第三十三章抗生素藥理學(xué)pharmacology48課件

藥理學(xué)/pharmacology第三十三章抗生素——β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素-青霉素類(lèi)藥理學(xué)/pharmacology第三十三章抗生素——β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素-青霉素類(lèi)青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)新型β-內(nèi)酰胺抗生素類(lèi)氧頭孢烯類(lèi)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑天然青霉素類(lèi)半合成青霉素類(lèi)按結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)分類(lèi)碳青霉烯類(lèi)頭霉素類(lèi)是一類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有?-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。?-內(nèi)酰胺環(huán)是發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)。兩類(lèi)化合物分子中均含有β-內(nèi)酰胺四元環(huán)的橋環(huán)化合物，青霉素為β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑駢合的橋環(huán)，而頭孢菌素則為β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)駢合的橋環(huán)，因而比β-內(nèi)酰胺單環(huán)更加穩(wěn)定。青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)兩類(lèi)藥物分子中均含有羧基，青霉素為2位羧基，頭孢菌素也為2位羧基，這兩類(lèi)藥物均具有酸性，能與堿金屬如鉀、鈉形成水溶性鹽或與普魯卡因等有機(jī)堿形成有機(jī)鹽，使穩(wěn)定性有所提高。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌機(jī)制是通過(guò)抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌。細(xì)胞壁線(xiàn)狀短肽黏肽黏肽轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素阻斷（維持細(xì)菌胞漿高滲狀態(tài)）

青霉素類(lèi)（Penicillins）天然青霉素半合成青霉素來(lái)源：青霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得。結(jié)構(gòu)：芐基的側(cè)鏈和母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）組成。其母核中的β-內(nèi)酰胺環(huán)為抗菌活性所必需部分，不能裂解，如此環(huán)斷裂，則其抗菌作用消失。側(cè)鏈則與抗菌活性和藥理特性有關(guān)。一、天然青霉素1928年7月下旬，弗萊明將眾多培養(yǎng)基未經(jīng)清洗就摞在一起，放在試驗(yàn)臺(tái)陽(yáng)光照不到的位置，就去休假了?；貋?lái)后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基邊緣有一塊因溶菌而顯示的慘白色，因此發(fā)現(xiàn)青霉素，并于次年6月發(fā)表。該論文使其獲得1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。匈牙利1981年發(fā)行了弗萊明誕生100周年的紀(jì)念郵票。

青霉素的發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺環(huán)A:氫化噻唑環(huán)B:β-內(nèi)酰胺環(huán)AB側(cè)鏈：R-C-O主核：6-氨基青霉烷酸

