，NADPH是氫供體4.碳鏈延長從脂肪酸羧基端開始進行23/7224/727.不飽和脂肪酸合成1.不飽和脂肪酸生物合成是經飽和脂肪酸去飽和作用開成；去飽和作用在微粒體中進行2.真核生物去飽和作用需要在有氧條件及NADPH參加25/723.生成對應順式不飽和脂肪酸4.多烯酸在單不飽和脂肪酸基礎上深入去飽和作用，先形成9雙鍵26/7227/72(二)其它脂類生物合成28/721.三脂酰甘油生物合成三脂酰甘油（又名脂肪或甘油三脂），由三個脂肪酸鏈與一個甘油組成29/72脂肪酶、甘油二酯脂肪酶、單脂酰甘油單酯脂肪酶30/72三脂酰甘油合成三脂酰甘油合成是從3-磷酸甘油開始，合成能量起源于脂酰COA高能硫酯鍵（thioester)水解。高等動、植物合成三脂酰甘油需要兩個主要前體：3-磷酸甘油和脂酰COA。31/72三酰甘油生物合成1.

3－磷酸甘油起源a－磷酸甘油脫氫酶甘油激酶32/722.三?；视托纬扇８视托纬傻谝徊绞?－磷酸甘油一個羥基與脂酰輔酶A反應生成單脂酰甘油磷酸，以稱溶血磷脂酸，隨即又與一分子脂酰輔酶A結合形成磷脂酸。33/72磷酯酸磷酸酶甘油二酯轉酰基酶34/7235/722磷脂代謝磷酸甘油酯(phosphoglycerides簡稱磷脂)種類繁多，體內周轉更新快。它們共同特點是都是:含有親水性和疏水性兼性分子;水解后都產生磷酸和脂肪酸。磷脂是細胞膜、細胞器膜主要組成部分。磷脂雙層可組成兩相界面，是各種分子通透性屏障。磷脂組成改變對細胞膜流動性，膜蛋白活性等細胞生理功效有主要調整作用。36/72(1)磷脂分解代謝(P247)磷脂在生物體中，經磷脂酶（phospholipase)催化，被水解成甘油、脂肪酸、磷酸和各種氨基醇（如膽堿、膽胺和絲氨酸）等，磷脂酶分四類，即磷脂酶A1，A2，C和D。它們分別作用磷脂不一樣酯鍵。另外還有磷脂酶B，是指同時水解磷脂C1、C2位上兩個脂肪酸酶。過去認為是磷脂酶A1和A2混合物。日前已知能同時水解卵磷酯C1和C2位兩個脂肪酸磷脂酶是點青霉磷脂酶。37/72磷脂酶種類及水解部位38/72磷脂降解磷脂酶A2磷脂酶A1磷脂酶C磷脂酶D39/72(2)磷脂生物合成1.磷脂酰乙醇胺合成（1）乙醇胺磷酸化40/72（2）磷酸乙醇胺與胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）結合41/72（3）磷脂酰乙醇胺形成42/722.縮醛磷脂酰膽堿(卵磷脂)合成（1）從頭合成路徑

磷脂酰膽堿從頭合成路徑是由磷脂酰乙醇胺氨基直接甲基化（加上三個甲基）。甲基供體是S－腺苷甲硫氨酸。全部合成共經三個步驟，全過程以下：縮醛磷脂酰膽堿可由二個不一樣路徑合成43/7244/72（2）節(jié)約利用路徑節(jié)約利用路徑是動物細胞中主要合成卵磷脂路徑。由膽堿開始，膽堿直接起源于食物或由磷脂酰膽堿酶促降解產生。這一路徑與形成磷脂酰乙醇胺路徑類似。45/723.磷脂酰絲氨酸合成磷脂酰絲氨酸是由絲氨酸與磷脂酰乙醇胺醇基酶促交換而成46/7247/72肌醇三磷酸二脂酰甘油48/725.膽固醇代謝(1)膽固醇功效：

膽固醇(cholesterol)是類固醇家族中最突出組員，它是真核生物膜一個主要組成份，另外，它又是類固醇主要另外兩類：類固醇激素(steroidhormones)和膽汁酸(bileacids)前體。

49/72(2)膽固醇可從膳食取得，也可在體內合成。肝臟是合成膽固醇主要場所，占全身合成總量3/4以上，膽固醇全部27個碳原子都起源于乙酰－COA。

肝不但合成膽固醇速度快，而且又能快速地以脂蛋白形式輸送到血液中，其它組織如腸壁組織、皮膚、腎上腺皮質、性腺，甚至動脈管壁等也均能合成少許膽固醇。每日合成膽固醇量約為1－1.5克，其中約0.8克轉變?yōu)槟懰岷兔撗跄懰?。膽汁中膽酸鹽經膽管輸入十二指腸，在脂類消化過程中起主要作用。消化道中膽酸大部分為小腸重新吸收，經過門靜脈入肝。腸道內膽固醇經細菌作用，轉變成糞固醇隨糞便排出。50/7251/7252/7253/7254/7255/72膽固醇生物合成是怎樣受飲食中膽固醇量調整？是反饋機制作用，細胞內游離膽固醇可抑制HGM－CoA還原酶。飲食中富含膽固醇時，肝細胞內膽固醇量增加，膽固醇生物合成受抑制。相反，低膽固醇高甘油三酯飲食可刺激膽固醇生物合成。56/723.膽汁鹽（膽酸）是膽固醇極性衍生物，它組成哺乳動物膽固醇排泄主要路徑。膽汁鹽是非常有效去污劑，作用于膳食中脂質，使脂質表面積增加，有利于脂酶對脂質水解以及被攝取進入腸細胞。脂溶性維生素A、D、E和K在腸內吸收也需要膽汁鹽作用。(P252)57/726.膽固醇及其轉化產物

即使機體各組織都能合成膽固醇但絕大部分是在膽臟中合成，或自膳食攝取。由小腸黏膜細胞吸收膽固醇會同三脂酰甘油、磷脂及在細胞內新合成一些載脂蛋白(apoprotein，apo)共同形成乳糜微粒(chylomicron，CM)，CM經淋巴進入血漿。這個顆粒快速地受脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase)作用而降解，未被降解殘跡又回到肝臟。