6-APA1.革蘭陽(yáng)性球菌如：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌等；2.革蘭陽(yáng)性桿菌如：白喉棒狀桿菌等；3.革蘭陰性球菌如：腦膜炎球菌、敏感淋病奈瑟菌；4.放線(xiàn)菌和致病的螺旋體如：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體?？咕V青霉素類(lèi)藥物可與敏感菌胞漿膜上靶分子青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs）結(jié)合，造成細(xì)胞壁缺損，菌體內(nèi)滲透壓高，促使細(xì)菌裂解、死亡?？咕鷻C(jī)制是一種殺菌劑。對(duì)繁殖期的細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期的細(xì)菌作用弱。對(duì)革蘭陰性桿菌作用弱，因細(xì)胞壁黏肽少，外層有大量脂蛋白和胞漿滲透壓低。對(duì)人體毒性小?？咕攸c(diǎn)金黃色葡萄球菌易產(chǎn)生。機(jī)制產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶(青霉素酶)PBPs的靶位變化，與抗生素親和力低。細(xì)胞壁通透性改變，藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。耐藥性1.革蘭陽(yáng)性球菌感染溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、敏感葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性球菌感染首選藥；草綠色鏈球菌和腸球菌引起心內(nèi)膜炎的首選藥。2.革蘭陽(yáng)性桿菌感染治療白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽應(yīng)配合特異的抗毒素血清。臨床用途3.革蘭陰性球菌感染治療腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎的首選藥。4.螺旋體感染治療梅毒、鉤端螺旋體病的首選藥。放線(xiàn)菌病宜大劑量、長(zhǎng)療程使用，必須時(shí)做外科引流或切開(kāi)感染灶。G+細(xì)菌感染首選藥臨床用途1.過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率1%～10%(平均5%)，各種類(lèi)型變態(tài)反應(yīng)都可出現(xiàn)。皮膚過(guò)敏反應(yīng)和血清病樣反應(yīng)較多見(jiàn)，但并不嚴(yán)重。過(guò)敏性休克少見(jiàn)，常因搶救不及時(shí)而死于呼吸困難和循環(huán)衰竭。腎上腺素為必備的搶救藥物。不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏性休克預(yù)防：（1）詳詢(xún)過(guò)敏史（2）做皮試（3）避免在饑餓時(shí)用藥，免濫用和局部用藥（4）備好急救藥和搶救設(shè)備（5）腎上腺素、地塞米松注射注射液現(xiàn)用現(xiàn)配，用藥后觀(guān)察30分鐘不良反應(yīng)2.神經(jīng)毒性青霉素腦病鞘內(nèi)注射或大劑量全身用藥可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷等。3.赫氏反應(yīng)治療梅毒、炭疽時(shí)，癥狀加劇，表現(xiàn)為發(fā)熱、喉痛、心動(dòng)過(guò)速等。4.局部刺激疼痛、硬結(jié)。不良反應(yīng)PG的缺點(diǎn)

不耐酸，PG遇酸分解且產(chǎn)物復(fù)雜，因此口服無(wú)效?？咕V窄，只對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，對(duì)傷寒，燒傷等無(wú)效。過(guò)敏(5%)，可能含有一些致敏雜質(zhì)。耐藥性問(wèn)題。二、半合成的青霉素耐酸青霉素：6-酰胺的α位引入吸電子基，降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子位移，所以對(duì)酸穩(wěn)定。如非奈西林，丙匹西林，阿度西林等。耐酸，可口服；不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效；抗菌譜與青霉素同，主要用于輕癥感染。半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征耐酶青霉素在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入空間位阻大的基團(tuán)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)，增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。如三苯甲基青霉素可耐β-內(nèi)酰胺酶。基于此原理，設(shè)計(jì)了甲氧西林等。耐酶——主要用于耐青霉素G的金葡菌感染耐酸——可口服，嚴(yán)重感染時(shí)采用肌內(nèi)或靜脈給藥。半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征廣譜半合成青霉素在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入氨基，擴(kuò)大了抗菌譜。如氨芐西林，引入羧基或磺酸基得到羧芐西林及磺芐西林等，對(duì)銅綠假單胞菌和變形桿菌有較強(qiáng)的作用；將氨芐西林或羥氨芐西林側(cè)鏈的氨基，用脂肪酸、芳香酸、芳雜環(huán)酸?；瘯r(shí)，可顯著擴(kuò)大抗菌譜，尤其對(duì)銅綠假單胞菌有效。半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征抗菌譜與氨芐西林相同，含有Ar-OH，口服吸收較好。臨床用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道等感染及傷寒治療，因?qū)τ拈T(mén)螺桿菌作用較強(qiáng)，也用于慢性活動(dòng)性胃炎和消化性潰瘍的治療。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素—阿莫西林(羥氨芐西林)抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)G+，G-均有效，不耐酸，僅供注射用。對(duì)銅綠假單胞菌，變形桿菌作用強(qiáng)大。用于銅綠假單胞菌及大腸埃希菌所引起的各種感染。包括羧芐西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林。半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素—半合成的青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素—半合成的青霉素臨床應(yīng)用用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、流感桿菌、傷寒桿菌所致的呼吸道、泌尿道、膽道等感染及敗血癥，是治療革蘭陰性菌所致感染的重要藥物。半合成的青霉素與天然青霉素之間有交叉過(guò)敏