58/72肝臟中生成膽固醇作用a．作為血漿脂蛋白，乳糜微粒，高密度脂蛋白(HDL)和極低密度脂蛋白(VLDL,)組成份分泌進入血漿；b．以膽固醇酯形式貯存在小滴(droplets)中c．用于細胞膜結構組成。d．轉化為膽(汁)酸或膽汁鹽。e．在腎上腺或性腺中轉化為各種類固醇激素59/726血漿脂蛋白一.脂蛋白結構與分類三酰甘油、磷脂及膽固醇較不易溶于水溶液。它們作為血液中脂蛋白組成成份在血液中被轉運環(huán)行于體內。這些球狀、微團(膠束)樣顆粒是由三酰甘油和膽固醇酯疏水關鍵及包裹在外圍蛋白質、磷脂和膽固醇所組成。脂蛋白蛋白質部分稱為載脂蛋白(或脫輔基蛋白，apoproteins)，在不一樣人脂蛋白中已發(fā)覺最少有10種不一樣脫輔基蛋白。它們功效是幫助疏水性脂質溶解并起著細胞靶標作用。依據其物理和功效性質可將脂蛋白分為5類(P292)60/7261/72二.脂蛋白功效1.乳糜微粒(血塵)最大但密度最小脂蛋白，是在小腸中合成。它們將攝取三酰甘油運輸到其它組織，主要是骨骼肌和脂肪組織，并將攝取膽固醇運輸到肝臟。在標靶組織上，三酰甘油被脂蛋白脂酶催化而水解。水解釋出脂肪酸和單酰甘油被組織吸收，或用于產生能量，或再酯化為三酰甘油以供貯存。因為三酰甘油消耗，乳糜微粒乃皺縮并形成富含膽固醇乳糜微粒殘留物，它們在血液中被運輸到肝臟。在肝臟中，它們與特異細胞—表面殘留物受體結合，在受體—介導胞吞作用下被吸收進入肝細胞。62/722.VLDL，IDL和LDLVLDLs合成于肝臟，它運輸各種脂質到其它組織，主要還是脂肪組織和骨骼肌。在VLDL中，與乳糜微粒在一起三酰甘油受脂蛋白脂酶作用釋出脂肪酸，這些脂肪酸被一些組織吸收。VLDL殘留物留在血液中，先成為IDL，又成為LDL。經受體—介導胞吞作用，LDL被靶細胞吸收。LDL受體是靶細胞表面一個跨膜糖蛋白，專一地與低密度脂蛋白外衣apoB－100(載脂蛋白B—100)結合。LDL一旦進入溶酶體即被溶酶體酶消化。其膽固醇酯被溶酶體脂酶水解并釋出膽固醇。63/723.HDLsHDL含有與LDL相反功效，當HDL自肝臟分泌進入血漿時，它外形是圓盤形，幾乎不含膽固醇酯。這些新形成HDL顆粒因為膽固醇酯在它上面積聚形成了球狀顆粒。在HDL顆粒表面上，因為卵磷脂：膽固醇脂酰轉移酶(lecithin：cholesterolacyltransberase，LCAT)作用，磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine)與膽固醇發(fā)生作用生成膽固醇酯。LCAT是一糖蛋白(糖類含量為24％)，相對分子質量為59000。這個酶在血漿中與HDL締合，并被載脂蛋白AI活化，后者又是HDL一個組成份。與LCAT—HDL復合物締合在一起是膽固醇酯轉移蛋白(cholesterolestertransterprotein)，后者能夠幫助把膽固醇酯自HDL轉移到VLDL或LDL。在此種穩(wěn)定狀態(tài)下，由LCAT合成膽固醇酯必會被運輸到其它脂蛋白上，并發(fā)生分解代謝。

64/7265/727.維生素D維生素D是由7－脫氫膽固醇借日光紫外組分照射到皮膚上作用衍生而來。佝僂病是因為缺乏維生素D引發(fā)。在英國，是兒童常見病，因為飲食中維生素D含量低和缺乏日光。甚至當今，因為文明要求，人們被衣服嚴密包裹，以致使皮膚不能暴露在陽光下，致使攝取適量維生素D成為問題。在成人則表現為軟骨癥(osteomalacia)即骨骼軟化或易損傷。(P253)66/728.膽固醇是五種主要類固醇激素前體67/72三.脂蛋白相關疾病動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是動脈硬化最常見形式，它特征是因為高膽固醇存在造成動脈增厚(粥樣硬化)。病情發(fā)展起源于細胞內脂質，主要是膽固醇酯，在動脈壁平滑肌細胞中淤積。這么病灶變成纖維狀，鈣化斑塊，致使動脈變細，結果可能發(fā)生堵塞。假如血流停頓或組織缺氧會使血栓更加快形成。假如這種堵塞發(fā)生于供給心臟冠狀動脈，即造成心肌梗死(myocardial

infarction)或心力衰竭(heart

attack)，這是西方國家造成死亡最普遍原因。68/722.家族高膽固醇血癥家族高膽固醇血癥是一個遺傳障礙。在此病癥中，患者血液中純合子水平顯著升高，而在雜合子其水平是正常人2倍。結果造成膽固醇在皮膚上沉積如黃色小結，稱之為黃瘤(xanthomas)，而且形成動脈粥樣硬化，它可使幼年時期即因心肌梗死而死亡。家族高膽固醇血癥分子缺欠是功效性LDL受體缺失，致使LDL膽固醇不能被組織接納，結果血液中濃度到達高水平。作肝臟移植能夠治療純合子，而雜合子則可服用洛伐他?。澜抵發(fā)ovastain”以